Хронічна мієлолейкемія
Клінічна картина
Хронічна мієлолейкемія — захворювання пухлинного походження, що виникає з ранніх клітин — попередниць мієлопоезу, здатних диференціюватися до зрілих стадій. Морфологічним субстратом пухлини є гранулоцити на всіх стадіях дозрівання. У 86—88% випадків хронічної мієлолейкемії в клітинах кісткового мозку виявляють дефект 22-ї пари хромосом — філадельфійська Ph-хромосома (Ph-позитивний варіант хронічної мієлолейкемії). Варіант, за якого патологічну хромосому не виявляють (Ph-негативний), характеризується тяжчим перебігом.
Наслідком проліферативного процесу є підвищене продукування гранулоцитів, розвиток лейкоцитозу в крові, що досягає 200—400 • 109/л, збільшення маси гранулоцитів, які розпадаються. Підвищений клітинний розпад призводить до нагромадження сечової кислоти в крові (гіперурикемія) і в сечі (гіперурикурія), появи каменів у сечових шляхах. Мієлоїдна метаплазія селезінки супроводжується її збільшенням, часто до гігантських розмірів.
Захворювання має дві стадії розвитку: доброякісну (моноклонову) і термінальну, злоякісну (поліклонову). Патологоанатомічне дослідження померлого від хронічної мієлолейкемії в розгорнутій стадії виявляє розростання мієлоїдної тканини в кістковому мозку з майже повним витісненням жиру в плоских кістках, появу вогнищ гранулоцитної проліферації (метаплазії) у трубчастих кістках, селезінці, печінці. Характерна різко виражена спленоме- галія, маса селезінки може досягати 6—8 кг. Нерідко виявляють інфаркт селезінки, крововиливи. Розвиток позакістковомозкових вогнищ гранулоцит- ного кровотворення відзначають також у лімфатичних вузлах, нирках, легенях, слизовій оболонці кишок, підшкірній жировій клітковині та інших тканинах.
Клінічна картина. Хронічна мієлолейкемія зустрічається переважно у віці 30—50 років. У дитячому та юнацькому віці захворювання виникають рідко. Однаково часто хворіють чоловіки й жінки. У клінічній картині захворювання розрізнюють три фази: хронічну, прогресивну (акселерації) і термінальну (бластну). Захворювання розвивається настільки повільно й непомітно, що встановити його початок дуже складно. У багатьох випадках перші скарги хворих носять загальний характер і проявляються поганим самопочуттям, слабкістю, легкою втомлюваністю, іноді турбують відчуття тяжкості в лівому підребер’ї, тиску в надчеревній ділянці, нудота. Уже в цей період виявляють зміни в крові. Перший симптом — це нейтрофільний лейкоцитоз зі зрушенням уліво до метамієлоцитів і мієлоцитів. Потім наростання маси пухлинних гранулоцитарних елементів у кістковому мозку й у вогнищах метаплазії призводить до появи симптомів хронічної фази хронічної мієлолейкемії. Самопочуття хворих поступово погіршується, з’являються біль у кістках, артралгії, підвищується температура тіла до субфеб- рильної, рідко — до фебрильних значень, повільно прогресує схуднення. Більшість хворих відчувають тяжкість і біль у лівому підребер’ї, під час об’єктивного дослідження виявляють збільшення селезінки, незначно збільшується печінка. Спленомегалія є найважливішим клінічним симптомом хронічної мієлолейкемії. Розміри селезінки поступово збільшуються, вона досягає нижнім краєм рівня пупка, може опускатися в малий таз, іноді займаючи всю ліву половину черевної порожнини, консистенція її щільна, поверхня гладенька, пальпація не болісна. Біль під час пальпації і спонтанний біль з’являються в разі розвитку інфаркту селезінки і перисп- леніту, при цьому в зоні периспленіту вислуховується шум тертя очеревини. Унаслідок лейкемічної гіперплазії кісткового мозку звужується плацдарм червоного кровотворення, наростає анемія, ступінь вираженості якої є показником тяжкості перебігу лейкемічного процесу. У зв’язку з поступовим зниженням кількості тромбоцитів розвиваються геморагії: крововиливи в шкіру, носові, ясенні кровотечі. У шкірі нерідко з’являються лейкемічні інфільтрати у вигляді папул. Збільшення лімфатичних вузлів не є характерним для хронічної мієлолейкемії і спостерігається в пізніший термін, як правило, у термінальній фазі. Зміни в легенях у вигляді бронхіту, вогнищевої пневмонії, плевриту виявляють часто, вони зумовлені як лейкемічною інфільтрацією, так і приєднанням інфекції. Тривалість хронічної фази хронічної мієлолейкемії може коливатися від 2 до 10 років.
Протягом цього періоду в крові хворих визначають лейкоцитоз, що досягає 100—200 • 109/л і більше, коливаючись залежно від проведеної цитоста- тичної терапії і динаміки лейкемічного процесу, у лейкоцитарній формулі — виражене переважання гранулоцитів, нейтрофільоз з рівномірним (без провалу) ядерним зрушенням уліво до промієлоцитів і бластів, часто еозино- фільно-базофільна асоціація; поступово наростає анемія і тромбоцитопенія.
Розвиток прогресивної фази хронічної мієлолейкемії є фактично переходом моноклонового процесу в поліклоновий. Клінічно прогресивна фаза характеризується погіршенням самопочуття хворих, підвищенням температури тіла, болем у кістках, зниженням маси тіла, значним збільшенням селезінки. У крові в цей період виявляють збільшення кількості бластних клітин понад 10—15%, часто базофілія понад 20%, наростання анемії і тромбоцитопенії, триває збільшення кількості лейкоцитів на тлі монохіміотерапії.
Розвиток бластного кризу засвідчує появу нового клону (або кількох клонів) пухлинних клітин, які втратили здатність до диференціювання. Стан хворих і далі погіршується, наростають симптоми інтоксикації, зазвичай виникають геморагічні ускладнення, поглиблюються прояви анемії. У крові збільшується кількість бластних клітин, зменшується вміст зрілих гранулоцитів, формується лейкемічний провал.
Під час дослідження стернального пунктату в хронічній фазі мієлолейкемії виявляють різку гіперплазію гранулоцитного ростка, переважання зрілих гранулоцитів, наявність 5—10% бластних клітин і проміжних дозріваючих гранулоцитарних елементів. Кількість мегакаріоцитів зменшена, еритро’їд- ний росток також скорочений, лейко-еритроїдне відношення становить 20:1 і вище (у нормі 3:1—4:1). У фазі акселерації виявляють збільшення кількості бластних клітин і поступове зменшення кількості промієлоцитів і мієлоцитів. У термінальній фазі в кістковому мозку виявляють бластну проліферацію різного ступеня вираженості, пригнічення нормального кровотворення.
Діагностика і диференціальна діагностика
Основною початковою ознакою, що має вирішальне значення для діагнозу, є зміни в крові, що проявляються наростанням лейкоцитозу, поглибленим рівномірним ядерним зрушенням нейтрофілів уліво, еозинофільно-базофільній асоціації. Важливе значення у встановленні діагнозу хронічної мієлолейкемії має наявність спленомегалії, виявлення філадельфійської хромосоми в клітинах кісткового мозку, зниження вмісту лужної фосфатази в нейтрофілах.
Дослідження пунктату кісткового мозку для діагностики бластного кризу при хронічному мієлолейкозі є вирішальним.
Диференціальна діагностика в разі початкових проявів хронічної мієлолейкемії потребує виключення лейкемоїдних реакцій мієлоїдного типу, що розвиваються при гнійно-септичних, гострих запальних та інфекційних захворюваннях, метастазах раку в кістковий мозок. Нейтрофільний лейкоцитоз зі зрушенням нейтрофільних гранулоцитів уліво до метамієлоцитів і мієлоцитів спостерігають у разі лікування кортикостероїдними гормонами, у фазі кістковомозкової компенсації гострої крововтрати. Усі зазначені стани, як правило, характеризуються певними клінічними проявами, більш-менш специфічними.
При лейкемоїдних реакціях мієлоїдного типу, як правило, відсутня спле- номегалія (виняток становить сепсис, за наявності якого нерідко вдається пальпувати селезінку). У разі хронічної мієлолейкемії селезінка збільшується вже на початку захворювання, а в разі спостерігання хворого в динаміці визначають її подальше прогресивне збільшення. На відміну від мієлолейкемії, лейкемоїдні реакції характеризуються менш вираженим "лівим" зрушенням у лейкограмі, відсутністю еозинофільно-базофільної асоціації, тромбоцитозу (виняток становлять лейкемоїдні реакції при метастазах пухлин у кістковий мозок, коли кількість тромбоцитів у крові підвищується), відсутністю або незначним проявом анемії. Лейкемоїдні реакції часто супроводжуються появою токсичної зернистості в нейтрофілах.
Істотне значення в диференціальній діагностиці хронічної мієлолейкемії і лейкемоїдних реакцій мієлоїдного типу має цитохімічне дослідження нейтрофілів, зокрема визначення активності лужної фосфатази. У разі мієлолейкемії її показник значно знижений або дорівнює нулю, при лейкемоїдних реакціях активність лужної фосфатази в нейтрофілах підвищена.
Дослідження стернального пунктату при лейкемоїдній реакції мієлоїдного типу виявляє помірну гіперплазію гранулоцитного ростка без ознак омолодження, тоді як при хронічній мієлолейкемії спостерігають виражену проліферацію в гранулоцитарній зоні зі збільшенням кількості промієлоцитів, мієлоцитів. І, зрештою, дослідження хромосом у клітинах кісткового мозку приблизно у 85—90 % хворих із хронічним мієлолейкозом виявляє патологічну Ph-хромосому, якої ніколи не виявляють при лейкемоїдних реакціях.
Слід також підкреслити, що зміни в крові за типом лейкемоїдних реакцій оборотні, склад крові у хворих нормалізується в разі усунення причин, що зумовили розвиток лейкемоїдної реакції. Зміни в крові при хронічній мієлолейкемії неухильно прогресують і потребують спеціального цитоста- тичного впливу.
Диференціальна діагностика хронічної мієлолейкемії і гострої лейкемії грунтується на наявності специфічних змін у крові і кістковому мозку. У хворих на гостру лейкемію спостерігається бластоз у крові зі зменшенням кількості зрілих гранулоцитів і наявністю лейкемічного провалу, анемією, тромбоцитопенією. У разі хронічного мієлолейкозу в розгорнутій стадії кількість гранулоцитів у лейкограмі збільшена, визначають рівномірне ядерне зрушення нейтрофілів уліво до промієлоцитів і бластів, виявляють еози- нофільно-базофільну асоціацію, тромбоцитоз, анемія відсутня або виражена незначно. У кістковому мозку при гострій лейкемії бластоз досягає високих значень, різко порушене дозрівання гранулоцитів, визначається лейкемічний провал, нормальне кровотворення пригнічене. У разі хронічної мієлолейкемії проліферативний процес спостерігають у гранулоцитному ростку, проліферівні клітини дозрівають до кінцевих стадій, виявляють підвищений вміст мегакаріоцитів.
Утруднена диференціальна діагностика гострої лейкемії і хронічної мієлолейкемії в стадії бластного кризу. На користь останнього свідчить виражена спленомегалія, наявність філадельфійської хромосоми в клітинах кісткового мозку.
Диференціальну діагностику при хронічній мієлолейкемії слід проводити також з доброякісним сублейкемічним мієлозом (мієлофіброзом, остео- мієлосклерозом). За цієї форми мієлопроліферативного синдрому лейкоцитоз у крові тривалий час залишається помірним (10—30 • 109/л), часто спостерігають еритроцитоз, гіпертромбоцитоз. У кістковому мозку під час його гістологічного дослідження виявляють гіперплазію мієлоїдної тканини водночас зі значним розростанням фіброзної тканини (мієлофіброз). Допомогу в диференціальній діагностиці можуть надати дослідження хромосомного апарату (відсутність Ph-хромосоми при мієлофіброзі) і дослідження лужної фосфатази в нейтрофілах (при мієлолейкемії активність ферменту різко знижена, при мієлофіброзі нормальна або підвищена).
Варіанти перебігу
Перебіг хронічної мієлолейкемії неухильно прогресує, однак у частини хворих прогресування має помірний характер і розтягується на кілька років. У хворих з Ph-негативним варіантом мієлолейкемія перебігає агресивніше і протягом короткого часу призводить до розвитку термінального загострення — бластного кризу. Ремісії розвиваються під впливом цитостатичної терапії, характеризуються стабілізацією процесу, поліпшен
ням загального стану хворого, зниженням кількості лейкоцитів у крові, зменшенням ядерного зрушення. Кожен наступний рецидив захворювання зазвичай перебігає тяжче, ніж попередній, ремісії коротшають, прогресують дистрофічні зміни в органах та схуднення. Розвиток бластного кризу свідчить про наближення летального кінця.
Найчастішими ускладненнями хронічної мієлолейкемії є інфаркт селезінки (можливий розрив органа), інфекційно-запальні процеси (пневмонія, сепсис), геморагії.
Лікування хронічної мієлолейкемії починають з моменту встановлення діагнозу, зазвичай у ранній хронічній фазі. Терапія спрямована на пригнічення патологічного клону пухлинних клітин, зменшення маси пухлини в організмі, усунення клініко-гематологічних проявів захворювання.
Цитостатичну терапію з використанням одного препарату (монотерапія) здійснюють за допомогою гідроксисечовини (ГІДРЕА). Препарат широко використовують як первинний для лікування хронічної мієлолейкемії, призначають у добовій дозі 40—50 мг на 1 кг маси тіла зі зниженням дози в разі зменшення кількості лейкоцитів у крові. Порівняно з мієлосаном гідрокси- сечовина виявилася ефективнішою і вважається на сьогодні препаратом вибору.
Як монотерапію використовують також мієлосан (мілеран, бусульфан), добова доза якого становить 4—6 мг, курсова — 200—300 мг. У процесі лікування систематично проводять контроль за показниками крові. Якщо кількість лейкоцитів зменшується наполовину від початкової величини, дозу мієлоса- ну зменшують удвічі. Відміняють препарат у разі зниження кількості лейкоцитів до 15—20 • 109/л. Підтримувальну терапію в період ремісії можна здійснювати, призначаючи 2-4 мг мієлосану один раз на 3—5 днів залежно від кількості лейкоцитів у крові. Можлива повна відміна препарату і поновлення лікування після чергового загострення хвороби.
Слід також зазначити, що монохіміотерапія в хронічній фазі мієлолейкемії досить швидко призводить до розвитку клініко-гематологічної ремісії, однак цитогенетична відповідь на таке лікування дуже низька. Більш активними препаратами, які здатні чинити антипроліферативну дію на пухлинні клітини та індукувати диференціацію гемопоетичних елементів, виявилися інтерферони.
У ранній хронічній фазі мієлолейкемії призначають препарати ^-інтерферону (реаферон, роферон, лаферон та ін.) у дозі 5 000 000 МО на 1 м2 поверхні тіла щодня протягом тривалого часу або 5 днів на тиждень з дводенною перервою. Можна застосовувати нижчі дози протягом 3—6 міс під контролем показників крові. Лікування інтерферонами помітно подовжує тривалість життя хворих, повну клініко-гематологічну ремісію спостерігають у 50—80 % пацієнтів, майже в половини хворих реєструють ци- тогенетичну відповідь. Одночасно можна призначати інтерферон і гідрокси- сечовину.
Останнім часом отримано дані про ефективність алогенної трансплантації кісткового мозку в ранній хронічній фазі мієлолейкемії як єдиного методу, здатного вилікувати хворого. Пацієнтам з ознаками прогресування захворювання показане проведення поліхіміотерапії, що включає цитозар, ру- боміцин, вінкристин, 6-меркаптопурин та інші препарати.
Лікування
Лікування хронічної мієлолейкемії в термінальній стадії спрямовано на знищення бластного клону лейкемічних клітин і проводиться за програмами, що застосовуються при гострому лейкозі. Оскільки у фазі бластного кризу часто розвивається тромбоцитопенія і геморагічні ускладнення, показане призначення гемостатичних засобів, а в разі виникнення інфекційних ускладнень — антибактеріальної терапії.
Основною причиною смерті хворих з хронічною мієлолейкемією є геморагічні ускладнення, пневмонія, наростання інтоксикації.
Прогноз щодо життя при хронічної мієлолейкемії несприятливий. Зусилля гематологів спрямовані на віддалення розвитку бластного кризу, збільшення термінів виживання хворих. Застосування сучасних методів лікування дає змогу протягом хронічної фази захворювання зберігати стан соматичної компенсації і працездатність.
Подальша інформація
Завжди консультуйтеся зі своїм лікарем, щоб переконатися, що інформація, яка відображається на цій сторінці, може бути застосована до ваших особистих обставин. Інформація призначена тільки для медичних фахівців.