Первинний склерозивний холангіт
Епідеміологія
Первинний склерозивний холангіт — це хронічне прогресивне автоімунне захворювання, що характеризується негнійним деструктивним запаленням, облітерацією внутрішньо- і позапечінкових жовчних проток з можливим розвитком вторинного біліарного цирозу печінки.
Уперше захворювання описав Delbet у 1924 р. До 1980 р. у світовій літературі було описано близько 100 випадків первинного склеро- зивного холангіту. За даними статистики, поширеність захворювання становить 2—7 випадків на 100 000 населення. Частіше первинний склерозивний холангіт розвивається у молодих чоловіків незалежно від расової належності.
Первинний склерозивний холангіт часто поєднується з неспецифічним виразковим колітом, рідше — з хворобою Крона, хронічним автоімунним тироїдитом, артритом, сухим кератокон’юнктивітом, склерозивним медіа-стенітом, ретроперитонеальним фіброзом, васкулітом, синдромом Шегрена.
Етіологія первинного склерозивного холангіту остаточно не з’ясована. Важлива роль у його розвитку належить генетичним та імунним механізмам. Певне значення має вірусна інфекція жовчних шляхів (реовірус III типу, цитомегаловірус), алергізація, ушкодження жовчних проток літохолевою і дезоксихолевою кислотами. Первинний склерозивний холангіт тісно пов’язаний із запальними захворюваннями кишок: у 65—85% хворих на первинний склерозивний холангіт виявляється неспецифічний виразковий коліт, однак серед осіб, які страждають на неспецифічний виразковий коліт, первинний склерозивний холангіт розвивається лише у 2—6% випадків і, як правило, дебютує підвищенням рівня лужної фосфатази.
У патогенезі первинного склерозивного холангіту провідними є автоімунні механізми на тлі генетичної схильності, що базується на результатах генетичних досліджень і вивченні клітинного і гуморального імунітету. Виявлена асоціація первинного склерозивного холангіту з гаплотипами HLA (А1, В8, DR3, DR4, DR6, DRw52a), більшість яких пов’язана з рідкісними автоімунними захворюваннями, у тому числі печінки. До основних клітин, які беруть участь в ушкодженні жовчних проток, належать CD4 + Т-лімфоцити. Передбачається, що вони активізуються при взаємодії з антигенами II класу головного комплексу гістосумісності, які неадекватно виділяються на поверхні епітеліальних клітин проток.
Порушення гуморального імунітету у хворих на первинний склерозив- ний холангіт:
• гіпергаммаглобулінемія, нерідко з переважанням фракції IgM;
• підвищені титри автоантитіл (ANA, SMA, pANCA* тощо);
• підвищена концентрація циркулюючих сироваткових і біліарних імунних комплексів;
• порушення кліренсу імунних комплексів;
• активація системи комплементу.
Уточнюється роль надмірного продукування в жовчних протоках міжклітинних адгезивних молекул, які опосередковують адгезію лімфоцитів до біліарних структур. Передбачається також участь нейтрофілів у патологічному процесі. У результаті деструктивного запалення за участю фібробластів і порушень колагену розвивається облітераційний склероз жовчних проток з їх дилятацією.
Гістологічно виділяють 4 стадії первинного склерозивного холангіту (табл. 60).
Таблиця 60
Гістологічні стадії первинного склерозивного холангіту
Для первинного склерозивного холангіту властиві такі патоморфологічні зміни:
• неспецифічне запалення і фіброзне стовщення стінок внутрішньопечінкових і позапечінкових жовчних проток, звуження просвіту;
• запальна інфільтрація і фіброз локалізуються в субсерозному і підслизовому шарах запаленої стінки жовчних проток;
• проліферація жовчних проток у значно фіброзованих ворітних трактах;
• облітерація великої частини жовчних проток;
• виражені ознаки холестазу, дистрофія і некробіотичні зміни гепатоцитів;
• оточення жовчних проток сполучною тканиною у вигляді кілець за типом цибулинного лушпиння;
• у пізній стадії — картина, характерна для біліарного цирозу печінки.
Класифікація. У МКХ-10 первинний склерозивний холангіт міститься в рубриці К83.0 Холангіт.
Клінічна картина
Захворювання частіше діагностують у чоловіків віком до 40 років. Починається зазвичай без видимої причини. З’являються скарги на слабкість, шкірний свербіж, жовтяницю, лихоманку, біль у правому підребер’ї. Симптоми хвороби можуть періодично зникати і з’являтися знову. При об’єктивному обстеженні найчастіше виявляють жовтяницю, гепатомегалію, спленомегалію; гіперпігментація шкіри і ксантоматоз менше властиві. Тривалий холестаз ускладнюється розвитком ксантом, остеопорозу, утворенням каменів у печінці і жовчному міхурі. Перебіг первинного склерозивного холангіту повільно прогресивний. Швидке погіршення стану хворих зазвичай пов’язане з розвитком ускладнень, зокрема, бактеріального холангіту, виражених стриктур, каменів у жовчних протоках, холангіокарциноми. У пізніх стадіях хвороби виявляють характерні ознаки цирозу печінки з портальною гіпертензією і печінковою недостатністю.
Первинний склерозивний холангіт малих проток. Цю складну для розпізнавання форму виявляють майже у 20% хворих на первинний склерозивний холангіт. У хворих відсутній головний діагностичний критерій первинного склерозивного холангіту — зміни жовчних шляхів на холангіограмі, що диктує необхідність виконання біопсії печінки і ретельного виключення інших причин внутрішньопечінкового холестазу. Істотну допомогу в діагностиці надає наявність супутнього запального захворювання кишок. Раніше дана форма на підставі описаних вище гістологічних змін позначалася в літературі як перихолангіт. У деяких хворих первинний склерозивний холангіт малих проток являє собою ранню стадію захворювання, у міру прогресування якого до патологічного процесу залучаються протоки великого діаметра.
Ускладнення холестазу при первинному склерозивному холангіті практично аналогічні таким при первинному біліарному цирозі і рекомендації щодо їхнього лікування теж такі самі. Як правило, максимальний клінічний ефект досягається завдяки призначенню препаратів урсодеоксихолевої кислоти.
Фінальній стадії первинного склерозивного холангіту властиві всі ускладнення декомпенсованого цирозу: кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу, асцит, печінкова енцефалопатія, бактеріальні інфекції. Лікування перерахованих станів здійснюють стандартними методами. Хворим, які розглядаються як кандидати на трансплантацію печінки, не слід виконувати шунтування з приводу портальної гіпертензії. У хворих на первинний склерозивний холангіт з асцитом нерідко розвивається спонтанний бактеріальний перитоніт, що може призвести до холангіту і біліарного сепсису. Тому при накопиченні асциту рекомендується де контамінація кишок антибіотиками.
До специфічних ускладнень у хворих на первинний склерозивний холангіт належать:
• конкременти жовчного міхура і проток;
• стриктури жовчних проток і рецидивний бактеріальний холангіт;
• холангіокарцинома;
• перистомальні варикозно розширені вени.
Холелітіаз розвивається майже в 30% хворих на первинний склерозивний холангіт. За складом конкременти можуть бути як холестеринові, так і пігментні: до утворення перших призводить хронічний холестаз, других — рецидивна бактеріальна інфекція проток. Основна небезпека холелітіазу полягає в створенні тла для розвитку холангіту. Зважаючи на те що протокові камені не завжди виявляють при УЗД, навіть єдиний епізод бактеріального холангіту у хворого на первинний склерозивний холангіт є показанням до ендоскопічної ретроградної панкреатохолангіографії.
Клінічно значущі біліарні стриктури формуються в 15—20% хворих. Найчастіше вони утворюються в місці злиття правої та лівої печінкових проток, але можуть також уражати загальні печінкову і жовчну протоки. Стриктури зазвичай маніфестують епізодом бактеріального холангіту: появою або посиленням жовтяниці, свербежу, лихоманкою, болем у правому підребер’ї. Виявлення масивної стриктури диктує потребу виконати цитологічне дослідження для виключення холангіокарциноми. У разі доброякісної природи стриктури застосовують такі методи лікування, як балонна дилатація, постановка біліарних стентів і реконструктивні операції на жовчних протоках. Оперативне лікування стриктур показано тільки на доциротичних стадіях захворювання, оскільки серед хворих на цироз реєструють високу операційну летальність. Перевагу віддають ендоскопічній або транспечінковій дилатації проток, що пов’язано з меншим ризиком. Після балонної дилатації в третини хворих потрібна повторна процедура.
Холангіокарцинома — ускладнення в 5—20% хворих на первинний склерозивний холангіт, що розвивається, як правило, на циротичній стадії хвороби. Нерозпізнану холангіокарциному ретроспективно виявляють у 10% пацієнтів, яким була виконана трансплантація печінки з приводу первинного склерозивного холангіту. Ризик розвитку холангіокарциноми не асоційований з віком, статтю і формою первинного склерозивного холангіту, проте є вказівки на підвищену вірогідність біліарної малігнізації у хворих з біліарною дисплазією, коло- ректальним раком, а також у тих, хто палить. Рання діагностика пухлини утруднена, оскільки її клінічні та ендоскопічні ознаки нашаровуються на симптоматику первинного склерозивного холангіту, яка є тлом. У 80-90% хворих на холангіокарциному фіксують підвищені рівні онкомаркерів СА 19-9 і СЕА. Певні надії пов’язують з упровадженням в практику нових методів інструментальної візуалізації жовчних проток, зокрема позитронної емісійної томографії.
Оперативне лікування, променева і хіміотерапія малоефективні. У багатьох центрах трансплантацій холангіокарцинома розглядається як абсолютне протипоказання до пересадки печінки через майже 100% неминучість рецидиву. Робляться спроби поліпшити прогноз трансплантації, призначаючи передопераційний курс хіміопрепаратів (5-фторурацил та ін.). Виявлення експресії на клітинах пухлини соматостатинових рецепторів відкриває перспективи для розроблення нових методів лікування.
Особливе ускладнення портальної гіпертензії при первинному склерозивному холангіті являє собою утворення варикозно розширених вен у ділянці ілеостоми у хворих, яким була виконана проктоколектомія з приводу неспецифічного виразкового коліту. Кровотеча з цих вен нерідко буває настільки масивною, що екстрене їх склерозування часто виявляється неефективним.
Діагностика
У хворих на первинний склерозивний холангіт разом з невеликим лейкоцитозом і помірно збільшеною ШОЕ відзначають підвищення в три рази і більше порівняно з нормою вмісту в сироватці крові лужної фосфатази, гаммаглютамілтрансферази, у два рази і більше — трансаміназ (АлАТ, АсАТ), у півтора рази — холестерину, у два рази і більше — жовчних кислот. Рівень білірубіну крові збільшений переважно за рахунок кон’югованої фракції. Слід зауважити, що активність лужної фосфатази та інших маркерів холестазу не залежить від вмісту білірубіну в крові. Рівень лужної фосфатази може бути єдиним індикатором хвороби в разі її без- симптомного перебігу.
При імунологічному дослідженні виявляють гіпергаммаглобулінемію, особливо домінує підвищення рівня IgM, швидкоми- нуще підвищення рівня циркулюючих імунних комплексів. Можливе виявлення в крові антинуклеарних антитіл, антимітохондрі- альні антитіла, як правило, не виявляються. У 80% хворих виявляють (pANCA).
Під час проведення ендоскопічної ретроградної холангіопанкреатографії визначають внутрішньопечінкові жовчні протоки у вигляді чоток з безліччю стриктур, що чергуються з нормальними ділянками або мішечкуватими дилатаціями. У міру прогресування склерозу рентгеноконтрастна речовина заповнює тільки центральні гілки і малюнок проток збіднюється. Для позапечінкових жовчних проток характерна нерівність контурів, короткі "перетяжки" або стеноз по всій довжині протоки. У більшості випадків виявляють поєднане ушкодження внутрішньо- і позапечінкових проток (мал. 135).
Холесцинтиграфія дозволяє визначити стаз жовчі всередині сегментарно розширених жовчних проток шляхом реєстрації у відповідних структурах множинних вогнищ накопичення радіоактивної мітки.
Під час морфологічного дослідження біоптату тканини печінки разом з ознаками холестазу визначають проліферацію жовчних проток в одних ворітних трактах і відсутність їх — в інших, а також холангіоектази, ушкодження і десквамацію епітеліальних клітин проток, інфільтрацію навколо проток лімфо- гістіоцитарними елементами, поліморфноядерними нейтрофілами, предуктальний фіброз з утворенням фіброзних кілець, стиснення просвіту протоки аж до повної облітерації. При цьому зміни позапечінкових і великих внутрішньопечінкових проток характеризуються стовщенням і фіброзуванням стінки в поєднанні зі змішаними запальними інфільтратами. Ця картина не є специфічною і не дає змоги провести диференціальний діагноз між первинним склерозивним холангітом і доброякісними післяопераційними стриктурами.
Зміни дрібних внутрішньопечінкових проток на ранніх стадіях представлені проліферацією і набряком в одних ворітних трактах і зникненням в інших, часто в поєднанні з фібризивним перихолангітом. Якщо в біоптаті водночас з перидуктулярним фіброзом виявляють ознаки, характерні для позапечінкової біліарної обструкції, діагноз первинного склерозивного холангіту може бути встановлений тільки за сукупністю діагностичних критеріїв (див. нижче). Пізні стадії захворювання гістологічно характеризуються прогресуванням фіброзних змін, які ведуть до трансформації жовчних проток у сполучнотканні тяжі.
Прояви захворювання, пов’язані з паренхімою печінки, не дають додаткової діагностичної інформації, але мають прогностичне значення. Часто спостерігають некроз гепатоцитів, відкладення міді в печінкових часточках. Виділяють 4 гістологічні стадії первинного склерозивного холангіту: портальну, перипортальну, септальну і циротичну.
Діагностичні критерії первинного склерозивного холангіту:
• типові зміни жовчних проток при холангіографії:
— клінічні ознаки (неспецифічний виразковий коліт або хронічний коліт в анамнезі, симптоми холестазу);
— біохімічні ознаки (підвищення ферментів холестазу в 3 рази протягом не менше ніж 6 міс);
— гістологічні ознаки (фіброзивний перихолангіт);
— виключення причин вторинного склерозивного холангіту;
• пухлина жовчних проток (за винятком випадків заздалегідь встановленого діагнозу первинного склерозивного холангіту);
• хірургічне втручання на жовчних протоках;
• холедохолітіаз;
• природжені аномалії жовчних шляхів;
• холангіопатія при ВІЛ-інфекції;
• ішемічна стриктура жовчних проток;
• токсична стриктура жовчних проток унаслідок внутрішньоартеріально- го введення флюоксуридину.
У клінічній практиці біопсія печінки для діагностики первинного склерозивного холангіту не є обов’язковою. Необхідність в біопсії виникає в таких випадках:
• виключення інших причин ураження печінки в складних діагностичних ситуаціях;
• підозра на перехресний синдром;
• визначення стадії захворювання при вирішенні питання щодо методу лікування;
• діагностика внутрішньопечінкової форми первинного склерозивного холангіту (первинний склерозивний холангіт малих проток).
Диференціальна діагностика
Диференціальна діагностика передбачає виключення хронічного холестазу, пов’язаного з холестатичними формами вірусного, автоімунного і медикаментозного гепатиту, первинного бинарного цирозу печінки та з деякими іншими захворюваннями (тиротоксикозом, бактеріальним ендокардитом, ревматизмом).
За клінічною симптоматикою первинний склерозивний холангіт нагадує хронічний холангіт, при якому відзначають біль і болючість при пальпації в правому підребер’ї, слабкість, іноді субфебрильну температуру, озноб, зрідка шкірний свербіж, збільшення печінки. За наявності холелітіазу загострення процесу супроводжується сильним болем, лихоманкою, шкірним свербежем, іноді жовтяницею, що швидко наростає. Печінка збільшена, ущільнена і болюча. Можливе приєднання симптомів панкреатиту. При цій формі холангіту виявляють високий лейкоцитоз і збільшену ШОЕ, що не характерно для первинного склерозивного холангіту. При хронічному бактеріальному холангіті, що розвинувся внаслідок обтурації жовчних шляхів, реєструють розширення просвіту жовчних проток. Розвитку бактеріального холангіту може сприяти стриктура великого сосочка дванадцятипалої кишки, пухлини жовчних проток і головки підшлункової залози, післяопераційні рубці, виразки і дивертикули дванадцятипалої кишки.
Вторинний склерозивний холангіт, який розвивається як наслідок бактеріальної інфекції, найчастіше виникає на тлі механічної перепони відтоку жовчі (камінь, стриктура). При цьому виявляють розширення проксималь- ніше від перепони.
Труднощі диференціальної діагностики первинного склерозивного холангіту і первинного біліарного цирозу зумовлені наявністю при обох захворюваннях деструктивного холангіту. Критеріями відмінності є: стать і вік — на первинний біліарний цироз хворіють переважно жінки середнього віку; клінічні ознаки: при первинному склерозивному холангіті частіше виявляють лихоманку і симптоми бактеріального холангіту, тоді як при первинному біліарному цирозі — гіперпігментацію шкіри і ксантоми; наявність або відсутність антимітохондральних антитіл (табл. 61). Часто встановити правильний діагноз можливо тільки на підставі дослідження біоптатів печінки.
Таблиця 61
Диференціально-діагностичні відмінності між первинним склерозивним холангітом і первинним біліарним цирозом
Слід також проводити диференціальну діагностику первинного склерозивного холангіту з медикаментозним холестазом. При вживанні лікарських препаратів може розвинутися гострий медикаментозний холестатичний гепатит, часто з явищами гіперсенсибілізації і медикаментозний холангіоліт і холангіт з проліферацією дуктул у поєднанні з набряком і запальною інфільтрацією всередині і навколо них. Хронічний медикаментозний холестаз може зберігатися протягом декількох місяців після відміни препаратів.
Дуже важка диференціальна діагностика первинного склерозивного холангіту і холангіокарциноми, особливо її дифузної склерозивної форми. Слід пам’ятати про те, що холангіокарцинома може ускладнювати перебіг первинного склерозивного холангіту. Підозра на пухлину виникає в разі значного розширення жовчної протоки або сегмента з наявністю усередині поліпоподібних мас або швидкого наростання в динаміці вираженості і поширеності стриктур.
Лікування
Специфічної медикаментозної терапії первинного склерозивного холангіту немає. Лікування хворих спрямоване на зменшення наслідків ускладнень. Для боротьби з холестазом рекомендуються препарати урсодезоксихолевої кислоти (урсосан, урсофальк) по 10 мг на 1 кг маси тіла на день, холестираміну по 4—16 г на день, фенобарбіталу по 0,1—0,3 на день. Імуно-супресори (кортикостероїди, цитостатики), комплексоутворювальні сполуки (D-пеніциламін), антифібротичні засоби (колхіцин) лише у частини хворих зменшують клінічні прояви холестазу (свербіж, жовтяниця) та поліпшують біохімічні показники стану печінки без вірогідного впливу на виживання. Фенобарбітол у добовій дозі 100—150 мг може зменшити свербіж у хворих, резистентних до інших методів лікування. У разі порушення всмоктування вітамінів A, D, Е, К проводять відповідну замісну терапію. При розвитку бактеріального холангіту призначають антибіотики з урахуванням мікроорганізмів, які найчастіше виявляють у жовчі, — ентеробактерій, ентерококів, бактероїдів, клостридій. До таких препаратів відносять антибіотики широкого спектра дії (пеніциліни, цефалоспорини, фторхінолони, макроліди). Для ефективного лікування анаеробної інфекції до названих препаратів додають метронідазол (1 г на день). Режим і дієтичні рекомендації такі самі, як при первинному біліарному цирозі. Для поліпшення травлення призначають панкреатичні ферменти (див. "Хронічний панкреатит").
Виражені стриктури жовчних проток розширюють за допомогою балонного дилятатора, який уводять ендоскопічно або черезшкірно; у разі неефективності встановлюють ендопротез.
За наявності холелітіазу залежно від локалізації конкрементів виконують холецистектомію або ендоскопічну чи хірургічну екстракцію. При холестеринових конкрементах за наявності протипоказань до їх видалення як альтернативний метод можливе проведення тривалої літолітичної терапії препаратами урсодеоксихолевої кислоти (урсофальк, урсосан).
Первинний склерозивний холангіт є одним з основних показань до трансплантації печінки, що визнана єдиним ефективним методом лікування. Як показання до трансплантації, як правило, розглядають розвиток декомпенсованого цирозу, хоча ризик несприятливого наслідку операції вищий у хворих з тяжким порушенням функції печінки. Гірший прогноз асоційований також з наявністю запального захворювання кишок, попередніми абдомінальними операціями і підвищеним рівнем креатиніну.
Основні ускладнення посттрансплантаційного періоду у хворих на первинний склерозивний холангіт:
• гостре і хронічне відторгнення трансплантата, що часто призводить до його втрати;
• біліарні стриктури;
• неспроможність біліарного анастомозу;
• тромбоз печінкової артерії;
• лімфопроліферативні захворювання.
Частота рецидивів первинного склерозивного холангіту досягає 20%, хоча, мабуть, рецидиви помітно не впливають на виживання пацієнтів і трансплантата. У хворих з поєднанням первинного склерозивного холангіту і не специфічного виразкового коліту трансплантація печінки не впливає на перебіг неспецифічного виразкового коліту, у тому числі на ризик колоректальної малігнізації.
Прогноз при первинному склерозивному холангіті несприятливий, особливо в разі ураження внутрішньопечінкових жовчних проток. Прогресує холестаз, спостерігаються вторинні загострення холангіту з лихоманкою і формуванням вторинного біліарного цирозу. Захворювання може прогресувати з розвитком цирозу печінки навіть у хворих із безсимптомним перебігом.
Прогностично значущими чинниками є вік, гістологічна стадія ураження печінки, спленомегалія, рівень білірубіну, лужної фосфатази, гемоглобіну, гепатомегалія, поєднання із запальними захворюваннями кишок. Є дані про можливе прогностичне значення гаплотипу HLA DR4, при виявленні якого відзначено більш швидке прогресування хвороби і розвиток термінальної стадії вже у молодому віці. Тривалість життя з часу встановлення діагнозу — здебільшого від 5 до 15 років. У хворих на первинний склерозивний холангіт в поєднанні з неспецифічним виразковим колітом ризик розвитку холангіокарциноми підвищується в 3—4 рази.
Подальша інформація
Завжди консультуйтеся зі своїм лікарем, щоб переконатися, що інформація, яка відображається на цій сторінці, може бути застосована до ваших особистих обставин. Інформація призначена тільки для медичних фахівців.