Хронічна лімфолейкемія (лімфолейкоз)
Епідеміологія та етіологія
Хронічна лімфоїдна лейкемія — пухлина, що виходить із клітин — попередників лімфопоезу і характеризується дозріванням проліферівних клітинних елементів та нагромадженням їх у крові, лімфоїдною інфільтрацією кісткового мозку, селезінки, лімфатичних вузлів. Морфологічним субстратом пухлини є зрілі лімфоцити.
Епідеміологія. Хронічна лімфолейкемія, на відміну від інших гемобластозів, має своєрідне географічне поширення. Так, захворюваність на хронічний лімфолейкоз на 100 000 населення в США коливається від 1,3 до 2,2, приблизно таку саму частоту реєструють у республіках колишнього Радянського Союзу. У Японії вона становить 0,08, а в Китаї захворювання не виявлено.
Хворіють переважно особи середнього і похилого віку (від 50 до 70 років), частіше чоловіки. У молодому віці хронічна лімфолейкемія трапляється як виняток, у дитячому віці не спостерігається.
Етіологія і патогенез. Етіологія хронічної лімфолейкемії невідома. Переважає точка зору на неї як на пухлину. Однак відсутність бластних кризів, зрідка розвиток вторинної резистентності до цитостатичних препаратів дає змогу віднести це захворювання до групи відносно доброякісних пухлин.
До пухлинного процесу при хронічній лімфолейкемії залучаються різні клони лімфоцитів, і нозологічна форма "хронічна лімфолейкемія" фактично складається з низки захворювань, які об’єднує дифузна лімфоцитна проліферація в кістковому мозку, лімфатичних вузлах, селезінці, печінці, збільшення цих органів.
Більшість випадків хронічної лімфолейкемії представлені В-фенотипом. Т-клітинний варіант зустрічається рідко (1,5%). Моноклонове походження лімфолейкемій підтверджується виявленням на поверхні всіх пухлинних клітин того самого типу імуноглобулінів і моноклональних антитіл.
Функціональні властивості пухлинних лімфоцитів при хронічній лімфолейкемії порушені: знижена здатність В-лімфоцитів диференціюватися в плазматичні клітини, що виробляють імуноглобуліни, антитіла, внаслідок чого у хворих знижується титр комплементу, підвищується ризик розвитку бактеріальних захворювань. У більшості хворих виявляють гіпогаммаглобулінемію, порушення імунологічного гомеостазу зумовлює часте виникнення автоімунних конфліктів (автоімунного гемолізу еритроцитів, імунної тромбоцитопенії). До наростання цитопенії призводить також лімфо’їдна інфільтрація кісткового мозку і пригнічення нормального кровотворення. Кількість про- ліферівних пухлинних лімфоцитів неухильно збільшується, наростає лімфоїдна інфільтрація лімфатичних вузлів, селезінки, паренхіматозних органів, порушуються функції органів.
Патологічна анатомія
Під час проведення патологоанатомічного дослідження в осіб, які померли від хронічної лімфолейкемії, виявляють збільшення всіх груп лімфатичних вузлів (периферійних і внутрішніх), збільшення селезінки, печінки, гіперплазію лімфатичних утворень кишечнику. Мікроскопічно виявляють л імфоцитарну інфільтрацію цих органів, кісткового мозку, лімфоцитарні інфільтрати виявляють у легенях, слизовій оболонці шлунка, шкірі.
Клінічна картина
Захворювання зазвичай починається непомітно і тривалий час не проявляється будь-якими симптомами. Приблизно у 25% хворих хронічну лімфолейкемію виявляють випадково, під час дослідження крові з приводу іншого захворювання.
Первинні скарги хворих неспецифічні: з’являється слабкість, стомлюваність, пітливість. Згодом збільшуються лімфатичні вузли на шиї, у пахвових і пахвинних ділянках. Лімфатичні вузли не хворобливі і не спричинюють занепокоєння, однак можуть збільшуватися, утворювати пакети, конгломерати. Водночас збільшується селезінка. Іноді гіперплазія лімфатичного апарата починається з порожнини глотки, часто збільшуються переважно лімфатичні вузли черевної порожнини, середостіння. У типових випадках захворювання генералізоване, збільшен-ня лімфатичних вузлів є найважливішою клінічною ознакою хронічної лімфолейкемії.
Консистенція лімфатичних вузлів зазвичай м’яка, шкіра над ними не змінена, вони не спаяні між собою, рухливі, не хворобливі і цим відрізняються від збільшених лімфатичних вузлів при лімфосаркомі, лімфогранулематозі, туберкульозі та інших захворюваннях. Селезінка і печінка при хронічному лімфолейкозі збільшуються помірно і ніколи не досягають таких розмірів, як при хронічному мієлолейкозі. Виняток становлять спленоме- галічні форми хронічної лімфолейкемії, за яких відзначають значне збільшення селезінки. Існують, однак, такі клінічні форми лімфолейкемії (так званий кістковомозковий варіант перебігу), за яких гіперплазію лімфатичних вузлів і спленомегалію не виявляють.
Ураження шкіри при хронічній лімфолейкемії спостерігають значно частіше, ніж при мієлолейкемії. Це не лише специфічні лімфоїдні інфільтрати і лімфоми, а й екзема, парапсоріаз, герпес зостер, алергійні дерматози, піодермія.
З розвитком захворювання у хворих наростає анемія, у патогенезі якої відіграє роль лімфоїдна інфільтрація кісткового мозку і пригнічення еритропоезу, а також автоімунний гемоліз еритроцитів.
Закономірним є і наростання тромбоцитопенії. Незважаючи на наявність останньої, геморагічний синдром при хронічному лімфолейкозі розвивається не дуже часто (приблизно в 13—18 % випадків). Припускають існування компенсаторних механізмів, які перешкоджають появі геморагії: в екстрактах з лейкемічних лімфоцитів виявлено тромбопластичний антигепариновий і антифібринолітичний фактори.
Клінічною особливістю хронічної лімфолейкемії є підвищена чутливість хворих до інфекції, що зумовлена порушеннями в імунологічному статусі хворих, зниженням синтезу антитіл, лейкемічною інфільтрацією органів. Найчастіше розвиваються такі хвороби: пневмонія, бронхіт, плеврит, ангіна, абсцес, флегмона, оперізувальний лишай, інфекції сечових шляхів.
Ураження травного каналу проявляються диспепсичними явищами, в основі їх лежить лейкемічна інфільтрація лімфатичних фолікулів, слизової оболонки шлунка і кишок, пейєрових бляшок, порушення трофіки кишок у зв’язку з пухлинним розростанням брижових лімфатичних вузлів.
У кінцевій стадії хронічної лімфолейкемії прогресують дистрофічні зміни в органах, зумовлені лейкемічною інфільтрацією, гіпоксією та інтоксикацією, наростає кахексія.
Захворювання невпинно прогресує. Стабілізація процесу і регресія про- ліферативних змін досягаються завдяки проведенню цитостатичної терапії. Описано спонтанні ремісії при хронічному лімфолейкозі. У період ремісії спостерігають зменшення лімфатичних вузлів і селезінки, поліпшення самопочуття хворих, зниження кількості лейкоцитів у крові. Лімфоцити у формулі переважають і під час ремісії.
Тривалість життя хворих коливається в межах 2—10 років. Є форми хронічної лімфолейкемії з повільним перебігом, коли хворі живуть 18—20 років. Зміни в крові при хронічному лімфолейкозі настільки характерні, що рідко виникають сумніви щодо діагнозу. У хворих виявляють наростання лейкоцитозу (від 15—20 • 1 09/л до 200—500 • 1 09/л) з абсолютним і відносним переважанням у формулі зрілих лімфоцитів. Пролімфоцити і лімфобласти з’являються в разі тяжких загострень або в термінальній стадії. У мазку крові можна виявити тіні Ґумпрехта — напівзруйновані ядра пухлинних лімфоцитів. Ця ознака має діагностичну цінність, особливо на ранніх етапах хвороби.
Показники червоної крові зазвичай довго залишаються нормальними, а з перебігом процесу розвивається анемія нормохромна, гіпорегенераторна (у разі приєднання автоімунного гемолізу може бути гіперрегенераторною). Кількість тромбоцитів також знижується.
У кістковому мозку, який отримують під час стернальної пункції, виявляють лімфоїдну проліферацію різного ступеня вираженості. Діагноз хронічної лімфолейкемії підтверджується, якщо кількість лімфоцитів у стернально- му пунктаті становить не менше ніж 50 %. Гістологічне дослідження трепа- нату клубової кістки виявляє характерні розростання лімфоїдних клітин, частіше дифузні.
Діагностика
Для встановлення діагнозу хронічної лімфолейкемії досліджують периферійну кров у динаміці — протягом 2—3 тиж (якщо захворювання виявляють у початковий період) або одноразового — за наявності розгорнутої картини та в разі виявлення в кістковомозковому пунктаті лімфоцито- зу. У сумнівних випадках потрібно проводити також гістологічне дослідження трепанату клубової кістки. До біопсії лімфатичного вузла вдаються у складних випадках, якщо є потреба провести диференціальну діагностику з лімфо- мою і лімфогранулематозом.
Таким чином, критерієм діагнозу при хронічному лімфолейкозі є стійке абсолютне збільшення кількості лімфоцитів у крові і лімфоїдна інфільтрація кісткового мозку.
Диференціальна діагностика. Диференціальну діагностику хронічної лімфолейкемії слід проводити з іншими захворюваннями лімфопроліферативного походження і насамперед з лімфогранулематозом, злоякісними негоджкінсь- кими лімфомами, макрофолікулярною лімфомою Брілла—Сіммерса, макро- глобулінемією Вальденстрема.
Характерними рисами лімфогранулематозу є лімфаденопатія, хвилеподібна гарячка, шкірний свербіж. При хронічному лімфолейкозі у більшості випадків спостерігають генералізовану лімфаденопатію, при лімфогранулематозі збільшення лімфатичних вузлів у початковій стадії виявляють в одній зоні (зазвичай на шиї, над ключицею, рідше в пахвовій ділянці) з подальшим поширенням процесу. Лімфатичні вузли при хронічному лімфолейкозі м’якоеластичні, рухливі. При лімфогранулематозі консистенція вузлів залежить від фази розвитку гранульоми: в одній і тій самій зоні виявляють і м’які, і середньої щільності, і дуже щільні лімфатичні вузли, нерідко спаяні між собою, малорухливі. Вирішальним у диференціальній діагностиці цих захворювань є склад крові: при лімфогранулематозі не спостерігають високого лейкоцитозу, характерного для хронічного лімфолейкозу. При лімфогранулематозі визначають нейтрофілію, еозинофілію і лімфопенію в лейкограмі, тоді як при хронічному лімфолейкозі наявні абсолютний і відносний лімфоцитоз. У сумнівних випадках верифікація діагнозу ґрунтується на гістологічному дослідженні видаленого лімфатичного вузла.
При злоякісних негоджкінських лімфомах залежно від стадії процесу виявляють і локальне, і поширене збільшення лімфатичних вузлів. Картина крові не має специфічних особливостей, кількість лейкоцитів може бути в нормі або дещо підвищеною, без істотних змін у формулі. Лише в рідкісних випадках спостерігають лімфоцитоз, тоді як при хронічному лімфолейкозі наявність абсолютного і відносного лімфоцитозу є кардинальною ознакою. При потребі діагноз верифікується на підставі гістологічного і цитологічного досліджень лімфатичних вузлів, імунофенотипу- вання.
Макрофолікулярна лімфома Брілла—Сіммерса характеризується збільшенням лімфатичних вузлів і селезінки без специфічних змін у периферійній крові. Діагностується на підставі цитологічного і гістологічного досліджень лімфатичних вузлів, у яких спостерігають характерну картину фолікулярної лімфоми — у великих фолікулах наявні переважно пролімфоцити та імуно- бласти. У лімфатичних вузлах хворих на хронічний лімфолейкоз виявляють дифузну зрілоклітинну лімфоїдну проліферацію.
Макроглобулінемія Вальденстрема перебігає з лімфаденопатією і спле- номегалією і часто з абсолютним лімфоцитозом у лейкограмі, проте у хворих частіше спостерігається лейкопенія, не буває високого лейкоцитозу, швидко прогресує анемія і тромбоцитопенія. Характерною рисою є моноклональна макроглобулінемія IgM, яку виявляють при електрофорезі білків сироватки крові за наявності вузької смужки макроглобуліну в зоні міграції (і- і а-гло- булінів.
Діагностичні труднощі виникають у разі хронічної лімфолейкемії, що перебігає з ізольованим ураженням кісткового мозку, без збільшення лімфатичних вузлів і селезінки. У таких хворих зазвичай спостерігають швидке прогресування панцитопенії. Диференціальну діагностику проводять з гіпо- пластичною анемією й агранулоцитозом.
Діагноз верифікується на підставі картини стернального пунктату і гістологічних змін у кістковому мозку. Тотальне або часткове заміщення кісткового мозку зрілими лімфоцитами, які дифузно розростаються, засвідчує хронічну лімфолейкемію.
Варіанти перебігу й ускладнення хронічної лімфолейкемії
Доброякісна форма хронічної лімфолейкемії характеризується повільним наростанням лейкоцитозу в крові зі збільшенням абсолютної кількості лімфоцитів, незначним збільшенням лімфатичних вузлів і селезінки. Такий перебіг може спостерігатися протягом багатьох років без потреби в лікуванні. Хворі перебувають під диспансерним спостеріганням, працездатні. Лікування призначають лише в разі погіршення стану й активізації проліферативно- го процесу.
Пухлинна форма перебігає з вираженим збільшенням лімфатичних вузлів, які набувають щільної консистенції та утворюють великі пакети. Селезінка зазвичай збільшена помірно. У крові високого лейкоцитозу немає, у лейкоцитарній формулі нерідко зберігається достатній відсоток нейтрофілів за наявності абсолютного лімфоцитозу. У кістковому мозку вміст лімфоцитів досягає 30—40 %, іноді й вище. Частими є варіанти з дифузними лімфатичними розростаннями в носоглотці, різкою гіперплазією мигдаликів.
Спленомегалічна форма відрізняється значним збільшенням селезінки без помітної лімфаденопатії. Кількість лейкоцитів зазвичай нормальна, може бути лейкопенія. Швидко наростає анемія.
Кістковомозкова форма належить до таких, які швидко прогресують. Характеризується наростанням цитопенії при помірному збільшенні (або без нього) лімфатичних вузлів і селезінки.
Волосатоклітинна лейкемія — рідкісний варіант хронічної лімфолейкемії — характеризується спленомегалією без помітного збільшення лімфатичних вузлів. У крові визначають цитопенію помірну або виражену, лімфоцитоз. Серед лімфоцитів виявляють елементи з тонкими відростками цитоплазми, що отримали назву волосатих. Під час гістологічного дослідження кісткового мозку виявляють лімфоїдну інфільтрацію і явища фіброзу, характерні утворення псевдосинусів, заповнених кров’ю і вистелених, замість ендотеліальних, волосатими клітинами.
Перебіг волосатоклітинної лейкемії повільний: у хворих поступово збільшується селезінка, наростає анемія, що потребує частих гемотрансфузій, та тромбоцитопенія з геморагічним синдромом, розвиваються гнійно-септичні ускладнення.
Діагностичним тестом, що підтверджує діагноз волосатоклітинної лейкемії, є цитохімічне дослідження: лімфоцити за цієї форми дають яскраву дифузну реакцію на кислу фосфатазу, не пригнічувану натрію тартратом.
Найчастішими ускладненнями хронічної лімфолейкемії є бактеріальні інфекції,- серед яких перше місце посідають пневмонії. Пневмонії носять переважно лобарний, зливний характер, часто виявляються абсцеси, емпієми.
Частота бактеріальних інфекцій пояснюється не лише синдромом недостатності антитіл, гранулоцитів, а й наявністю лейкемічної інфільтрації органів, особливо легень, з порушенням дренажної функції бронхів.
До тяжких ускладнень належить розвиток автоімунного гемолізу, що спричинює збільшення анемії.
Лікування. Різноманіття варіантів хронічної лімфолейкемії та неможливість передбачити темп прогресування лейкемічною процесу потребують індивідуалізації лікувальної тактики. Починати лікування слід лише при виражених ознаках прогресування захворювання, що виявляють під час динамічного спостерігання за хворими.
Оскільки при хронічній лімфолейкемії в крові і тканинах переважає популяція лімфоцитів, яка довго живе, а проліферативна активність основної пухлинної популяції низька, розраховувати на високий цитостатичний ефект хіміопрепаратів не варто. Гематологічні ремісії у хворих на хронічну лімфо- лейкемію на тлі сучасної цитостатичної терапії незначні.
У лікуванні хронічної лімфолейкемії використовують моно- і поліхіміо- терапію, променеву терапію, спленектомію (для лікування волосатоклітинної лейкемії), лікувальний лімфоцитоферез. У разі автоімунних ускладнень застосовують кортикостероїдні гормони.
Монохіміотерапію здійснюють препаратами хлоретиламінового ряду, до яких відносять хлорбутин (лейкеран), циклофосфан. Хлорбутин призначають у дозі 10—15 мг на добу всередину, лікування проводять під ретельним систематичним контролем показників крові і відміняють, якщо кількість лейкоцитів знижується до 20—30 • 109/л. Курсова доза варіює від 200 до 500 мг. Циклофосфан призначають хворим з резистентністю до хлорбутину, у разі наростання лейкоцитозу, значного збільшення лімфатичних вузлів у дозі 200— 400 внутрішньом’язово, курсова доза — 8—12 г.
Більш ефективним є препарат флударабін (флударат) із групи пуринових аналогів. Дозування — 25 мг на 1 м2 поверхні тіла на добу протягом 5 днів кожного місяця, тривалість лікування — 4—6 міс. Застосування флударабіну дає змогу домогтися повної або часткової ремісії в 70—90 % хворих.
Поліхіміотерапію призначають при пухлинних формах хронічної лімфолейкемії, кістковомозковому варіанті, а також у випадку прогресування захворювання, що не піддається впливові монохіміотерапії. Застосовують комбінації алкілувальних засобів із препаратами, що блокують мітоз клітини (ЦОП — циклофосфан, онковін, преднізолон, ВАМП — вінкристин, метотрексат, 6-меркаптопурин, преднізолон та інші). Кортикостероїдні гормони абсолютно показані при автоімунному гемолізі та імунній тромбоцитопенії. У разі незначної ефективності поліхіміотерапевтичних програм використовують локальну променеву терапію на ділянку збільшених лімфатичних вузлів і селезінки, іноді на мигдалики.
Лейкоферез застосовують у хворих з високим лейкоцитозом (600—1000 • 109/л), лікування поєднується з уведенням гаммаглобуліну.
Лікування бактеріальних інфекцій при хронічній лімфолейкемії слід починати негайно, як тільки вони виникають. Застосовують антибіотики широкого спектра дії в достатніх дозах та їхні комбінації, гаммаглобулін, іму- ноглобуліни, антистафілококову плазму та інші антибактеріальні засоби.
Прогноз щодо життя у хворих на хронічну лімфолейкемію несприятливий. Середня тривалість життя становить близько 3 років, хоча спостерігають випадки доброякісного перебігу, що повільно прогресує. Такі хворі тривалий час зберігають працездатність і живуть 18—20 років.
Подальша інформація
Завжди консультуйтеся зі своїм лікарем, щоб переконатися, що інформація, яка відображається на цій сторінці, може бути застосована до ваших особистих обставин. Інформація призначена тільки для медичних фахівців.