Дефіцит 21-гідроксилази
Дефіцит
Дефіцит 21-гідроксилази (CYP21A2) викликає дефектне перетворення надниркових попередників у кортизол, а також в деяких випадках і в альдостерон, що призводить до вірилізації і іноді важкої гіпонатріємії і гіперкаліємії. Діагностика грунтується на вимірюванні рівня кортизолу, його попередників і надниркових андрогенів, іноді після введення АКТГ. Лікування полягає в призначенні глюкокортикостероїдів плюс, якщо необхідно, мінералокортикоїдів, а також у деяких пацієнтів жіночої статі з сформованими за чоловічим типом зовнішніми статевими органами виконанні хірургічної реконструкції.
Дефіцит 21-гідроксилази викликає 90% всіх випадків вродженої гіперплазії наднирників . Захворюваність становить від 1 на 10 ТОВ до 1 на 15 ТОВ живонароджених. Дефіцит цього ферменту повністю або частково блокує перетворення надниркових попередників у кортизол і альдостерон, приводячи до збільшення рівня прогестерону, 17-гидроксипрогестерона, дегідроепіандростерону (DHEA, андрогену з низькою активністю, який викликає маскулінізацію у дівчаток) і андростендіону. Рівень дезоксикортикостерона, дезоксікортізола, кортизолу та альдостерону в плазмі низький або не визначається.
Повний дефіцит 21-гідроксилази, сольтеряющая форма, становить до 70% всіх випадків дефіциту 21-гідроксилази. Сольтеряющая форма (іноді звана класичною формою адреногенитального синдрому) є найбільш важкою формою дефіциту 21-гідроксилази; альдостерон при ній не виробляється, і відбувається втрата солі, що веде до гіпонатріємії, гіперкаліємії і підвищення активності реніну в плазмі. Частковий дефіцит 21-гідроксилази викликає менш серйозна поразка, несольтеряющую форму, при якій рівень альдостерону є нормальним або лише трохи зниженим.
Симптоми і ознаки
При сольтеряющей формі розвивається гіпонатріємія (іноді важка) , гіперкаліємія і гіпотензія, а також вирилизация. Якщо захворювання не діагностується і лікування не проводиться, ця форма може призвести до небезпечного для життя надниркової кризу з блювотою, діареєю, гіпоглікемією, гіповолемією і шоком.
У новонароджених дівчаток з сольтеряющей формою будуть відзначатися непевний сформовані зовнішні статеві органи із збільшенням клітора, злиттям великих статевих губ, а також наявністю, швидше, урогенітального синуса, а не самостійних отворів уретри і піхви. У хлопчиків зазвичай відзначається нормальне формування наружныхполовыхорганов.Призначительно менш вираженому дефіциті ферменту у новонароджених відзначаються легкі ознаки вірилізації, або ці ознаки відсутні, проте надлишок андрогенів проявляється пізніше ранньою появою лобкових волосся і збільшенням швидкості росту у дітей обох статей, збільшенням клітора у дівчаток і збільшенням пеніса і більш раннім зміною голосу у хлопчиків.
У дівчаток, особливо при сольтеряющей формі, коли вони стають дорослими, може порушуватися репродуктивна функція; у них можуть відзначатися зрощення статевих губ і ановуляторні цикли або аменорея. У деяких хлопчиків, коли вони виростають, фертильність не порушена, проте у частини може відзначатися дисфункція клітин Лейдіга, зниження рівня тестостерону і порушення сперматогенезу. Більшість хлопчиків з несольтеряющей формою, навіть якщо їх не лікувати, залишаються фертильними, проте у деяких порушується сперматогенез. У пацієнтів з несольтеряющей формою відзначається нормальний артеріальний тиск.
Діагностика
Пренатальний скринінг та діагностика (і експериментальне лікування) можливі; якщо ризик високий (наприклад, генетичні дефекти у сібса), проводять аналіз генів CYP21. Статус носія (гетерозиготного) може бути визначений у дітей і дорослих.
У новонароджених сироватковий рівень 17-гидроксипрогестерона вимірюють у висушеної на фільтрувальної папері пробі крові при скринінгу новонароджених. Якщо рівень вище, ніж вікова норма, діагноз повинен бути підтверджений виявленням низького рівня дезоксікортізола, кортизолу, дезоксикортикостерона, кортикостерону, прогестерону і 17-гидроксипрогестерона, а також визначенням високого рівня DHEA і андростендіону, вимірюваних в цільної крові новонародженого. Рідко, якщо діагноз неясний, рівні цих гормонів повинні бути виміряні до і через 60 хвилин після введення АКТГ (тест стимуляції з АКТГ або косінтропіном). У пацієнтів з більш пізньою появою симптомів може допомогти тест стимуляції з АКТГ, однак може знадобитися дослідження генотипу. У дітей з сольтеряющей формою знижені рівні дезоксикортикостерона, кортикостерону та альдостерону, а рівень реніну високий. Рівень метаболітів попередників кортизолу в сечі (наприклад, прегнантриола) і попередників андрогенів (наприклад, 17-кетостероїди) також високий, проте рідко необхідно його дослідження для постановки діагнозу.
Лікування
При надниркової кризі необхідна невідкладна терапія з внутрішньовенним введенням рідини. Стресові дози гідрокортизону [100 мг /(м х день)] вводять у вигляді тривалої інфузії; дозу знижують через кілька тижнів до більш фізіологічної замісної дози. Стресові дози гідрокортизону також застосовують для запобігання розвитку надпочечникового кризу при підозрі на сольтеряющую форму АГС.
Підтримуюче лікування проводять глюкокортикоїдами в якості замісної терапії дефіциту стероїдів (зазвичай всередину гідрокортизон по 5-8 мг /м 3 рази на день або преднізолон по 2 мг /м 2 рази на день). Дексаметазон іВикористовується тільки у підлітків після пубертату і у дорослих. Кортизону ацетат по 18-36 мг /м внутрішньом’язово кожні 3 дні може застосовуватися у маленьких дітей, якщо є сумніви в засвоєнні пероральних форм. Відповідь на лікування контролюють у дітей до року кожні 3 місяці, у дітей старше року - кожні 3-4 місяці. Надмірне надходження глюкокортикоїдів призводить до розвитку ятрогенной хвороби Кушинга, викликаючи ожиріння, затримку росту, пізніше дозрівання скелета. Недостатнє лікування веде до неможливості придушити секрецію АКТГ з подальшим розвитком гіперандрогенії, приводячи до вірилізації і підвищеної швидкості росту у дітей, а також в кінцевому підсумку передчасного закінчення росту і низькорослості. Моніторинг включає вимірювання 17-гидроксипрогестерона і DHEA або андростендіону, а також оцінку швидкості росту і кісткового віку щорічно.
Підтримуюче лікування при сольтеряющей формі на додаток до глюкокортикоїдів включає замісну терапію минералокортикоидами для відновлення гомеостазу натрію і калію. Флюдрокортізон всередину (зазвичай по 0,1 мг 1 раз на день, діапазон від 0,05 до 0,3 мг) призначають, якщо розвивається втрата солі. Дітям перших років життя часто потрібно додаткове введення солі перорально приблизно протягом року. Вкрай важливо часто проводити моніторинг стану дитини під час лікування.
Немовлятам жіночої статі може знадобитися реконструктивна операція з редукційній кліторопластікой і формуванням входу в піхву. Часто в подальшому, коли дитина виростає, йому потрібне хірургічне втручання, однак при адекватному лікуванні та увазі до психосексуальних проблем можна очікувати наявність у нього нормального статевого життя і фертильності.
Для лікування під час внутрішньоутробного періоду використовують глюкокортикоїди (зазвичай дексаметазон), які призначають матері для того, щоб придушити секрецію АКТГ гіпофізом плоду і таким чином зменшити або запобігти маскулінізацію у плода жіночої статі. Лікування, яке є експериментальним, має починатися через перші кілька тижнів гестації.
Подальша інформація
Завжди консультуйтеся зі своїм лікарем, щоб переконатися, що інформація, яка відображається на цій сторінці, може бути застосована до ваших особистих обставин. Інформація призначена тільки для медичних фахівців.