Сигніфор розчин

Сигніфор інструкція із застосування

Офіційна інструкція лікарського засобу Сигніфор розчин 0,3 мг/1 мл, 0,6 мг/1 мл, 0,9 мг/1 мл. Опис та застосування Signіfor, аналоги та відгуки. Інструкція Сигніфор розчин затверджена виробником.

Склад

діюча речовина: pasireotide;

1 мл розчину містить 0,3, 0,6 або 0,9 мг пасиреотиду (у формі пасиреотиду диаспартату);

допоміжні речовини: маніт (Е 421), кислота винна, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивост і: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група

Гіпофізарні, гіпоталамічні гормони та їх аналоги.

Код АТХ H01C B05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Пасиреотид — циклогексапептид, ін’єкційний аналог соматостатину. Подібно до природних пептидних гормонів соматостатину-14 та соматостатину-28 (також відомих як фактор, що гальмує виділення соматотропіну [SRIF]) та інших аналогів соматостатину, пасиреотид реалізує свою фармакологічну дію шляхом зв’язування з рецепторами соматостатину. Відомі п’ять підтипів людських рецепторів соматостатину: hsst1, 2, 3, 4 та 5. За нормальних фізіологічних умов ці підтипи рецепторів експресуються в різних тканинах. Аналоги соматостатину з різною потужністю зв’язуються з рецепторами hsst (див. таблицю нижче). Пасиреотид з високою афінністю зв’язується з чотирма із п’яти рецепторів hsst.

Афінність зв’язування соматостатину (SRIF-14), пасиреотиду, октреотиду та ланреотиду з п’ятьма людськими підтипами рецепторів sst (hsst1-5)

Результати представлено у вигляді середнього значення + середнє значення стандартної похибки (ССП) IC50, вираженого в нмоль/л.

Фармакодинамічні ефекти

Рецептори соматостатину експресуються у багатьох тканинах, особливо у нейроендокринних пухлинах, при яких спостерігається надмірна секреція гормонів, в тому числі АКТГ при хворобі Кушинга.

In vitro дослідження показали, що кортикотропні пухлинні клітини, взяті у пацієнтів з хворобою Кушинга, демонструють виражену експресію hsst5, тоді як рецептори інших підтипів або не експресуються, або експресуються незначною мірою. Пасиреотид зв’язує і активує чотири з п’яти hsst, особливо hsst5, у кортикотропних АКТГ-продукуючих аденомах, призводячи до інгібіції секреції АКТГ.

Фармакокінетика.

Всмоктування

У здорових добровольців пасиреотид швидко всмоктувався, досягаючи максимальної плазмової концентрації Cmax протягом 0,25 — 0,5 години. Cmax та AUC були приблизно пропорційними дозі після одноразового та багаторазового введення препарату.

Досліджень з метою оцінки біодоступності пасиреотиду у людей не проводилось.

Розподіл

У здорових добровольців пасиреотид широко розподілявся з великим видимим об’ємом розподілу (Vz/F > 100 літрів). Розподіл між клітинами крові та плазмою не залежить від концентрації і показує, що пасиреотид локалізується переважно у плазмі крові (91 %). Зв’язування з білками плазми є помірним (88 %) і не залежить від концентрації.

На основі даних досліджень in vitro пасиреотид є субстратом ефлюксного транспортера Р-глікопротеїну. На основі даних досліджень in vitro пасиреотид не є субстратом ефлюксного транспортера BCRP (протеїн, резистентний до терапії раку молочної залози) та інфлюксних транспортерів ОСТ1 (транспортер органічних катіонів 1), ОАТР (поліпептид, що транспортує органічні аніони) 1В1, 1В3 або 2В1. У терапевтичних дозах пасиреотид також не є інгібітором UGT1A1, OATP, 1B1 або 1B3, P‑gp, BCRP, MRP2 та BSEP.

Біотрансформація

Пасиреотид є високостабільним у метаболічному відношенні. Дані досліджень in vitro свідчать, що пасиреотид не є субстратом, інгібітором або індуктором будь-яких основних ферментів CYP450. У здорових добровольців пасиреотид переважно виявляють у незміненому вигляді у плазмі крові, сечі та калі.

Виведення

Пасиреотид виводиться переважно шляхом печінкового кліренсу (біліарна екскреція) з незначною участю ниркового шляху виведення. У дослідженні ADME (всмоктування, розподіл, метаболізм, виведення) у людей 55,9±6,63 % радіоактивної дози відновлювалось протягом перших 10 днів після введення, включаючи 48,3±8,16 % радіоактивності у калі та 7,63±2,03 % у сечі.

Пасиреотид демонструє низький кліренс (CL/F~7,6 л/год) у здорових добровольців та ~3,8 л/год у пацієнтів із хворобою Кушинга. На основі коефіцієнта кумуляції AUC розрахований ефективний період напіввиведення T1/2eff у здорових добровольців становив приблизно 12 годин.

Лінійність та залежність від часу

У пацієнтів із хворобою Кушинга пасиреотид демонструє лінійну та незалежну від часу фармакокінетику в діапазоні доз від 0,3 мг до 1,2 мг 2 рази на добу. Популяційний фармакокінетичний аналіз припускає, що 90 % рівноважний стан у пацієнтів з хворобою Кушинга за показниками Cmax та AUC досягається через 1,5 та 15 днів відповідно.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Нирковий кліренс відіграє мінімальну роль у виведенні пасиреотиду у людей. У клінічному дослідженні після одноразової підшкірної дози пасиреотиду 900 мкг у пацієнтів з нирковою дисфункцією, легким, помірним та тяжким порушенням функції нирок або хворобою нирок у термінальній стадії (ESRD) не спостерігалося значущих змін загальної плазмової експозиції пасиреотиду. Плазмова експозиція незв’язаного пасиреотиду (AUCinf,u) збільшилась у пацієнтів з порушенням функції нирок (ступінь порушення: легкий — 33%; помірний — 25%, тяжкий — 99%, ESRD — 143%) порівняно з пацієнтами в контрольній групі.

Пацієнти з порушенням функції печінки

У клінічному дослідженні за участю пацієнтів з порушенням функції печінки (класи А, В та С за Чайлдом — П’ю) статистично значущу відмінність було виявлено у пацієнтів з помірним та тяжким порушенням функції печінки (клас В та С за Чайлдом — П’ю). У пацієнтів з помірним та тяжким порушенням функції печінки AUCinf зростала на 60 % та 79 %, Cmax — на 67 % та 69 %, а CL/F знижувався на 37 % та 44 % відповідно.

Пацієнти літнього віку (≥65 років)

Встановлено, що вік був коваріатою в популяційному фармакокінетичному аналізі в пацієнтів із хворобою Кушинга. Зі збільшенням віку спостерігалось зменшення загального кліренсу та зростання фармакокінетичної експозиції. У віковому діапазоні 18 — 73 роки очікується, що площа під кривою у стані рівноваги для одного дозового інтервалу 12 годин (AUCss) коливається від 86 % до 111 % такої для типового пацієнта віком 41 рік. Така зміна є помірною і розглядається як така, що має мінімальне значення з огляду на широкий віковий діапазон, в рамках якого спостерігався ефект.

Дані щодо пацієнтів із хворобою Кушинга віком від 65 років є обмеженими, але не свідчать про жодні клінічно значущі відмінності щодо безпеки та ефективності порівняно з молодшими пацієнтами.

Демографічні характеристики

Популяційний фармакокінетичний аналіз Сигніфору свідчить, що раса та стать пацієнта не впливають на фармакокінетичні показники препарату.

Встановлено, що маса тіла була коваріатою у популяційному фармакокінетичному аналізі у пацієнтів із хворобою Кушинга. Прогнозується, що для діапазону 60 — 100 кг зменшення AUCss зі збільшенням маси тіла пацієнта становитиме приблизно 27 %, що оцінюється як помірне і має мінімальне клінічне значення.

Клінічні характеристики

Сигніфор Показання

Лікування дорослих пацієнтів з хворобою Кушинга, у яких хірургічне втручання не є оптимальним або було невдалим.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини, до лактози або до будь-якої з допоміжних речовин. Тяжке порушення функції печінки (клас С за Чайлдом — П’ю).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Очікувана фармакокінетична взаємодія, що зумовлює вплив на пасиреотид

У дослідженнях in vitro показано, що пасиреотид є субстратом Р-глікопротеїну. Тому існує можливість, що потужні інгібітори Р-глікопротеїну, наприклад кетоконазол, циклоспорин, верапаміл, кларитроміцин, підвищують концентрацію пасиреотиду, але клінічне значення цього можливого ефекту невідоме.

Вплив інгібітору Р-глікопротеїну на фармакокінетику підшкірно введеного пасиреотиду вивчався у дослідженні взаємодії при сумісному введенні верапамілу у здорових добровольців. Ніяких змін рівня пасиреотиду не спостерігалося.

Очікувана фармакокінетична взаємодія, що зумовлює вплив на інші лікарські засоби

Пасиреотид може знижувати відносну біодоступність циклоспорину. При одночасному застосуванні пасиреотиду та циклоспорину може бути потрібна корекція дози циклоспорину для підтримання терапевтичної концентрації.

Очікувані фармакодинамічні взаємодії

Лікарські засоби, що пролонгують інтервал QT

Пасиреотид слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засоби, що пролонгують інтервал QT, такими як антиаритмічні засоби класу Іа (наприклад хінідин, прокаїнамід, дизопірамід), антиаритмічні засоби класу ІІІ (наприклад аміодарон, дронедарон, соталол, дофетилід, ібутилід), деякі антибактеріальні засоби (внутрішньовенний еритроміцин, ін’єкції пентамідину, кларитроміцин, моксифлоксацин), деякі антипсихотичні засоби (наприклад хлорпромазин, тіоридазин, флуфеназин, пімозид, галоперидол, тіаприд, амісульприд, сертиндол, метадон), деякі антигістамінні засоби (наприклад терфенадин, астемізол, мізоластин), антималярійні засоби (наприклад хлорохін, галофантрин, люмефантрин), деякі антигрибкові засоби (кетоконазол, за вийнятком такого у складі шампуню).

Лікарські засоби, що спричиняють брадикардію

Клінічний моніторинг серцевого ритму, особливо на початку лікування, рекомендується пацієнтам, які одержують пасиреотид одночасно з лікарськими засобами, що спричиняють брадикардію, такими як бета-блокатори (наприклад метопролол, картеолол, пропранолол, соталол), антихолінергічні засоби (наприклад іпратропіум бромід, оксибутинін), деякі блокатори кальцієвих каналів (наприклад верапаміл, дилтіазем, бепридил), антиаритмічні засоби.

Інсулін та протидіабетичні лікарські засоби

Корекція дози (зниження або підвищення) інсуліну та протидіабетичних лікарських засобів (наприклад метформіну, ліраглутиду, вілдагліптину, натеглініду) може бути потрібна при одночасному застосуванні з пасиреотидом.

Особливості застосування

Метаболізм глюкози.

Під час прийому пасиреотиду у здорових добровольців та пацієнтів часто спостерігались зміни рівня глюкози в крові (гіперглікемія, рідше — гіпоглікемії).

Ступінь гіперглікемії був вищим у пацієнтів з предіабетичними станами або встановленим цукровим діабетом. Протягом основних досліджень рівні HbA1c значно зростали та стабілізувалися, але не поверталися до вихідних значень. Повідомлялося про більшу кількість випадків припинення лікування та більш високий рівень тяжких побічних реакцій внаслідок гіперглікемії у пацієнтів, які застосовували дози 0,9 мг двічі на добу.

Розвиток гіперглікемії пов’язаний зі зменшенням секреції інсуліну (особливо у період після прийому дози) та інкретинових гормонів (а саме глюкагоноподібного пептиду-1 та глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду).

Стан глікемії (глюкоза плазми крові натще/гемоглобін А1с [ГПН/НА1с]) слід оцінити до початку лікування пасиреотидом. Моніторинг ГПН/НА1с протягом лікування слід проводити згідно з наявними рекомендаціями. Самомоніторинг глюкози крові та/або оцінку ГПН слід виконувати кожен тиждень протягом перших 2 — 3 місяців та періодично потому відповідно до клінічної практики. Крім того, слід виконати моніторинг ГПН через 4 тижні та гемоглобіну А1с через 3 місяці після закінчення лікування.

Якщо у пацієнта на тлі прийому Сигніфору розвивається гіперглікемія, рекомендується розпочати або відкоригувати протидіабетичне лікування згідно з існуючими рекомендаціями для контролю гіперглікемії. Якщо неконтрольована гіперглікемія триває, незважаючи на відповідне медикаментозне лікування, слід зменшити дозу Сигніфору або припинити лікування Сигніфором.

Зафіксовано постмаркетингові випадки кетоацидозу при застосуванні препарату Сигніфор у пацієнтів із або без цукрового діабету в анамнезі. У деяких випадках були виявлені фактори, що зумовлюють кетоацидоз, такі як гостре захворювання, інфекція, порушення з боку підшлункової залози (наприклад злоякісне новоутворення підшлункової залози або операція на підшлунковій залозі) та зловживання алкоголем. Пацієнтів із симптомами тяжкого метаболічному ацидозу слід обстежити щодо кетоацидозу незалежно від наявності/відсутності цукрового діабету в анамнезі.

У пацієнтів з поганим глікемічним контролем (визначеним за значенням HbA1c > 8 % на тлі протидіабетичної терапії), контроль та моніторинг діабету слід посилити до початку та протягом терапії пасиреотидом.

Печінкові тести.

У пацієнтів, які приймали пасиреотид, зазвичай спостерігалось незначне транзиторне підвищення рівня амінотрансфераз. Також спостерігалися рідкісні випадки одночасного підвищення аланінамінотрансферази (АЛТ) вище 3 Х ВМН (верхня межа норми) та білірубіну вище 2 Х ВМН (верхня межа норми). Рекомендується моніторинг функції печінки до початку лікування пасиреотидом та після одного, двох, чотирьох та дванадцяти тижнів лікування, що не супроводжувалось підвищенням рівня загального білірубіну в сироватці крові. Надалі моніторинг функції печінки слід виконувати за клінічними показаннями.

Пацієнтам з підвищенням рівня трансаміназ слід повторно оцінити функцію печінки для підтвердження одержаних результатів. Якщо результати підтверджено, то таким пацієнтам необхідний частий моніторинг функції печінки до повернення значень до рівнів, що були до лікування. Терапію пасиреотидом слід припинити, якщо у пацієнта розвинулася жовтяниця або інші ознаки клінічно значущої дисфункції печінки, у разі стійкого підвищення АСТ чи АЛТ до 5 Х ВМН або вище, або АЛТ чи АСТ вище 3 Х ВМН одночасно з підвищенням білірубіну вище 2 Х ВМН. Після припинення терапії пасиреотидом слід контролювати стан пацієнтів до зникнення симптомів. Лікування не слід поновлювати.

Явища, пов’язані із серцево-судинною системою.

Повідомлялося про випадки брадикардії при застосуванні пасиреотиду. Ретельний моніторинг рекомендується пацієнтам із серцевими захворюваннями та/або факторами ризику брадикардії, такими як клінічно значуща брадикардія або гострий інфаркт міокарда в анамнезі, серцеві блокади високого ступеня, застійна серцева недостатність (клас III або IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA)), нестабільна стенокардія, стійка шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків. Може виникнути потреба у корекції дози лікарських засобів, наприклад бета-блокаторів, блокаторів кальцієвих каналів або лікарських засобів, призначених для контролю електролітного балансу.

У двох дослідженнях за участю здорових добровольців було показано, що пасиреотид подовжував інтервал QT на ЕКГ. Клінічне значення такого подовження невідоме.

У клінічному дослідженні спостерігався інтервал QTcF > 500 мс. Ці епізоди були спорадичними та поодинокими і не мали клінічних наслідків. Епізодів тахікардії типу «пірует» не спостерігалось ні в одному з цих досліджень та у клінічних дослідженнях, що проводились в інших групах пацієнтів.

Пасиреотид слід з обережністю та з урахуванням користі/ризику застосовувати пацієнтам, які мають значний ризик подовження інтервалу QT, а саме:

- із вродженим синдромом тривалого інтервалу QT;

- з неконтрольованими або значущими серцевими захворюваннями, в тому числі з недавно перенесеним інфарктом міокарда, застійною серцевою недостатністю, нестабільною стенокардією або клінічно значущою брадикардією;

- тим, хто приймає антиаритмічні лікарські засоби або інші препарати з відомою здатністю подовжувати інтервал QT;

- з гіпокаліємією та/або гіпомагніємією.

Бажано здійснювати моніторинг щодо впливу на інтервал QTс, а також рекомендується провести ЕКГ до початку терапії Сигніфором, через один тиждень після початку лікування та надалі за наявності клінічних показань. Гіпокаліємію та/або гіпомагніємію необхідно відкоригувати до прийому Сигніфору і проводити відповідний періодичний моніторинг під час лікування.

Гіпокортизолізм.

У пацієнтів із хворобою Кушинга лікування Сигніфором призводить до швидкого пригнічення секреції АКТГ (адренокортикотропного гормону). Швидке повне або майже повне пригнічення АКТГ може призводити до зниження рівня циркулюючого кортизолу та, ймовірно, до транзиторного гіпокортизолізму/гіпоадреналізму.

Таким чином, необхідний моніторинг та інформування пацієнтів стосовно симптомів, асоційованих з гіпокортизолізмом (таких як слабкість, втомлюваність, анорексія, нудота, блювання, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія, гіпонатріємія, гіпоглікемія). У разі підтвердженого гіпокортизолізму може виникнути потреба у тимчасовій замісній терапії із застосуванням екзогенних стероїдів (глюкокортикоїдів) та/або зменшенні дози чи перерві у терапії Сигніфором.

Жовчний міхур та пов’язані явища.

Холелітіаз (жовчнокам’яна хвороба) є встановленою небажаною реакцією, що асоціюється з тривалим застосуванням аналогів соматостатину та про яку часто повідомлялось у клінічних дослідженнях пасиреотиду. Зафіксовано постмаркетингові випадки холангіту при застосуванні препарату Сигніфор, про більшість з яких повідомлялось як про ускладнення жовчнокам’яної хвороби. Тому рекомендується ультразвукове обстеження жовчного міхура до та з 6- і 12-місячним інтервалами під час терапії Сигніфором. Жовчнокам’яна хвороба у пацієнтів, які приймають Сигніфор, протікає переважно асимптоматично і потребує лікування відповідно до стандартів клінічної практики.

Гормони гіпофіза.

Оскільки фармакологічна дія пасиреотиду імітує дію соматостатину, не можна виключати ймовірність інгібіції гіпофізарних гормонів, інших, ніж АКТГ. Таким чином, необхідний моніторинг функції гіпофіза (зокрема рівня ТТГ/ вільного Т4, гормону росту/інсуліноподібного фактора росту 1) до та періодично під час терапії Сигніфором відповідно до клінічних стандартів.

Вплив на репродуктивну функцію у жінок.

Терапевтичний ефект зменшення або нормалізації рівня кортизолу в сироватці крові у жінок з хворобою Кушинга може відновлювати репродуктивну функцію. Пацієнткам репродуктивного віку слід рекомендувати використовувати відповідні засоби контрацепції під час лікування препаратом Сигніфор.

Порушення функції нирок.

Через підвищення експозиції незв’язаного лікарського засобу Сигніфор слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок або хворобою нирок у термінальній стадії.

Вміст натрію.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу, отже, препарат вважається вільним від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність.

Достатніх даних щодо застосування пасиреотиду вагітним жінкам немає. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Сигніфор не слід застосовувати вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не використовують засоби контрацепції.

Період годування груддю.

Невідомо, чи виділяється пасиреотид у грудне молоко людини. Під час лікування Сигніфором годування груддю слід припинити.

Фертильність.

Дослідження на щурах показали вплив на репродуктивну функцію у самиць. Клінічна значущість цих ефектів для людей невідома.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Сигніфор може чинити не значний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Пацієнтам слід порадити бути обережними при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами, якщо вони відчувають втому, запаморочення або головний біль протягом лікування препаратом.

Спосіб застосування Сигніфор та дози

Дозування.

Рекомендована початкова доза Сигніфору для дорослих становить 0,6 мг у вигляді підшкірних ін’єкцій двічі на добу.

Через два місяці після початку терапії Сигніфором пацієнтів необхідно обстежити, щоб оцінити клінічну користь. Пацієнти, в яких відзначається клінічно значуще зменшення рівня вільного кортизолу сечі, повинні продовжувати прийом Сигніфору доти, доки лікування приноситиме користь. Підвищення дози до 0,9 мг можна розглянути на основі відповіді на лікування, якщо тривале застосування дози 0,6 мг добре переносилося пацієнтом. Якщо у пацієнтів не спостерігається відповіді на терапію Сигніфором після двох місяців лікування, слід розглянути питання про припинення лікування.

Контроль небажаних реакцій протягом лікування може вимагати тимчасового зменшення дози Сигніфору. Рекомендується зменшення дози на 0,3 мг двічі на добу.

Якщо прийом дози Сигніфору пропущено, слід вводити наступну за графіком дозу. Не потрібно приймати подвійну дозу для надолуження пропущеної.

Перехід з внутрішньом'язового на підшкірне введення .

Дані клінічних досліджень щодо переходу з внутрішньом'язового на підшкірне введення відсутні. Якщо такий перехід необхідний, рекомендується витримувати інтервал щонайменше 28 днів між останнім внутрішньом'язовим введенням та першою підшкірною ін’єкцією, та розпочати підшкірне введення в дозі 0,6 мг пасиреотиду двічі на добу. Слід спостерігати за станом пацієнта для оцінки ефекту від лікування та переносимості; також може бути необхідною додаткова корекція дози.

Пацієнти літнього віку (≥65 років).

Дані щодо застосування Сигніфору пацієнтам віком від 65 років обмежені, але доказів, що свідчили б про необхідність корекції дози для таких пацієнтів, немає.

Порушення функції нирок.

Корекція дози пацієнтам з порушенням функції нирок не потрібна.

Порушення функції печінки.

Корекція дози пацієнтам з легким порушенням функції печінки не потрібна (клас А за Чайлд — П’ю). Рекомендована початкова доза для пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлдом — П’ю) становить 0,3 мг двічі на добу. Максимальна рекомендована доза для цих пацієнтів становить 0,6 мг двічі на добу. Сигніфор не слід застосовувати пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (клас С за Чайлдом — П’ю), див. розділ «Протипоказання».

Спосіб застосування.

Сигніфор призначений для підшкірного введення самим пацієнтом. Лікар (або медична сестра) повинен проінструктувати пацієнтів щодо того, як підшкірно вводити Сигніфор.

Слід уникати ін’єкцій у тому ж самому місці протягом двох послідовних ін’єкцій. Не слід використовувати ділянки з ознаками запалення або подразнення. Місцями, яким надається перевага при виконанні підшкірних ін’єкцій, є верхня частина стегна та живота (за вийнятком пупка або лінії талії).

Більш детально про поводження з препаратом див. малюнки нижче.

Діти

Препарат не застосовують дітям (віком до 18 років).

Передозування

У дослідженні за участю здорових добровольців застосовувались дози до 2,1 мг двічі на добу, при цьому небажаною реакцією, що спостерігалась з високою частотою, була діарея.

У разі передозування рекомендується розпочати відповідне підтримуюче лікування, що визначається клінічним станом пацієнта та проводиться до зникнення симптомів.

Побічні реакції

У ході досліджень II та III фази всього 201 пацієнт із хворобою Кушинга отримував Сигніфор. Профіль безпеки Сигніфору відповідає даним щодо препаратів класу аналогів соматостатину, за винятком частоти гіпокортизолізму та ступеня гіперглікемії.

Наведені нижче дані отримані під час застосування Сигніфору 162 пацієнтам із хворобою Кушинга в рамках дослідження фази ІІІ. Пацієнти на момент включення у дослідження були рандомізовані в групу прийому 0,6 мг або 0,9 мг препарату Сигніфор двічі на добу. Середній вік пацієнтів становив приблизно 40 років, більшість пацієнтів (77,8 %) були жінками.

Більшість (83,3 %) учасників дослідження мали персистувальну форму або рецидив хвороби Кушинга і декільком (≤ 5 %) пацієнтам у кожній групі лікування попередньо проводили опромінення гіпофіза. Медіана експозиції препарату до дати завершення збору даних первинного аналізу ефективності та безпеки становила 10,37 місяця (0,03 — 37,8), при цьому щонайменше шестимісячна експозиція відзначалась у 66% пацієнтів.

Небажані реакції ступеня 1 та 2 відзначались у 57,4 % пацієнтів, ступеня 3 — у 35,8 % пацієнтів, ступеня 4 — у 2,5 % пацієнтів. Небажані реакції ступеня 3 та 4 найчастіше були пов’язані з гіперглікемією. Найбільш частими небажаними реакціями (частота ≥10 %) були діарея, нудота, болі в животі, холелітіаз, реакції у місці ін’єкції, гіперглікемія, цукровий діабет, втомлюваність та підвищення рівня глікозильованого гемоглобіну.

Побічні реакції наведено відповідно до основних класів систем органів за Медичним словником для нормативно-правової діяльності (MedDRA). У межах кожного класу систем органів побічні реакції розподілено за частотою, а у межах кожної групи за частотою — у порядку зменшення серйозності. Частоту визначено таким чином: дуже часті (≥ 1/10); часті (≥ 1/100 до <1/10); нечасті (≥ 1/1000 до < 1/100), невідомо (не можна оцінити на основі доступних даних).

Таблиця 1

Побічні реакції, отримані під час дослідження фази III у пацієнтів з хворобою Кушинга.

Опис окремих небажаних реакцій

Розлади обміну глюкози.

Найбільш частим відхиленням від норми лабораторних показників ступеня 3 (23,2 % пацієнтів) у пацієнтів з хворобою Кушинга, які брали участь у дослідженні фази ІІІ, було підвищення рівня глюкози. Середній рівень глюкози в плазмі крові натще часто зростав протягом першого місяця лікування, а в наступні місяці знижувався і стабілізувався. Показники рівня глюкози в плазмі крові натще та HbA1c звичайно знижувалися протягом 28 діб після припинення лікування пасиреотидом, але залишалися вище вихідних значень. Дані тривалого спостереження відсутні. Протягом застосування Сигніфору повідомлялося про один випадок кетозу та один випадок кетоацидозу.

Рекомендується моніторинг рівня глюкози в крові у пацієнтів, які застосовують Сигніфор.

Розлади з боку травного тракту.

При лікуванні Сигніфором часто повідомлялося про розлади з боку травного тракту. Ці явища були зазвичай низького ступеня тяжкості, не вимагали втручання та минали при продовженні лікування.

Реакції в місці ін’єкції.

Повідомлялося про реакції у місці ін’єкції у 13,6 % пацієнтів, які брали участь у дослідженні фази ІІІ при хворобі Кушинга. Явища, які спостерігались найчастіше, були місцевий біль, еритема, гематома, крововилив та свербіж. Ці явища спонтанно минали, не вимагаючи втручання.

Печінкові ферменти.

Повідомлялося про транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів на тлі застосування аналогів соматостатину, що також спостерігалось у пацієнтів, які приймали пасиреотид в ході клінічних досліджень. Підвищення в основному було асимптоматичним, незначним і оборотним при продовженні лікування. Зафіксована кілька випадків одночасного підвищення рівня АЛТ більше 3 Х ВМН та білірубіну більше 2 Х ВМН. Всі випадки одночасного підвищення спостерігались протягом 10 днів з моменту початку лікування препаратом Сигніфор. Пацієнти одужали без клінічних наслідків, а показники функції печінки повернулися до вихідних значень після відміни лікування.

Рекомендується моніторинг рівня печінкових ферментів до та під час лікування Сигніфором відповідно до клінічних стандартів.

Ферменти підшлункової залози.

У пацієнтів, які приймали пасиреотид у ході клінічних досліджень, спостерігалось асимптоматичне підвищення рівня ліпази та амілази. Підвищення було переважно незначне і мало оборотний характер при продовженні лікування. Панкреатит є несприятливою реакцією, пов’язаною із застосуванням аналогів соматостатину, через наявність зв’язку між жовчнокам’яною хворобою та гострим панкреатитом.

Несумісність.

Не змішувати з будь-якими іншими лікарськими засобами.

Термін придатності Сигніфор

2 роки.

Умови зберігання Сигніфор

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 1 мл розчину для ін’єкцій у ампулі. По 6 ампул у картонній коробці.

По 5 або 10 коробок у пачці з картону.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія.

Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.

Місцезнаходження виробника

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія.

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.