Артрит ревматоїдний

Епідеміологія

Ревматоїдний артрит — хронічне системне імунозапальне захворювання сполучної тканини з прогресивним симетричним ерозивно-деструктивним ураженням переважно периферійних суглобів і характерними позасуглобовими проявами.

Ревматоїдний артрит — найпоширеніша форма запального захворювання суглобів, що уражує близько 1% населення (в Україні — 0,4%, в Європі й Північній Америці — 1—2%). З віком поширеність ревматоїдного артриту зростає. Щорічна захворюваність становить близько 2 випадків на 10 тис. населення (0,02%), хоча в різних регіонах вона коливається від 1 до 40. Захворювання може виникати в будь-якому віці, починаючи від 16 років (захворювання в осіб до 16 років називають ювенільним ревматоїдним артритом). Віковий пік дебюту хвороби припадає на п’яте десятиліття (для жінок — у середньому близько 41 року, для чоловіків — близько 45 років).

Жінки хворіють на ревматоїдний артрит у 2—4 рази частіше, у середньому співвідношення жінок і чоловіків становить 3:1. Ревматоїдний артрит реєструють в усіх регіонах світу без вираженого географічного або кліматичного впливу.

Етіологія. Дотепер не ідентифіковано конкретного етіологічного чинника — такого, як антиген або інфекційний агент, що став би первинною причиною ревматоїдного артриту. Розвиток захворювання зумовлений багатьма патогенетичними механізмами, що взаємодіють у генетично схильному до виникнення ревматоїдного артриту організмі. Хвороба може дебютувати після травм, стресів, інфекційних захворювань, переохолодження, у період гормональної перебудови тощо, проте це лише зовнішні чинники, що реалізують внутрішні глибинні механізми ревматоїдного артриту.

Найбільше є доказів значення генетичної схильності до ревматоїдного артриту.

Генетичні чинники

Установлено факт сімейної агрегації цього захворювання. У близьких родичів, хворих на ревматоїдний артрит, захворювання розвивається в 3—8% випадків, що в кілька разів вище, ніж у популяції. Відносний ризик розвитку ревматоїдного артриту в монозиготних близнюків у 12—62 рази вищий, ніж у непов’язаних індивідів, а в дизиготних близнюків з розділеними лише на 50% генами ризик розвитку ревматоїдного артриту вищий у 2—17 разів. Однак на відміну від класичних генетичних хвороб розвитку ревматоїдного артриту сприяють чимало різних генів та їхніх комбінацій, і в різних пацієнтів вони можуть різнитися. Крім того, деякі гени більше впливають на тяжкість ревматоїдного артриту, ніж на його виникнення.

Головний комплекс гістосумісності — єдина генетична ділянка, послідовно пов’язана з ревматоїдним артритом. Це великий генетичний регіон на короткому плечі 6-ї хромосоми. Більша частина головного комплексу гістосумісності включає гени HLA. Білки, що кодуються цими генами, відіграють визначальну роль у реактивності імунної системи індивіда. HLA-гени беруть участь в імунній функції, представляючи антигени Т-клітинам і стимулюючи їхню активізацію. Вони також регулюють тимусну селекцію незрілих Т-клітин. Найміцніший зв’язок з ревматоїдним артритом мають гени II класу HLA-регіону, зокрема HLA-DRB1. Молекули HLA-DR становлять платформу, на якій представлені антигенні пептиди для розгляду імунною системою. На Європейському континенті ревматоїдний артрит асоціюється з носійством генів HLA-DR4 і HLA-DR1. Так, у хворих на ревматоїдний артрит, позитивних за ревматоїдним фактором (РФ), ген HLA-DR4 виявляють у середньому в 50—55% випадків, тоді як при РФ-негативному ревматоїдному артриті та в популяції — у 20—25%. Більше того, різні підтипи HLA-DR4 корелюють із клінічними проявами й перебігом захворювання. Наприклад, для хворих зі швидким виникненням кісткових ерозій і позасуглобовими проявами характерний HLA-DRBl*0401-nurran, а пацієнти з HLA-DRB1*01- підтипом мають більш сприятливий перебіг хвороби. Виявлено також кореляцію між амінокислотними послідовностями HLA-DRB1 і виробленням РФ: у РФ-позитивних пацієнтів у 71-й позиції представлено лізин, тоді як у РФ-негативних це положення займає аргінін. Існує функціональний зв’язок між носійством HLA-DR4 і виробленням антитіл до цитрулінованих білків. Білки, що містять амінокислоту цитрулін, широко представлені в організмі, однак у хворих на ревматоїдний артрит активно виробляються антитіла до цієї амінокислоти. Утворення антитіл до цитрулінумісного білка високоспецифічно для ревматоїдного артриту. У зв’язку з цим нещодавно в клінічну практику з діагностичною метою впроваджено метод визначення таких антитіл, де антигенною субстанцією слугує синтетичний циклічний цитрулінований пептид. Вироблення антитіл до цитрулінумісних білків у багатьох випадках передує початку хвороби, тому комбінування генетичного статусу й позитивності за антитілами до цитрулінованого білка розглядають як чинник високого ризику розвитку ревматоїдного артриту.

Точні механізми реалізації ролі так званого РА-епітопа (загальні амінокислотні послідовності в HLA-DRBl-ланцюгу) у розвитку захворювання до кінця не з’ясовані. Можливо, цей епітоп з високим ступенем спорідненості (афінністю) специфічно зв’язує пептид із суглобових тканин і в такий спосіб зумовлює автоімунний артрит. Хоча жодний автоантиген для ревматоїдного артриту остаточно не ідентифіковано, білки більшості гіпотетичних "збудників" ревматоїдного артриту (вірусів, бактерій) містять пептидні фрагменти, які можуть зв’язуватися з HLA-DR-молекулами, що містять РА-епітоп. Є й інші потенційні пояснення цієї генетичної асоціації. Наприклад, HLA-тип змінює репертуар Т-клітин, вироблених у тимусі, і РА-епітоп вибирає Т-клітини зі специфічною спорідненістю до суглобових антигенів. У будь-якому разі HLA-тип скоріше визначає особливості перебігу захворювання, а не його виникнення, а характер перебігу ревматоїдного артриту відбиває сформований HLA-системою тип імунорегуляції.

З ревматоїдним артритом асоціюються й інші гени, що регулюють імунну відповідь. До них належать ген, який кодує фактор некрозу пухлини-а (ФНП-а), що також перебуває в межах головного комплексу гістосумісності, специфічні гени імуноглобулінів, зокрема імуноглобуліну, що зв’язує Fc-pe- цептори. Є відомості про генетичні асоціації з іншими локусами цитокінів — інтерлейкіну-1 (IЛ-1), IJ1-3, IЛ-4 й ІЛ-10, а також кортикотропін-рилізинг-фактора. Білковий продукт останнього гена відіграє важливу роль у гіпоталамо-пітуїтарно-адреналовій системі, що також може брати участь у місцевій запальній реакції в суглобі.

Утім, учені вважають, що генетичний внесок в етіологію ревматоїдного артриту відносно малий — у межах 15—30%.

Тригерна роль інфекції

Припущення про ймовірну роль інфекції як пускового механізму розвитку ревматоїдного артриту грунтується на тому, що багато мікроорганізмів беруть участь у виникненні подібних до ревматоїдного артриту запальних артропатій у людей або у тварин. Наприклад, ад’ювантний артрит у тварин може бути спричинений імунізацією екстрактами мікобактерій. Вірус імунодефіциту здатний індукувати у людини суглобову патологію, а парвовірус В19 зумовлює минущу артропатію, що має риси подібності з ревматоїдним артритом. Найочевидніший приклад — реактивні артрити, у розвитку яких доведено роль різних мікроорганізмів. У хворих на ревматоїдний артрит доволі часто виявляють патологічні титри антитіл до вірусу Епстейна—Барр, Proteus mirabilis. Однак дотепер немає жодних доказів взаємозв’язку між ревматоїдним артритом й будь-яким інфекційним агентом. Теоретично не можна виключити, що ревматоїдний артрит зумовлюється хронічною, поки що не ідентифікованою інфекцією.

Деякі факти (переважання в структурі захворювання жінок, різке зростання захворюваності чоловіків віком понад 60 років, ремісії хвороби під час вагітності й закономірне її загострення після пологів; зниження захворюваності серед жінок, які вживають гормональні протизаплідні препарати; менша захворюваність серед розведених чоловіків, незаміжніх жінок і жінок віком понад 45 років, які не мають дітей; у 2 рази більша частота захворюваності серед чоловіків з найнижчим доходом) можуть свідчити про певну роль ендокринних і середовищних (соціально-економічних і сімейних) чинників.

Отже, передбачається, що в організмі генетично сприйнятливого індивіда внаслідок порушень регуляції імунної відповіді затримується завершення гострого запального процесу в суглобах (клінічно явного або прихованого), зумовленого будь-яким із тригерних чинників (травма, інфекція, харчовий антиген тощо). У такий спосіб гостре запалення трансформується в хронічне, яке в подальшому перебігає за автоімунним механізмом, на відміну від суб’єктів, не схильних до ревматоїдного артриту, в яких гострий процес в умовах нормальної імунорегуляції закінчується повним одужанням.

Патогенез. Основний патологічний процес при ревматоїдному артриті — руйнування суглобового хряща й субхондральної кістки ектопічною гіперплазованою синовіальною тканиною. Ревматоїдний артрит розглядають як імунозалежне захворювання з автоімунним компонентом. На користь цього свідчать: генетичний зв’язок із комплексом HLA; інфільтрація синовіальної оболонки імунокомпетентними клітинами; наявність у порожнині суглоба і крові, що циркулює, різних типів РФ; В-лімфоцитозалежний механізм поза- суглобових уражень; ефективність імуносупресивної терапії.

Ураження суглобів

Установлено визначальну роль Т-клітин у багатьох ключових точках патологічного процесу. Так, формування в синовіальній оболонці складних лімфоїдних структур, які визначають деструктивну природу синовіту, перебігає з обов’язковою участю Т-клітин із хелперною функцією. Усі сучасні гіпотези патогенезу ревматоїдного артриту сконцентровані навколо двох концепцій — Т-клітинно-цитокінової та неімунної. Згідно з першою з них, активізовані специфічним антигеном Т-клітини відповідальні за формування клітинної кооперації, що складається з лімфоцитів, макрофагів, моноцитів, фібробластів, дендритних та інших клітин, які внаслідок вироблення цитокінів індукують розвиток пануса і контролюють увесь процес хронічного запалення в суглобі. Друга концепція припускає центральну роль у деструкції суглобового хряща неімунних механізмів, а саме трансформованого, генетично зміненого синовіоциту, відповідального за пухлиноподібний ріст пануса і автономність цього процесу. Очевидно, йдеться про взаємодо- повнювальні концепції, що стосуються відповідно ранньої та пізньої стадій ревматоїдного артриту.

Т-клітини, макрофаги, В-клітини й цитокіни. Загалом розвиток патологічного процесу може бути представлений у такий спосіб. Після потрапляння в суглоб якогось гіпотетичного екзогенного або ендогенного антигену він поглинається й обробляється макрофагами і дендритними клітинами, а потім його активні пептиди виводяться на поверхню цих клітин. Там, перебуваючи у зв’язку з генами HLA-DR, антиген презентується Т-лімфоцитам CD4+. Сенсибілізовані Т-клітини прямими міжклітинними взаємодіями і виробленням цитокінів активізують макрофаги, фібробласти, які своєю чергою продукують прозапальні цитокіни, що стимулюють ріст і проліферацію тих самих Т-лімфоцитів, а також моноцитів, синовіоцитів, хондроцитів та інших ефекторних клітин, які беруть безпосередню участь у руйнуванні суглобового хряща і кістки. Важливу роль у патогенезі ревматоїдного артриту відіграють і В-клітини, які не лише є попередниками плазматичних клітин, що секретують автоантитіла, а й функціонують як клітини, що представляють антиген, секретують прозапальні цитокіни (ФНП-а, IJI-6, лімфотоксин) і хемокіни, безпосередньо активізують Т-клітини.

Пусковими, центральними цитокінами є ФНП-а і IJI-1, які продукуються активізованими Т-клітинами, а також моноцитами, макрофагами, фібробластами й ендотеліоцитами. ФНП-а та IJI-1 індукують вироблення одне одного і мають подібну біологічну (прозапальну) активність. Нижче наведено прозапальні ефекти ФНП-а і IJI-1 при ревматоїдному артриті.

Цитокіни (переважно IJI-1) стимулюють вироблення серії інших прозапальних (IЛ-6, IЛ-8, ІЛ -12, гранулоцито-макрофагальний колонієстимулювальний фактор — ГМ-КСФ та ін.) і протизапальних (IЛ-4, ІЛ-10, розчинний рецептор ФНП, розчинний рецептор і антагоніст IЛ-1 та ін.) цитокінів зі зрушенням балансу на користь першої групи. Унаслідок цього в синовіальній оболонці переважає потенціал прозапальних цитокінів, відповідальних за всі наступні ланки патологічного процесу: утворення нових судин (неоангіогенез), проникнення в порожнину суглоба лейкоцитів, підвищення активності циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) і продукування простагландинів, вивільнення факторів комплементу з активізацією кінінової, гемокоагуляційної і фібринолітичної систем і т. ін.

Перелік найважливіших прозапальних і протизапальних цитокінів у хворих на ревматоїдний артрит наведено нижче.

Крім місцевих біологічних ефектів певні цитокіни або їх сукупність відповідають і за системні прояви патологічного процесу, наприклад синтез у печінці С-реактивного протеїну, фібриногену та інших гострофазових білків (IЛ-1, IЛ-6, ІЛ-11), синтез антитіл (IJ1-4), гарячку, схуднення.

Ангіогенез, міграція лейкоцитів. Важливу роль в ангіогенезі й проліферації фібробластів відіграють продуковані синовіоцитами фактори росту ендотеліоцитів, тромбоцитів, фібробластів. Стимулами росту ендотеліальних клітин і неоваскуляризації є також гіпоксія й молекули адгезії (VCAM-1, Е-селектин, ІСАМ). Експресія молекул адгезії на судинному ендотелії стимулюється прозапальними цитокінами IJ1-1, ФНП-а та ІЛ-8 і зумовлює прилипання нейтрофілів і моноцитів до активізованого ендотелію за участю лейкоцитарних рецепторних білків — інтегринів. Подальше просування клітин запалення через міжендотеліальні проміжки в суглоб відбувається за градієнтом концентрацій інших регуляторних пептидів — хемокінів, широко представлених у запаленій синовіальній оболонці.

Апоптоз. Фізіологічній гіперплазії тканини і проліферації лімфоцитів у процесі імунної відповіді зазвичай протидіє апоптоз — запрограмована смерть клітин, що запобігає надлишковому нагромадженню клітинних популяцій. У ревматоїдній синовіальній оболонці відбувається активна інгібіція апоптозу, зумовлена надлишком антиапоптотичних молекул, які виробляються синовіоцитами й синовіальними лімфоцитами. Принципове значення для розуміння неімунної концепції патогенезу ревматоїдного артриту має порушення апоптозу синовіоцитів унаслідок мутації гена р53, відповідального за пригнічення пухлинного росту. Генні мутації синовіоцитів, імовірно, вторинні стосовно гіпоксичного внутрішньосуглобового середовища, оскільки їх виявляють на відносно пізніх стадіях захворювання. Вони можуть відбуватися внаслідок руйнівного впливу вільних кисневих радикалів, пероксидних сполук, оксиду азоту та інших генотоксичних факторів мікросередовища запаленого суглоба на ДНК.

Запалення і деструкція тканин

Безпосередньо деструктивно на внутрішньосуглобові тканини діє панус, що формується з новостворених судин, які забезпечують притік нових клітин і поживних речовин, а також активізованих синовіоцитів та інших типів клітин. Панус, клітинно-сполучнотканинний масив якого в десятки разів перевищує масу нормальної синовіальної оболонки, має ознаки пухлиноподібного росту й пенетрує у хрящ, субхондральну кістку і зв’язковий апарат. Подібні до злоякісної пухлини властивості пануса (тривале підтримання високої активності клітин навіть за відсутності стимулів, неконтрольоване розмноження, відсутність контактного пригнічення росту) зумовлені наявністю в його складі згадуваних генотипово змінених фібробластоподібних синовіоцитів. Складові клітини пануса, насамперед синовіоцити, секретують чимало деструктивних ферментів. Найбільше значення серед них мають металопротеїнази (колагеназа, стромелізин, желатиназа), а також серинові і цистеїнові протеази, такі, як катепсини. Ці ферменти діють на колаген і протеоглікановий матрикс, руйнуючи основну позаклітинну речовину суглобового хряща. IЛ-1 і ФНП-а також синергічно беруть участь у цьому процесі, підвищуючи продукування матричних металопротеїназ хондроцитами, а також стимулюючи резорбцію кістки через активізацію остеокластів. Крім того, IЛ-1 підвищує вироблення індуцибельної NO-синтетази і вміст оксиду азоту. Високий рівень оксиду азоту сприяє загибелі хондроцитів — клітин, відповідальних за ремоделювання хряща. Комбінований вплив цих медіаторів, IЛ-1 і ФНП-а є посутнім у розвитку періартикулярного й системного остеопорозу, властивого ревматоїдному артриту.

Запальний процес перебігає за безпосередньої участі лейкоцитів, які мігрували в суглоб. Під дією ЛT-8 і при фагоцитозі імунних комплексів та продуктів деградації підвищується функціональна активність нейтрофілів з утворенням активних форм кисню, вивільненням лізосомальних ферментів і продукуванням простагландинів і лейкотрієнів. Активізовані синовіоцити, макрофаги та інші клітини також експресують ЦОГ-2 і виробляють прозапальні простаноїди. Нагромадження мембранотоксичних реактивних форм кисню пов’язують також із реперфузійним ушкодженням тканин, ішемізова- них унаслідок хронічно підвищеного внутрішньосуглобового тиску (подібно до того, як це описано стосовно ішемізованого міокарда).

Отже, розвиток артриту ініціюється активізованими Т-клітинами й макрофагами, які за допомогою продукування цитокінів залучають до патологічного процесу багато типів клітин внутрішньосуглобового походження і тих, що мігрують із крові, підвищують їх функціональну активність і вироблення медіаторів запалення. Ключовими цитокінами в патогенезі ревматоїдного запалення вважають ФНП-а та IJI-1, які врешті-решт спричинюють інфільтрацію мононуклеарними клітинами синовіальної оболонки, її гіперплазію і фіброз, руйнування хряща та резорбцію кістки.

Згодом до ланцюга подій приєднується неоангіогенез, утворюється клон агресивних (з неконтрольованим розмноженням) синовіоцитів, призводами до формування пануса, що має пухлиноподібні властивості й руйнує внутрішньосуглобові тканини. Орієнтовно для утворення пануса потрібно кілька місяців. З практичного погляду важливо підкреслити, що роль описаних складників патогенезу ревматоїдного синовіту в різний термін захворювання неоднакова: на ранніх стадіях ревматоїдного артриту основне значення має Т-клітинно-макрофагальний механізм із цитокіновим каскадом, а на пізніх стадіях домінують автономні неімунні механізми за участю генотипово змінених синовіоцитів (мал. 110). Звідси випливає висновок про необхідність застосування базисної терапії ревматоїдного артриту, дія якої спрямована на пригнічення функціональної активності клітин, що інтенсивно проліферують, на ранніх стадіях процесу — до формування пануса, практично рефрактерного до впливів лікарських препаратів. Своєрідний латентний період, необхідний для формування клону пухлиноподібних клітин, і є "терапевтичним вікном", у межах якого має розпочинатися базисна терапія ревматоїдного артриту, що дає змогу розраховувати на призупинення патологічних подій на неінвазивній щодо хряща стадії.

Позасуглобові прояви. Друга гілка патогенезу ревматоїдного артриту — порушення гуморального імунітету. Після подання обробленого макрофагами антигену В-лімфоцитам останні трансформуються в плазматичні клітини, що виробляють антитіла з подальшим утворенням імунних комплексів, у тому числі тих, які містять РФ. Активізація В-клітин відбувається також під впливом IЛ-1 і ІЛ-4. РФ — це автоантитіла до Fc-фрагмента власного IgG. Класичними вважають IgM-антитіла (IgM-РФ), які виявляють приблизно у 75% хворих на ревматоїдний артрит. Однак у патогенезі захворювання важливу роль відіграють і IgG-РФ, меншою мірою — IgA-РФ. Утворення РФ, імовірно, спричинює дефект імунокомпетентних клітин — порушення толерантності до IgG, зумовлений геном імунної відповіді, що зчеплений з HLA-DR4. Саме з наявністю РФ пов’язують позасуглобові прояви ревматоїдного артриту — ревматоїдні вузлики, серозити, вісцерити. Синтезовані плазматичними клітинами в межах суглоба IgG-РФ з’єднуються попарно (на кшталт голова до хвоста), утворюючи димери — імунні комплекси невеликого розміру. Унаслідок дифузії вони надходять до кровотоку і осідають у тканинах, в яких наявні макрофаги з експресованими рецепторами до IgG (Fc-y-рецептори). Зв’язування IgG-РФ-димерів з рецепторами призводить до активізації макрофагів, вироблення ними прозапальних цитокінів і хемокінів з подальшим припливом клітин, які беруть участь у запаленні. У клініці ревматоїдний васкуліт зазвичай асоціюється з високими рівнями IgM-РФ, що є потужним активізатором системи комплементу. За допомогою цього механізму з подальшим підвищенням активності кінінової системи й міграцією лейкоцитів імунні комплекси, що містять IgM-РФ, індукують розгортання запалення в периваскулярних тканинах і судинній стінці. Тяжкі судинні ураження на кшталт некротизивних васкулітів, синдрому Рейно пов’язують із наявністю кріоглобулінів — РФ, що преципітують при низьких температурах.

На користь можливої патогенетичної ролі антитіл до цитрулінованих білків свідчать асоціація цитрулінування з апоптозом, поява антитіл перед розвитком клінічних симптомів, висока специфічність їх для ревматоїдного артриту та ймовірний генетичний чинник ризику, що призводить до підвищеного цитрулінування.

Таким чином, якщо в ураженні суглобів провідну роль відіграють клітинно-опосередковані механізми, то за позасуглобові прояви ревматоїдного артриту відповідальні насамперед гуморальні імунні порушення. Саме цим "розмежуванням повноважень" можна пояснити порівняно високу ефективність еферентних процедур (плазмаферезу) у хворих із позасуглобовими проявами ревматоїдного артриту, на відміну від скромних результатів цієї терапії у пацієнтів із суглобовою формою захворювання.

Патоморфологія

Морфологічні зміни зачіпають насамперед синовіальну оболонку. Вона гіперплазована, набрякла, збільшені в об’ємі пальцеподібні ворсинки збираються в множинні складки. Гістологічно в покривному й суб-синовіальному шарах виявляють підвищену кількість макрофагоподібних і фібробластоподібних синовіоцитів, кількість шарів клітин в інтимі замість нормальних 2—3 збільшена до 10. Субсиновіальний підтримувальний шар просякнутий макрофагами, Т- і В-лімфоцитами, плазматичними і дендритними клітинами. Часто у ворсинках і тканинах, що межують із поверхнею суглоба, виявляють фолікулярні скупчення лімфоїдних клітин, які нагадують зародкові центри лімфатичних вузлів. Кількість нейтрофілів у синовіальній тканині, як правило, незначна; велика кількість цих клітин може свідчити про розвиток септичного артриту. Для ревматоїдного артриту характерна надлишкова васкуляризація гіперплазованого субсиновіального шару за рахунок утворення нових судин. У стінках судин можна виявити ознаки продуктивного васкуліту, аж до утворення тромбів. На поверхні та в самій синовіальній оболонці виявляють фібрин.

З прогресуванням захворювання синовіоцити та клітини запального ряду виявляють не лише в поверхневих шарах синовії, а й у суглобовому хрящі, що свідчить про формування пануса. Гіпертрофовані ворсини, що складаються із судинної і фіброзної тканини та інфільтровані синовіоцитами й клітинами хронічного запалення, наповзають на примежовий хрящ, поступово руйнуючи й заміщаючи його. Хрящ стоншений, кількість хондроцитів у ньому зменшена. Досягши по краю суглобового хряща кісткової тканини, панус укорінюється і в неї, зумовлюючи появу характерних для ревматоїдного артриту крайових кісткових ерозій. У разі проникнення пануса через субхонд- ральну пластинку субхондральна кістка руйнується, що на рентгенограмах має вигляд кіст. Ерозії субхондральної кістки можуть зумовлюватися і структурами, що за будовою нагадують ревматоїдний вузлик.

Такі самі запальні зміни, як і в суглобовій синовіальній тканині, виявляють і в синовіальній оболонці, що вкриває сухожилки й синовіальні сумки. Унаслідок цього ймовірні формування вогнищ фібриноїдного некрозу в сухожилках, їх ослаблення й розриви, утворення сухожилково-піхвових спайок. Нагромадження надлишкової кількості ексудату в порожнині суглоба й сумках спричинює розтягнення й фіброзні зміни в суглобовій капсулі та зв’язках.

На пізніх стадіях переважають фіброзно-склеротичні зміни. Панус, що замістив хрящ, поступово трансформується в грубу фіброзну тканину, бідну на клітинні елементи. Розростання фіброзної тканини спостерігають також по всьому периметру суглобової порожнини, у капсулі, прилеглих сухожил- кових піхвах і зв’язках. Це спричинює різке обмеження рухливості суглобів, формування фіброзних анкілозів.

Ревматоїдні вузлики гістологічно складаються з палісадоподібно розташованих макрофагів, які оточують некротичне ядро, і розсіяних по колу лімфоцитів і плазматичних клітин. їх можна виявити в шкірі, під окістям, у внутрішньосуглобових тканинах і внутрішніх органах (усі три шари серця, легені та ін.).

Морфологічна картина ревматоїдного васкуліту, що зазвичай уражає артеріальні судини різного калібру, малоспецифічна. В уражених судинах помірно гіпергілазована інтима, можна спостерігати фрагментацію еластичних мембран, інфільтрацію судинної стінки клітинами лейкоцитного ряду і фібриноїдний некроз. Імовірна повна оклюзія судин дрібного калібру. Під час біопсії м’язів, особливо прилеглих до запалених суглобів, виявляють ознаки васкуліту і міозиту. В інших органах і тканинах також можливі дистрофічні й запальні зміни, у нирках — ознаки гломерулонефриту або інтерстиційного нефриту, нефросклерозу. Виявлення в змінених м’язах і внутрішніх органах депозитів імуноглобулінів, фібрину й комплементу дає підстави припускати імунокомплексний характер їх ураження. Порівняно часто, особливо на пізніх стадіях захворювання, у стінці судин, травному каналі, міокарді, нирках, печінці виявляють відкладення амілоїдних мас.

Класифікація

В Україні прийнято робочу класифікацію ревматоїдного артриту (табл. 40), максимально наближену до Міжнародної класифікації хвороб 10-го перегляду. Підґрунтям клініко-імунологічної характеристики є поділ на серопозитивний і серонегативний варіанти. Серопозитивним уважають ревматоїдний артрит, якщо в крові визначено класичний IgM-РФ у патологічному титрі. Оскільки вираженість рентгенологічних змін у різних суглобах зазвичай неоднакова, рентгенологічну стадію встановлюють за максимальним ураженням будь-якого суглоба або групи суглобів. Для цього аналізують знімки кистей і стоп. Ступінь активності визначають, як правило, за двома клінічними і двома лабораторними показниками (табл. 41). Якщо виявляють величини показників, що відповідають ступеню активності 0, стан розцінюють як клінічну ремісію.

За результатами ультразвукового дослідження суглобів і морфологічного дослідження синовіальної оболонки можна встановити морфологічну стадію артриту: 1) гострий, підгострий чи хронічний синовіт; 2) продуктивно-дистрофічний процес; 3) анкілозування.

Європейською антиревматичною лігою (EULAR) для кількісного оцінювання активності й результатів лікування ревматоїдного артриту запропоновано й широко застосовується шкала активності хвороби (Disease Activity Score) — DAS28 (табл. 42, 43). Вона передбачає оцінювання числа болючих суглобів (ЧБС), числа припухлих суглобів (ЧПС) серед суглобів (2 плечових, 2 ліктьових, 2 променево-зап’ясткових, по 2 п’ястково-фалангових 1-У пальців кисті, 2 міжфалангових І пальця і по 2 проксимальних міжфалангових II—V пальців кисті, 2 колінних), величини ШОЕ й загальне оцінювання стану здоров’я пацієнта (ОСЗ) за ВАШ.

Клінічна картина

Клінічні прояви ревматоїдного артриту в разі типового перебігу захворювання доволі характерні. Здебільшого (70% випадків) захворювання розпочинається повільно, з поступовим розгортанням клінічної симптоматики впродовж кількох місяців або навіть років. Набагато рідше ревматоїдний артрит дебютує підгостро (15—20% хворих) або гостро (10—15%). В останньому випадку пацієнт нерідко може назвати конкретний день початку захворювання, при цьому поліартикулярний процес із високим ступенем клінічної і лабораторної активності розвивається протягом кількох тижнів (зазвичай у межах 1 міс.).

Ураження суглобів. Суглобовий синдром характеризується наявністю ранкової скутості тривалістю понад 30 хв, постійним спонтанним болем у суглобах, що посилюється при будь-яких рухах, з максимумом у другій половині ночі й уранці. На початку захворювання біль може виникати лише під час руху. Ранкова скутість — неспецифічний, але дуже характерний для ревматоїдного артриту симптом, лише для незначної кількості хворих вона не характерна. Ранкова скутість виникає через накопичення запальної рідини в ураженому суглобі й періартикулярних тканинах, протягом дня вона слабшає, імовірно, унаслідок поліпшення лімфатичного й венозного відтоку, пов’язаного з функціональною активністю суглобів. Зазначену добову періодичність скутості пов’язують із ритмом вироблення кортикостероїдних гормонів з піком у другій половині дня. Вираженість і тривалість скутості корелюють з активністю запального процесу.

Не менше ніж у 70% хворих розвивається симетричний поліартрит (залучення >5 суглобів) з ураженням у дебюті захворювання переважно п’ястково-фалангових, проксимальних міжфалангових, променево-зап’ясткових і плесно-фалангових суглобів. Класичним уважають початок артриту з п’ястково-фалангових і проксимальних міжфалангових суглобів II і III пальців кистей (див. вклейку, мал. 111). Як правило, симптоматика в дрібних суглобах кистей за часом випереджає залучення до процесу плесно-фалангових суглобів. У незначної частини (25%) хворих досить тривалий час ревматоїдний артрит може перебігати як олігоартрит із запаленням двох-чотирьох, як правило, великих або середніх суглобів і дуже рідко — як моноартрит. У разі олігоартриту найчастіше уражуються колінні, променево-зап’ясткові або ліктьові суглоби, на початку захворювання в осіб похилого віку — плечові. При цьому зазвичай зберігається характерна для ревматоїдного артриту білатеральність, хоча повна симетричність вираженості запального процесу не обов’язкова. У деяких хворих з початком захворювання за типом моно- або олігоартриту першими уражуються суглоби, які раніше зазнавали травм (спортивних або побутових) або захворювань (остеоартроз тощо).

Об’єктивно відзначають припухлість уражених суглобів, яка може бути наслідком запалення сухожилкових піхв, що проходять по поверхні суглоба, особливо на руках. Теносиновіти згиначів і розгиначів (частіше) пальців верхніх кінцівок — часте явище при ревматоїдному артриті, хоча діагностика їх часом утруднена через загальний набряк періартикулярних тканин. Як правило, їх виявляють за припухлістю вздовж сухожилків на тильній або долонній поверхні кисті й в ділянці променево-зап’ясткового суглоба, іноді за крепітацією під час руху пальців. Припухлість проксимальних міжфалангових суглобів надає пальцям веретеноподібної форми (див. вклейку, мал. 112). Ураження плесно-фалангових суглобів супроводжується припуханням і розширенням переднього відділу стопи. Діапазон рухів у суглобах обмежується як унаслідок синовіту, так і через ураження сухожилкових піхв. Під час пальпації визначають болючість суглобів і місцеве підвищення температури. Характерні позитивні симптоми поперечного стискання кисті, стопи й променево-зап’ясткового суглоба. При значній кількості ексудату ймовірна флуктуація. Діагностично важлива клінічна особливість: колір шкіри над запаленими суглобами не змінюється. Насамперед це стосується великих і середніх суглобів; над проксимальними міжфаланговими суглобами пальців верхніх кінцівок, рідше — п’ястково-фаланговими суглобами в разі високої активності синовіту можлива незначна гіперемія. Яскраве почервоніння шкіри практично виключає ревматоїдний артрит.

Залучення до процесу функціонально надзвичайно важливих дрібних суглобів кистей доволі швидко призводить до порушення працездатності, зменшення сили кистей, утруднення стискання пальців у кулак і виконання повсякденних побутових процедур. Характерні також підвищена стомлюваність і загальне нездужання, які в деяких випадках можуть навіть домінувати в скаргах пацієнта або на кілька тижнів чи місяців випереджати розвиток клінічно явного суглобового синдрому. Уже в дебюті ревматоїдного артриту температура тіла може підвищуватися до субфебрильних цифр. При гострому початку захворювання можлива висока гарячка. В осіб похилого віку суглобовий синдром часто супроводжує біль у м’язах, іноді з’являючись ще до розвитку типових ознак ревматоїдного артриту. Закономірно, що в разі помірної і високої активності процесу хворі втрачають масу тіла, скаржаться на зниження апетиту, підвищену пітливість.

Характер подальшого перебігу процесу варіабельний. У типових випадках не спостерігають ремісій, до патологічного процесу залучаються все нові суглобові зони з наростанням функціональних розладів. Рідше захворювання перебігає хвилеподібно, з періодами тимчасового згасання і загострення клінічної симптоматики. У незначної кількості хворих артрит упродовж багатьох місяців і років може обмежуватися ураженням невеликої кількості суглобів і мізерними клінічними проявами. Подальший хід подій визначається переважно вчасно розпочатою ефективною терапією.

Розгорнута клінічна картина ревматоїдного артриту характеризується симетричним ураженням великої кількості дрібних і великих суглобів з порушенням їхньої функції. Обмеження рухливості суглобів збільшується внаслідок атрофії м’язів, що доволі швидко розвивається поблизу запалених суглобів, особливо помітна вона на кистях і стегнах. На цій стадії виявляють типові деформації кистей і стоп. На кистях такими є: ульнарна девіація — відхилення пальців у латеральний бік з підвивихом у п’ястково-фалангових суглобах (цю форму кисті іноді невдало називають плавником моржа); деформація пальців на кшталт ґудзикової петельки (за аналогією з вигином пальця під час проштовхування ґудзика в петельку) — згинальна контрактура проксимального міжфалангового суглоба й розгинальна контрактура дистального міжфалангового суглоба; деформація пальців на кшталт лебединої шиї — згинальні контрактури п’ястково-фалангового й дистального міжфалангового суглобів і розгинальна контрактура проксимального міжфалангового суглоба. Відхилення пальців у ліктьовий бік посилюється через підвивих у променево-зап’ястковому (точніше — дистальному променево-ліктьовому) суглобі зі зрушенням кісток зап’ястків ункз і посиленням ульнарної девіації всієї кисті. Зазначені деформації разом з атрофією міжкісткових м’язів поєднані поняттям "ревматоїдна кисть". Можливі також згинальні контрактури в усіх суглобах пальця. Рідше трапляється z-подібна деформація великого пальця. Ці деформації — сумарний результат трьох взаємозалежних патологічних процесів: руйнування і порушення конгруентності суглобових поверхонь; хронічного ексудативного синовіту з розтягненням капсули суглоба й ослабленням зв’язкового апарату; теносиновітів, що закінчуються формуванням спайок, укороченням сухожилків і зісковзуванням їх зі зміною осі м’язової тракції. При цьому м’язово-сухожилковий компонент має визначальне значення, оскільки контрактури й підвивихи утворюються і в суглобах із незміненою суглобовою поверхнею. Симптом пальця, що клацає, який трапляється зазвичай у проксимальних міжфалангових суглобах, також асоціюється з теносиновітом згиначів пальців. Іноді наслідком теносиновітів і/або тендинітів стають розриви сухожилків.

На стопі підтаранний і таранно-човноподібний суглоби частіше залучаються до процесу, ніж безпосередньо надп’ятково-гомілковий суглоб, хоча клінічно це розпізнається рідко. Вальгусна деформація в підтаранному суглобі призводить до сплощення поздовжнього зводу й формування плоскої стопи. Унаслідок запалення плесно-фалангових суглобів і відповідних сухожилкових піхв у цих суглобах розвиваються підвивихи і відхилення пальців у латеральний бік, а також молоткоподібна деформація пальців. Найчастіше уражуються суглоби II—V пальців, хоча І палець через ураження сухожилків також відхиляється назовні, формуючи hallux valgus. Сукупність цих змін називають ревматоїдною стопою. Під час ходьби внаслідок постійного тиску всієї маси тіла на плесно-фалангові суглоби й розтягнення капсули проксимальна фаланга зміщується в бік тилу стопи, а амортизувальні подушки, що лежать під суглобами і складаються з фіброзної і жирової тканини, переміщуються вперед. Зрештою, усе навантаження припадає на незахищені головки плеснових кісток, виникає інтенсивний біль, який хворі порівнюють із відчуттями під час ходіння по гострих каменях. На підошвовій поверхні формуються змозолілості (натоптені) або виразки.

До процесу можуть бути залучені будь-які синовіальні суглоби, аж до казуїстичних випадків запалення персне-черпакуватого суглоба гортані з розвитком дисфагії й сиплості голосу. Орієнтовно частота ураження різних суглобів при ревматоїдному артриті така: п’ястково-фалангові — 90—95%, променево-зап’ясткові — 80—90%, проксимальні міжфалангові — 70—90%, плесно-фалангові — 60—90%, колінні — 60—80%, надп’ятково-гомілкові — 50—70%, ліктьові й плечові — 50—60%, кульшові й суглоби шийного відділу хребта (особливо С,_„) — 40—50%, скронево-нижньощелепні — 20—30%.

При ревматоїдному артриті практично ніколи не уражуються дистальні міжфалангові суглоби, крижово-клубові зчленування й суглоби грудо-поперекового відділу хребта, у зв’язку з чим їх можна назвати суглобами виключення ревматоїдного артриту. Це справедливо насамперед для ранніх стадій захворювання. У деяких хворих із багаторічним ревматоїдним артритом на рентгенограмах можна виявити ерозії в дистальних міжфалангових суглобах кистей, хоча об’єктивних ознак синовіту такої локалізації в них, як правило, немає. Участь дистальних міжфалангових суглобів у деформаціях пальців на кшталт лебединої шиї і ґудзикової петельки не суперечить наведеному визначенню, оскільки контрактури, що при цьому розвиваються, мають м’якотканинно-сухожилкове походження і не пов’язані з деструкцією суглобових поверхонь. Доцільність виділення суглобів, які практично не уражуються ревматоїдним артритом, визначається насамперед диференціально- діагностичними завданнями.

Ураження інших суглобів має ті самі запальні характеристики, що їх описано для суглобів кистей і стоп, і також призводить до функціональних розладів, фіброзних і кісткових анкілозів. Променево-зап’ясткові суглоби рано залучаються до патологічного процесу. Визначається припухлість, частіше в ділянці шилоподібного відростка, обмеження рухливості, хоча повне кісткове анкілозування трапляється порівняно рідко. Ерозивно-деструктивний процес у суглобах зап’ястків завершується на пізніх стадіях формуванням єдиного кісткового блоку, що включає як міжзап’ясткові, так і зап’ястково-п’ясткові суглоби. Ліктьові суглоби зазвичай уражуються трохи пізніше, часом непомітно для хворого з’являються згинальні контрактури. Під час огляду можна виявити випіт у вигляді припухлості латеральніше від верхівки ліктьового відростка, що краще візуалізується під час згинання ліктя на 90°. При запаленні плечових суглобів біль відчувається переважно не в ділянці самого суглоба, а у верхній частині руки, приблизно на ширину долоні нижче від нього. Він може поширюватися нижче по плечу, а також угору в ділянку шиї. На передній поверхні суглоба, нижче від акроміального відростка ключиці може визначатися гаряча на дотик припухлість, часом доволі значна. Характерне прогресивне посилення болю під час піднімання рук через сторони вгору й обмеження відведення передпліччя вбік при зігнутому на 90° і притиснутому до тулуба ліктьовому суглобі. Біль і значне обмеження рухливості можуть спричинювати ураження не лише власне лопатково-плечового суглоба, а й інших структур плечового пояса — надплечово-ключичного суглоба, піхви сухожилка двоголового м’яза, піднадплечової сумки, м’язів. На пізніх стадіях імовірний підвивих головки плечової кістки допереду.

Ураження надп’ятково-гомілкового суглоба на ранніх етапах ревматоїдного артриту нехарактерне, не домінує воно клінічно й на пізніх стадіях. Больовий синдром зазвичай помірний, імовірна припухлість у ділянці кісточок.

Колінні суглоби рано й часто залучаються до патологічного процесу. Під час огляду: згладженість контурів суглоба навколо наколінка, місцеве підвищення температури порівняно зі шкірою стегна або гомілки. У разі значної кількості випоту його визначають під час бічної пальпації наднаколінкового завороту синовіальної оболонки або викликають симптом балотування наколінка. Якщо рідини не дуже багато, для провокування цього симптому треба однією рукою натиснути в наколінній ділянці зверху вниз, виганяючи рідину з наднаколінкового синовіального завороту під наколінок. Нерідко в підколінній ділянці пальпується випинання сумки півперетинчастого м’яза, що за допомогою клапанного з’єднання сполучається з порожниною колінного суглоба, — кіста Бейкера. Вона може розтягуватися й опускатися вниз по задній поверхні гомілки, стискати шляхи венозного відтоку, симулюючи картину тромбофлебіту. На ранніх стадіях хвороби (до фіброзного ущільнення капсули суглоба), особливо часто в осіб молодого віку, кіста може розриватися, зумовлюючи виражений набряк ділянки камбалоподібного м’яза. У разі синовіту колінного суглоба у напівзігнутому положенні зменшується внутрішньосуглобовий тиск і полегшується біль, унаслідок чого можуть розвиватися згинальні контрактури. Через хронічне підвищення внутрішньо суглобового тиску й звуження суглобової щілини внаслідок руйнування хряща відбувається розтягнення й ослаблення зв’язкового апарату. Це призводить до біомеханічної нестабільності колінного суглоба, формування genu valgus або (рідше) genu varus. У колінних суглобах частіше й раніше, ніж в інших суглобах, розвивається вторинний остеоартроз.

Ознаки ураження кульшових суглобів — біль у пахвинній і сідничній ділянках, а також у проксимальному відділі кінцівки вздовж стегнової кістки. Одна з найбільш ранніх об’єктивних ознак — обмеження і болючість ротаційних рухів кінцівкою, зігнутою на 90° у кульшовому й колінному суглобах. Однак у разі ревматоїдного коксартриту біль зазвичай не виникає доти, доки більша частина хряща, що несе навантаження, не буде зруйнована. При асептичному некрозі головки стегнової кістки біль і обмеження рухів у суглобі випереджають виражені порушення анатомічних взаємин між головкою стегна й вертлюговою ямкою. Це може мати діагностичне значення. Одним із найтяжчих інвалідизувальних наслідків коксартриту вважають протрузію вертлюгової ямки. У ділянці кульшового суглоба можуть виникати болючі відчуття, не пов’язані із самим суглобом, що іноді помилково розцінюють як ознаки коксартриту. Це насамперед ділянки великих вертлюгів і сідничих горбів, де можуть запалюватися однойменні синовіальні сумки, не пов’язані з порожниною суглоба.

Ураження суглобів хребта трапляється нечасто і на пізніх стадіях, але може мати серйозні наслідки. Найчастіше уражується шийний відділ, особливо на рівні С,—С„. Унаслідок синовіту в місці з’єднання зубоподібного відростка й поперечної зв’язки атланта відбувається розтягнення або руйнування цієї зв’язки з формуванням переднього атланто-осьового підвивиху. З’являється ймовірність передньозадніх зрушень хребців і здавлення спинного мозку під час згинання шиї. Особливу небезпеку становить закидання голови назад, коли зубоподібний відросток може спричинити компресію спинного мозку. Тому всім хворим на ревматоїдний артрит, які потребують проведення інтубації або фіброгастроскопїї, потрібно робити рентгенографію шийного відділу хребта. Про атлантоосьовий підвивих свідчить збільшення (понад 3 мм) відстані між зубоподібним відростком і дугою атланта. Клінічно в разі підвивиху в цьому суглобі ймовірні клацання під час закидання голови назад, біль у ділянці шиї й потилиці. Можуть уражуватися ділянки шийного відділу хребта, що лежать нижче. При здавленні спинного мозку внаслідок підвивихів хребців розвивається мієлопатія, що характеризується рухово-сенсорними порушеннями у верхніх кінцівках, корінцевими симптомами, пірамідальними і сенсорними розладами у нижніх кінцівках, порушенням сечовипускання. Компресійні нейропатїї — одна з причин болю й атрофії м’язів верхніх кінцівок.

Можуть виникати і периферійні нейропатїї, зумовлені здавленням нервів у ділянці запалених суглобів. Клінічне значення своєчасної діагностики таких компресійних нейропатій визначається тим, що, по-перше, вони нерідко є однією з ознак дебюту ревматоїдного артриту і, по-друге, правильно проведена ін’єкція пролонгованих глюкокортикоїдів зазвичай швидко усуває болісну для хворого симптоматику. Найчастіше відзначають синдром зап’ясткового каналу, який грунтується на здавленні серединного нерва в зап’ястковому каналі внаслідок звуження його порожнини на тлі запалення загальної сухо- жилкової піхви м’язів — згиначів пальців. Хворі скаржаться на пощипування й парестезії в II, III і медіальній половині IV пальців, а також біль і печіння, що поширюються на все передпліччя, іноді до плеча. Синовіт ліктьового суглоба може зумовлювати защемлення ліктьового нерва або задньої міжкісткової гілки променевого нерва, в останньому випадку спостерігають "повислу кисть". Рідкісними різновидами компресійних нейропатій при ревматоїдному артриті є здавлення глибокого малогомілкового нерва в передплесновому каналі в ділянці надп’ятково-гомілкового суглоба й мортонівська метатарзалгія — здавлення міжпальцевих нервів у ділянці II—III і III—IV пальців стопи.

Позасуглобові прояви

Системні прояви зазвичай спостерігають при серо- позитивному ревматоїдному артриті та наявності HLA-DR4. Вони свідчать про тяжчий перебіг захворювання, гірший прогноз. Найчастіше серед позасуглобових проявів ревматоїдного артриту виявляють ревматоїдні вузлики (близько 25% хворих), регіонарну або генералізовану лімфаденопатію (25—30% хворих) і аміотрофії/міозити.

Ревматоїдні вузлики виникають, як правило, у місцях, що зазнають тиску. Звичайні місця їхньої локалізації — проксимальна третина розгинальної поверхні передпліччя (ліктьової кістки), зап’ястки, пальці верхніх кінцівок, де вони часто розташовуються в ділянці суглобів і вздовж сухожилків. Набагато рідше їх виявляють на п’ятковому сухожилку, потилиці, у ділянці дрібних суглобів стоп і колінного суглоба, сідничих горбів і крижів. Це безболісні або дещо болючі круглі помірної щільності утворення діаметром від кількох міліметрів до 2 см. Найчастіше вони розміщуються підшкірно й тому зазнають зміщення, але можуть фіксуватися до сухожилків, апоневрозів, суглобової капсули. На ліктьовій кістці вузлики, як правило, локалізуються піднадкістково, у зв’язку з чим нерухливі. Залежно від активності захворювання кількість і розмір вузликів можуть змінюватися, аж до повного зникнення. їх виявляють і в багатьох внутрішніх органах. Ревматоїдні вузлики настільки специфічні для ревматоїдного артриту, що їх включено до діагностичних критеріїв.

Лімфаденопатія також супроводжує активний ревматоїдний артрит і може поєднуватися з такими загальними проявами, як гарячка і зменшення маси тіла. Найчастіше збільшуються регіонарні лімфатичні вузли на шляхах відтоку лімфи від запалених суглобів — пахвові, пахвинні. Ступінь їхнього збільшення зазвичай незначний, вони безболісні й не спаяні з прилеглими тканинами. Генералізована лімфаденопатія трапляється рідко й потребує диференціальної діагностики з лімфомами, СЧВ. Якщо одночасно збільшена й селезінка, потрібно виключати синдроми Фелті і Стілла.

Атрофія м’язів максимально виражена в ділянці функціонально найбільш постраждалих суглобів — на кистях і передпліччях, стегнах. Однак у разі високої активності ревматоїдного артриту спостерігають і генералізовану втрату м’язової маси, і зниження м’язової сили. Основні причини ревматоїдної міопатії — зниження функціонального навантаження й порушення трофіки м’язів унаслідок периферійних нейропатій. У деяких хворих розвивається справжній імунозапальний міозит з вогнищевими некрозами й підвищенням активності креатинфосфокінази. Ураження м’язів може збільшуватися через вживання деяких базисних препаратів (наприклад, пеніциламіну), а також глкжокортикоїдів, насамперед тріамцинолону.

Спектр інших системних проявів ревматоїдного артриту досить широкий і включає ревматоїдний васкуліт, ураження легень, серця, нирок, периферійної нервової системи, очей, екзокринних залоз, шкіри, травного каналу.

Ревматоїдний васкуліт спостерігають у хворих з високою активністю захворювання та високими титрами РФ, він поєднується з іншими позасуглобовими проявами, особливо часто — з ревматоїдними вузликами. Уражуються зазвичай артерії дрібного калібру, найчастіше на кистях і нижніх кінцівках. Клінічні прояви такого васкуліту — дигітальний артерит і виразки шкіри. Дигітальний васкуліт має вигляд дрібних, поодиноких або зливних, темно-червоного або коричнево-чорного кольору крапкових некрозів по периметру нігтьових валиків. Він може бути єдиною ранньою ознакою системного ревматоїдного васкуліту. Виразкові ураження шкіри бувають глибокими, з некрозом підлеглих тканин, і локалізуються зазвичай у нижній третині гомілки. Іноді в ділянці ревматоїдних вузликів звиразковується шкіра. У разі залучення артерій середнього розміру розвивається гангрена пальців. Рідкісний прояв ревматоїдного васкуліту (лейкоцитокластичного), що уражує здебільшого венули, — геморагічний васкуліт. Висипка, як правило, незначна й обмежується ділянкою гомілок. Синдром Рейно також є проявом васкуліту. Діагностичне значення має трифазна зміна кольору шкіри дистальних відділів кінцівок під час холодового впливу: спочатку пальці біліють, потім синіють і зрештою рожевіють унаслідок реактивної гіперемії. Трапляється він нечасто (до 3—5% хворих), уражує зазвичай лише судини кистей і має значно доброякісніший перебіг, ніж при ССД або СЧВ. Ревматоїдний васкуліт може локалізуватися в брижових і вінцевих судинах, мозкові й ниркові судини уражуються дуже рідко. Запалення судин нервів може спричинити множинні ішемічні мононеврити й сенсорну полінейропатію.

Легені й плевра. Хоча за секційними даними легені й плевра залучаються до процесу майже в 50% хворих, однак ця патологія переважно безсимптомна. При ураженні плеври хворі під час дихання відчувають біль у грудній клітці, іноді трапляється ексудативний плеврит з незначною кількістю випоту, найчастіше однобічний. Характерні для ревматоїдного артриту особливості ексудату — низький уміст глюкози й комплементу, незначний цитоз і наявність РФ. Інтерстиційний пневмоніт спостерігають рідше, але без адекватного лікування він може призводити до незворотного інтерстиційного легеневого фіброзу, аж до картини фіброзувального альвеоліту. Зазвичай інтерстиційний пневмоніт починається в нижніх частках легень і проявляється сухим кашлем або задишкою під час навантаження. Фізикальні зміни мізерні, основне значення в діагностиці мають комп’ютерна томографія або рентгенографія, а також функціональні дослідження, що виявляють дифузні порушення. Інтерстиційне ураження легень можуть спричинити і деякі базисні препарати, особливо метотрексат і пеніциламін. Ураження легень і плеври може зумовлюватись і ревматоїдними вузликами, які мають круглу форму і розсіюються переважно по периферії легеневої паренхіми. Ревматоїдний легеневий нодульоз у поєднанні з пневмоконіозом розвивається у шахтарів і називається синдромом Каплана.

Серце. Ураження серця має малосимптомний перебіг і трапляється з такою самою частотою, що й ураження легень. Адгезивний перикардит — найпоширеніша патологія серця при ревматоїдному артриті. Рідше діагностують ексудативний перикардит, який практично ніколи не потребує лікувальної евакуації рідини. З часом може сформуватися констриктивний перикардит. Перикардит, як і плеврит, частіше спостерігають у чоловіків. Міокардит при ревматоїдному артриті не має специфічних рис — ані клінічних, ані інструментальних. Можливий дифузний ендокардит, зрідка формуються гемодинамічні слабко виражені вади, переважно недостатність мітрального клапана. Ураження всіх трьох шарів серця може зумовлюватися формуванням ревматоїдних вузликів, як правило, у хворих з наявністю таких і на периферії. Найчастіше патологію серця виявляють випадково під час ЕхоКГ і ЕКГ. Під час ЕхоКГ спостерігають стовщення, спайки або сепарацію листків епікарда й перикарда, ураження клапанів. На ЕКГ імовірні зниження вольтажу зубців, зміни кінцевої частини шлуночкового комплексу, порушення атріовентрику- лярної провідності.

Нирки. Основна ниркова патологія у хворих на ревматоїдний артрит — мембранозний гломерулонефрит і амілоїдоз. Мембранозний або мембранозно-проліферативний гломерулонефрит має порівняно сприятливий перебіг, проявляється мікрогематурією і незначною протеїнурією. Ниркова недостатність розвивається пізно. Часто патологія нирок зумовлена вживанням лікарських препаратів — НПЗП, препаратів золота, пеніциламіну, циклоспорину.

Амілоїдоз розвивається рідко і характерніший для ревматоїдного артриту з тривалим перебігом і високим ступенем активності. Його розглядають як наслідок депонування в тканинах сироваткового амілоїду А, що належить до гострофазових білків. Амілоїд може відкладатися в багатьох органах, зокрема в нирках, кишках, печінці, селезінці й серці, а також спричинювати синдром карпального каналу, лікування якого становить труднощі. Найбільше клінічне значення має ураження нирок, яке є однією з причин смертності хворих.

Для амілоїдозу нирок при ревматоїдному артриті характерні значне збільшення ШОЕ, не відповідне активності суглобового процесу, і відсутність артеріальної гіпертензії. Нефротичний синдром у хворих на ревматоїдний артрит практично завжди зумовлений амілоїдозом. Навіть на нефротичній стадії у деяких хворих набряків може не бути через одночасне амілоїдне ураження надниркових залоз.

Як уже зазначалося, патологія периферійної нервової системи пов’язана із запаленням судин нервів і компресійними нейропатіями. Васкуліт зумовлює розвиток множинних мононевритів з руховими й чуттєвими порушеннями, а також симетричної периферійної нейропатії, частіше з чуттєвими розладами. Така патологія збільшує функціональні порушення опорно-рухового апарату й поєднується з іншими проявами ревматоїдного васкуліту.

Очі. Найчастіша офтальмологічна патологія при ревматоїдному артриті — сухий кератокон’юнктивіт як наслідок вторинного синдрому Шегрена. Синдром Шегрена ("сухий синдром") — імунозапальне ураження сльозових, слинних залоз й екзокринних залоз іншої локалізації (піхва, трахея, бронхи тощо). При сухому кератокон’юнктивіті хворі скаржаться на сухість в очах (ксерофтальмія), недостатнє виділення сліз під час дії емоційних і хімічних подразників, відчуття печіння, світлобоязнь. Діагноз підтверджується позитивною пробою Ширмера: смужку абсорбувального паперу кладуть на внутрішню поверхню нижньої повіки для вимірювання продукування сльозової рідини. При синдромі Шегрена за 5 хв зволожується до 5 мм смужки. При ураженні слинних підщелепних або привушних залоз вони можуть збільшуватися, слина стає густою і в’язкою, з’являється сухість у роті (ксеростомія), розвиваються вторинні запально-дистрофічні зміни слизової оболонки порожнини рота. Під час біопсії залоз виявляють лімфоцитну інфільтрацію, у подальшому — надлишковий розвиток фіброзної тканини і витіснення залозистої.

Рідше діагностують епісклерит і склерит. При запаленні епісклери, що міститься між склерою і кон’юнктивою, з’являється почервоніння та подразнення ока. Ін’єкція судин епісклери може бути дифузною або сегментарною з характерним зменшенням інтенсивності почервоніння в напрямку від лімба. Больових відчуттів немає або вони незначні. Цей стан відносно доброякісний і схильний до самообмеження. Більш тяжке й прогностично несприятливе ураження — склерит. Це переважно вогнищеве, вузликове ураження склери, що відрізняється від епісклериту інтенсивним болем в оці і може закінчитися некрозом і стоншенням склери. Під час огляду на тлі вогнищевої ін’єкції судин через склеру можна побачити блакитнувату судинну оболонку. Зрештою можливі перфорація очного яблука й втрата зору. Деякі препарати, що їх застосовують для лікування ревматоїдного артриту, самі можуть зумовити офтальмопатії: глюкокортикоїди здатні провокувати розвиток катаракти й глаукоми, плаквеніл — ретино- й кератопатії.

Патологія травного каналу, особливо верхніх його відділів, дуже поширена у хворих із тривалим перебігом ревматоїдного артриту, однак здебільшого вона пов’язана з уживанням НПЗП, глюкокортикоїдів і базисних препаратів. Приблизно в 30—40% хворих, які вживають неселективні НПЗП, є ознаки дискомфорту в травному каналі — тяжкість у надчерев’ї, біль у животі, печія, нудота й блювання, діарея і закреп. Індуковані НПЗП виразки шлунка й дванадцятипалої кишки трапляються в 10—20% хворих, і в 2—4% випадків вони ускладнюються кровотечами та перфораціями. Васкуліт рідко спричинює патологію травного каналу, а амілоїдоз має прихований перебіг або маскується медикаментозно-індукованим дискомфортом.

Ураження печінки зазвичай клінічно обмежується незначним збільшенням її розмірів, а також помірним підвищенням активності печінкових ферментів. Відхилення в показниках печінкових проб найчастіше зумовлені медикаментозною терапією.

Шкіра зі збільшенням тривалості ревматоїдного артриту стає атрофічною, блідою, особливо на кистях. Можлива гіперемія шкіри долонь і стоп. Нерідко виявляють гіперпігментацію над розгинальними поверхнями проксимальних міжфалангових і п’ястково-фалангових суглобів і в нижній третині гомілок. Підшкірні й внутрішньошкірні крововиливи пов’язані, як правило, зі стероїдною васкулопатією, а не з васкулітом.

Остеопороз закономірно супроводжує ревматоїдний артрит. Під остеопорозом розуміють зниження кісткової маси й порушення мікроархітектоніки кістки, що призводить до підвищення її крихкості і переломів. При тяжкому перебігу ревматоїдного артриту частота патологічних переломів зростає приблизно у 2 рази. Найчастіше виникають компресійні переломи тіл хребців, переломи шийки стегнової кістки, а також дистальних відділів кісток передпліччя. Крім переломів кісток кінцівок клінічними проявами системного остеопорозу можуть бути: дифузний біль у кістках — як спонтанний, так і спровокований постукуванням по хребту, ребрах, тазових кістках, або різким опусканням із положення навшпиньки, а також гострий больовий синдром унаслідок свіжого компресійного перелому одного або кількох хребців. Головні причини вторинного остеопорозу при ревматоїдному артриті — підвищене продукування прозапальних цитокінів, що безпосередньо стимулюють резорбцію кістки і порушують її ремоделювання, тривале лікування глюко- кортикоїдами і гіпокінезію. Локальний періартикулярний остеопороз можна виявити вже через 2 міс. від початку захворювання.

Лабораторні дані

Первинний обсяг лабораторного обстеження пацієнта з підозрою на ревматоїдний артрит або клінічно явним захворюванням має включати повний загальний аналіз крові, у тому числі ШОЕ і тромбоцити, рівень С-реактивного протеїну, РФ, білкові фракції, рівень креатиніну, електролітів, альбуміну, аланін- і аспартатамінотрансфераз, загальний аналіз сечі. У разі негативного РФ або при низьких титрах його визначають антитіла до циклічного цитрулінованого пептиду (анти-ЦЦП-АТ). Хоча немає жодного патогномонічного для ревматоїдного артриту лабораторного відхилення (крім анти-ЦЦП-АТ), однак результати цих аналізів дають змогу оцінити наявність і активність запального процесу, виявити ураження печінки й нирок. Це потрібно не лише для встановлення діагнозу, а й для розв’язання питання про призначення базисних препаратів і подальшого контролювання їхньої токсичності. Додатково можна визначити рівень фібриногену, активність лужної фосфатази й зробити аналіз випорожнень на приховану кров з урахуванням необхідності тривалого вживання НПЗП і, можливо, глкжокортикоїдів, що справляють ульцерогенну дію. У разі явного синовіту роблять забір синовіальної рідини. Хворим із встановленим діагнозом аналіз синовіальної рідини проводять переважно для виключення септичного артриту. Якщо є потреба провести диференціальну діагностику з іншими захворюваннями, у крові визначають рівень сечової кислоти, антинуклеарний фактор (АНФ), активність комплементу, кріоглобуліни, інші показники. У разі підозри на реактивний артрит проводять цілеспрямований пошук сечової, статевої і кишкової інфекції. Визначення імуноглобулінів, циркулювальних імунних комплексів і субпопуляцій лімфоцитів недоцільне, оскільки діагностичне значення цих досліджень украй низьке.

Характерними для активного ревматоїдного артриту відхиленнями в загальному аналізі крові є збільшення ШОЕ, анемія і тромбоцитоз. Зміни всіх трьох показників добре корелюють з активністю запального процесу, однак найчутливішим параметром уважають ШОЕ; цей показник належить до числа найкращих і обов’язкових критеріїв оцінювання перебігу захворювання та ефективності лікування. Водночас його значення у встановленні діагнозу не слід переоцінювати. У перші 1—3 міс. у половини хворих не визначають жодних запальних лабораторних відхилень. Украй високі цифри ШОЕ (понад 65—70 мм/год) не характерні для ревматоїдного артриту і є підставою для виключення вторинного амілоїдозу або тяжкої супутньої патології, наприклад мієломної хвороби.

Нормохромну або гіпохромну анемію і помірне зниження кількості еритроцитів закономірно виявляють за наявності активного ревматоїдного артриту. Вираженість анемії, як правило, відповідає поширеності й тяжкості суглобового процесу. Рівень гемоглобіну знижується зазвичай не нижче ніж 90—100 г/л, і його коливання відбуваються в протифазі зі змінами ШОЕ. Головна причина анемії при ревматоїдному артриті — хронічний запальний процес, а також приховані крововтрати внаслідок уживання НПЗП, а при синдромі Фелті — і гіперспленізм. Анемія внаслідок хронічного запалення пов’язана з підвищеним синтезом феритину і гемосидерину, які сприяють депонуванню заліза в ретикулоендотеліальній системі, а також зі збільшенням рівня в крові лактоферину (надходить зі зруйнованих нейтрофілів), що утворює із залізом інертні комплекси. Унаслідок цього спостерігають зниження рівня сироваткового заліза на тлі достатніх або збільшених його загальних запасів в організмі. Одночасно зменшується і кількість білка — переносника трансферину, що погіршує утилізацію заліза з кишок і доставляння його в кістковий мозок. Тобто за патогенезом ця анемія принципово відрізняється від справжніх залізодефіцитних станів. Деяке значення можуть мати зниження тривалості життя еритроцитів і зменшення реакції кісткового мозку на еритропоетин.

Кількість тромбоцитів у деяких хворих може зростати до 500 • 109/л, інколи — вище і є менш чутливим маркером активності й поширеності артриту порівняно з ШОЕ. Тромбоцитоз не супроводжується тромбоемболічними ускладненнями.

Закономірних змін кількості лейкоцитів і лейкоцитної формули при ревматоїдному артриті немає. Можливий невеликий нейтрофільний лейкоцитоз у періоди максимальної активності процесу й розвитку тяжких позасуглобових уражень. Стійка лейко- і нейтропенія характерна для синдрому Фелті, при цьому слід виключати системний червоний вовчак. Для синдрому Стілла типовий високий нейтрофільний лейкоцитоз зі зрушенням формули вліво.

Анемію, лейкопенію і тромбоцитопенію може спричинити вживання базисних препаратів (див. табл. 47), насамперед цитостатичних імуносупресан- тів, препаратів золота, пеніциламіну. Уживання глюкокортико’їдів, особливо в перші тижні, супроводжується підвищенням кількості лейкоцитів (у разі високої дози часом до 20,0—25,0 ■ 109/л), іноді — і тромбоцитів.

С-реактивний протеїн уважають класичним гострофазовим реактантом і разом із ШОЕ — найкращим показником активності захворювання та адекватності терапії. Слід віддавати перевагу його кількісному визначенню (у мг/л), оскільки напівкількісні методи не дають змоги виявити незначні підвищення його рівня і точніше відстежити динамічні зміни.

РФ у сироватці крові виявляють у розгорнутій стадії ревматоїдного артриту приблизно в 75% хворих. Такий ревматоїдний артрит називають серо-позитивним. Хоча РФ не специфічний для цього захворювання, однак його наявність і титр настільки тісно пов’язані з деякими суглобовими й позасуглобовими особливостями патологічного процесу, що його заслужено вважають найважливішою імунологічною характеристикою ревматоїдного артриту. РФ є також одним із ключових пунктів у діагностиці ревматоїдного артриту і диференціальній діагностиці із серонегативними артропатіями. Варто, однак, зазначити, що загальноприйнятими в клінічній практиці методами в перші місяці захворювання його виявляють порівняно рідко й лише через кілька років частота виявлення стабілізується на рівні близько 70—80% (табл. 44).

Найчастіше виявляється і має найбільше клінічне значення IgM-РФ. Саме цей різновид РФ виявляють за допомогою латекс-тесту і реакції Ваалера— Роуза. Латекс-тест уважають позитивним при титрі понад 1:40, а реакцію Ваалера—Роуза — понад 1:32. Наявність класичного IgM-РФ асоціюється з більш агресивним характером суглобового процесу і позасуглобовими проявами. Виявлення РФ на ранній стадії хвороби має несприятливе прогностичне значення, а його високі титри позитивно корелюють із частотою розвитку і тяжкістю ревматоїдного васкуліту.

Анти-ЦЦП-АТ — більш специфічні для ревматоїдного артриту і щонайменше так само чутливі, як традиційний РФ: чутливість цих антитіл під час діагностики ревматоїдного артриту становить 70—80%, специфічність досягає 98%. Анти-ЦЦП-АТ наявні на дуже ранніх стадіях захворювання і навіть за кілька років до розвитку клінічних симптомів. Анти-ЦЦП-статус залишається стабільним протягом усього захворювання, лікування практично не впливає на рівень цих антитіл. Наявність анти-ЦЦП-АТ, як і РФ у високих титрах, передвіщає агресивніший перебіг захворювання і більш виражене рентгенологічне прогресування. Визначати рівень анти-ЦЦП-АТ доцільно насамперед при низьких титрах РФ або в РФ-негативних пацієнтів (див. схему 14).

Зі зростанням активності ревматоїдного артриту підвищується вміст у крові фібриногену, знижується рівень альбуміну. Диспротеїнемія проявляється також збільшенням умісту а2- і у-глобулінів, причому рівень а2-глобулінів більше характеризує активність запального процесу на момент дослідження, а гіпер-у-глобулінемія свідчить про хронічне гіперпродукування антитіл.

Виявлення у крові АНФ і Le-клітин не характерне для ревматоїдного артриту. Однак Le-клітини й АНФ у низьких титрах можна визначити приблизно у 20—25% хворих, зазвичай у жінок із серопозитивним ревматоїдним артритом і системними проявами. АНФ-позитивні хворі схильні до тяжчого перебігу захворювання.

Характерні зміни синовіальної рідини полягають у зниженій прозорості, наявності пластівців, більш інтенсивному жовтому (аж до зеленуватого) забарвленні, зниженні в’язкості та утворенні пухкого муцинового згустка. Кількість лейкоцитів коливається від 5 до 20 тис., іноді більше. Із них нейтрофільні гранулоцити становлять 75—90%, лімфоцити — 10—25%. У більшості хворих виявляють рагоцити — нейтрофіли з включеннями у вигляді вакуолей, що являють собою фагоцитовані білкові й ліпідні речовини, у тому числі імунні комплекси, РФ, фібрин. їхня кількість доволі велика (до 10—40% усіх нейтрофілів), однак для ревматоїдного артриту це не специфічно — рагоцити виявляють і при інших запальних захворюваннях суглобів. Рівень білка підвищений до 35—60 г/л, уміст глюкози знижений до 2,0—3,0 ммоль/л, імовірний помірно знижений рівень комплементу. Загалом перелічені зміни більше свідчать про запальний характер артропатії, ніж про наявність власне ревматоїдного артриту. Найбільше значення для діагнозу має визначення в синовіальній рідині РФ.

У плевральній рідині також можна виявити РФ, знижений уміст глюкози й комплементу, незначний цитоз.

Біопсія синовіальної оболонки практично втратила своє значення в діагностиці ревматоїдного артриту, оскільки виявляє малоспецифічні зміни. Метод обмежено застосовують для встановлення морфологічної стадії артриту при розв’язанні тактичних хірургічних питань.

Інструментальні дослідження застосовують для встановлення діагнозу і диференціальної діагностики, оцінювання прогресування ерозивно-деструктив- них уражень суглобів і розв’язання тактичних лікувальних питань, зокрема своєчасного застосування хірургічних методів лікування. Ступінь рентгенологічного прогресування артриту тісно пов’язаний із функціональними порушеннями і вважається золотим стандартом оцінювання ефективності лікування.

Об’єктом рентгенологічного дослідження у хворих на ревматоїдний артрит є насамперед кисті (із променево-зап’ястковими суглобами) і стопи, навіть якщо клінічно домінує ураження інших суглобів. Це пов’язано з тим, що кісткові ерозії — класичний і найважливіший симптом ревматоїдного артриту — з’являються відносно рано і найчастіше їх виявляють саме в дрібних суглобах кінцівок. Хоча клінічно ураження стоп переважно дещо запізнюється порівняно з ураженням кистей, однак перші ерозії з’являються у понад 2 рази частіше саме в суглобах стоп.

На ранніх стадіях захворювання виявляють набряк періартикулярних тканин, навколосуглобовий остеопороз, іноді незначне розширення суглобової щілини внаслідок випоту. Усі ці ознаки, так само як і подальше звуження суглобової щілини, неспецифічні для ревматоїдного артриту, вони свідчать лише про наявність запалення і трапляються при інших хронічних артритах. Через кілька місяців можуть з’явитися звуження суглобової щілини внаслідок руйнування хряща й кісткові ерозії (узури). Спочатку ерозії утворюються на бічних, не вкритих хрящем поверхнях кісток — так звані крайові ерозії. Зазвичай вони дрібні (близько 2 мм), з нечіткими краями, мають вигляд напівкруглого дефекту кортикального шару кістки (мал. 120).

Згодом з руйнуванним хряща узурація поширюється медіальніше — виникають субхондральні ерозії. На пізніх стадіях визначають дифузний остеопороз, субхондральні кісти, різке звуження суглобової щілини, аж до її зникнення, множинні великі субхондральні ерозії в епіфізах кісток, підвивихи з формуванням типових деформацій пальців та їх латеральною девіацією. Кісткові анкілози виникають насамперед у дрібних суглобах зап’ястка й передплесни, рідше — у променево-зап’ясткових суглобах (мал. 121). Градацію рентгенологічних змін за стадіями представлено в підрозділі "Класифікація".

У колінних, як і в інших великих суглобах, ерозії виявляють порівняно рідко. Зазвичай відбувається рівномірне звуження суглобової щілини, утворення субхондральних кіст. На пізніх стадіях можливі фіброзні контрактури й розвиток вторинного остеоартрозу з формуванням невеликих крайових остеофітів і загостренням міжвиросткового підвищення великогомілкової кістки, верхнього й нижнього країв наколінка. Однак на відміну від первинного остеоартрозу немає паралелізму між ступенем звуження суглобової щілини й вираженістю остеофітозу.

При ураженні кульшових суглобів визначають більш-менш рівномірне звуження суглобової щілини навколо головки стегнової кістки зі зрушенням її вглиб вертлюгової ямки. Ерозії можуть візуалізуватися на межі між головкою стегнової кістки і шийкою стегна. Пізніше відбувається протрузія вертлюгової ямки в порожнину малого таза. Як правило, цей процес двобічний.

Для виявлення атланто-осьового підвивиху роблять знімок шийного відділу хребта в бічній проекції. Про наявність підвивиху свідчить збільшення відстані між зубоподібним відростком і дугою атланта понад 3 мм. Якщо ця відстань перевищує 7 мм, потрібне хірургічне втручання.

Після встановлення остаточного діагнозу рентгенографію кистей і стоп доцільно повторювати приблизно один раз на 2 роки для документування стабілізації або прогресування ерозивного процесу.

Нині в діагностичному процесі все ширше застосовують й інші методи інструментальної діагностики. Ультразвукове дослідження суглобів дає змогу оцінити товщину синовіальної оболонки, хряща, капсули, стан прилеглих сухожилків і м’язів, виявити навіть мінімальні кількості ексудату в порожнині суглоба і синовіальних сумках. У перші місяці захворювання крім візу- алізації синовіту й тендовагініту велике значення має виявлення пануса, узур, стоншення хряща, ревматоїдних вузликів, які не пальпуються. Цей метод особливо цінний під час дослідження плечових і кульшових суглобів, що гірше доступні для фізичного обстеження. Основна перевага сцинтиграфії скелета перед іншими методами — можливість установити запальне походження патології суглобів, оскільки ізотоп накопичується в місцях посиленого кровотоку. Магнітно-резонансна томографія (МРТ) дає змогу візуалізувати структуру й товщину хряща, стан сухожилків, виявити панус, синовіт, кісткові ерозії і навіть їхні провісники у вигляді вогнищевого набряку кістки. Це особливо важливо в місцях, які при звичайній рентгенографії перекриваються сусідніми кістковими структурами, наприклад у кістках зап’ястка (мал. 122). МРТ і ультразвук високої роздільної здатності — найперспективніші методи для виявлення структурних ушкоджень на ранніх стадіях ревматоїдного артриту. МРТ — метод вибору для оцінювання ревматоїдного ураження шийного відділу хребта й діагностики асептичного некрозу головки стегнової кістки. Для виявлення уражень хребта можна також застосовувати комп’ютерну томографію. Застосування артроскопії дає змогу під контролем зору отримати біопсійний матеріал, оцінити характер ушкодження синовіальної оболонки й хряща, виконати деякі хірургічні маніпуляції на зразок синовектомії.

Мал. 122. МРТ-дослідження кисті і променево-зап’ясткового суглоба у хворого на ревматоїдний артрит:

1 — стовщення синовіальної оболонки;

2 — стоншення і часткова деструкція суглобового хряща головки II п’ясткової кістки;

3 — стоншення суглобового хряща дистального епіфіза променевої кістки (з архіва О.В. Мазуренко)

Хворим на ревматоїдний артрит, що погано піддається лікуванню, особливо в разі використання глкжокортикоїдів, слід проводити денситометрію для своєчасної діагностики та контролювання перебігу локального і системного остеопорозу.

Особливості серонегативного ревматоїдного артриту. Приблизно у 25% хворих при багаторічному спостеріганні РФ не виявляють ані в сироватці, ані в синовіальній рідині. Такий варіант ревматоїдного артриту має низку важливих клінічних і рентгенологічних особливостей. Підтвердженням істотних розбіжностей між двома клініко-імунологічними типами захворювання є часте виявлення у серонегативних хворих локусу DR1, тоді як типовий для серопозитивного ревматоїдного артриту локус DR4 трапляється в них не частіше, ніж у популяції. Під час морфологічного дослідження внутрішньосуглобових тканин серонегативний ревматоїдний артрит вирізняється низьким умістом у клітинному інфільтраті макрофагів, плазматичних клітин з переважанням фібробластів, а також більшою вираженістю продуктивних васкулітів.

Клінічні особливості

Клінічними особливостями дебюту серонегативного ревматоїдного артриту є більш гострий початок з розвитком моноартриту або асиметричного олігоартриту насамперед колінних і променево-зап’ясткових суглобів, менша вираженість або відсутність ранкової скутості, раннє виникнення і швидке прогресування уражень суглобів зап’ястка при порівняно рідкісному й мало вираженому ураженні проксимальних міжфалангових, п’ястково-фалангових і плесно-фалангових суглобів. Початок хвороби часто супроводжується гектичною гарячкою з ознобами. Протягом року моно- або олігоартрит поступово трансформується в симетричний поліартрит, однак зі збереженням зазначених особливостей переважної локалізації патологічного процесу. Значно частіше, ніж при серопозитивному ревматоїдному артриті, залучаються кульшові суглоби з розвитком асептичного некрозу головки стегнової кістки. Типовим є переважання фіброзних змін над ексудативними з частим виникненням контрактур, особливо в ліктьових і колінних суглобах. Із позасуглобових проявів зазвичай спостерігають генералізовану лімфаденопатію, раннє виникнення вираженої аміотрофії, а також ураження нирок, зокрема амілоїдоз. Практично не виявляють полінейропатію і ревматоїдні вузлики.

Під час рентгенологічного дослідження привертають увагу менш виражений остеопороз, більш рідкісне і менш значне ураження суглобів стоп і переважання анкілозування над ерозивним процесом. При цьому характерна дисоціація між тяжким анкілозувальним ураженням суглобів зап’ястка й слабко вираженими змінами в п’ястково-фалангових і проксимальних міжфалангових суглобах, де зазвичай виявляють лише остеопороз і звуження щілин. Ерозії в дрібних суглобах виявляють рідко. У великих суглобах переважають фіброзні зміни.

Особливість серонегативного ревматоїдного артриту під час лабораторного дослідження — менша вираженість змін гострофазових білків.

Протягом усього періоду спостерігання хворого із серонегативним ревматоїдним артритом варто пам’ятати про можливий перегляд діагнозу на користь іншого серонегативного артриту або сполучнотканинного захворювання.

Особливі варіанти ревматоїдного артриту. Синдром Фелті — варіант серопозитнвного ревматоїдного артриту, що перебігає зі спленомегалією і лейкопенією. Діагностують його приблизно в 1% хворих, частіше в жінок. У цих хворих досить часто виявляють HLA-DRW4. У патогенезі розвитку лейкопенії основне значення надають антитілам до нейтрофільних гранулоцитів периферійної крові. Про імунозалежний характер цієї патології свідчать також часте виявлення в крові Le-клітин, антинуклеарних антитіл, зниження активності комплементу, високі титри РФ.

Клінічно крім збільшення селезінки часто виявляють генералізовану лімфаденопатію, ревматоїдні вузлики, гіперпігментацію шкіри і виразки гомілок, синдром Шегрена, характерне зниження маси тіла. Лейкопенія зумовлена насамперед нейтропенією (до 2,0 • 109/л), імовірний розвиток агранулоцитозу. Нерідко лейкопенія поєднується з тромбоцитопенією і гемолітичною анемією. У такому разі говорять про гіперспленізм. Одне з основних ускладнень синдрому Фелті — часті бактеріальні інфекції. При цьому не спостерігають збільшення кількості лейкоцитів у крові, хоча прямого зв’язку між вираженістю нейтропенії і тяжкістю інфекційних процесів немає.

Синдром Стілла в дорослих — це варіант серонегативного ревматоїдного артриту, що характеризується високою гарячкою, стійкими артралгіями або артритом, шкірною висипкою, міалгіями, лімфаденопатією, спленомегалією і високим нейтрофільним лейкоцитозом. Подібний симптомокомплекс у дітей називають хворобою Стілла і його розглядають як варіант ювенільного ревматоїдного артриту.

Хворіють переважно особи молодого віку, починаючи із 16 років. Захворювання часто дебютує симптомами, характерними для носоглоткової інфекції, — біль у горлі, гіперемія зіва, підвищення температури тіла, загальне нездужання. Згодом приєднуються артралгії, міалгії, схуднення, шкірна висипка, збільшення лімфатичних вузлів. Іноді підвищення температури тіла досить тривалий час залишається єдиним проявом захворювання, що є приводом для виключення різних інфекційних захворювань, пухлин і проведення численних курсів антибактеріальної терапії. Гарячка — найяскравіший і найстійкіший прояв захворювання — має свої особливості. Вона найчастіше перевищує 39°С і супроводжується ознобом і пітливістю. У більшості хворих температура тіла підвищується один або два рази на день, рано-вранці і/або пізно ввечері. При підвищенні температури тіла стан хворих різко погіршується. У міжгарячковий період температура тіла нормалізується або навіть опускається нижче від нормальних величин, і самопочуття хворих значно поліпшується. Такий характер температурної кривої відрізняє синдром Стілла від більшості інфекційних захворювань. Гарячка майже не реагує на вживання НПЗП і невисоких доз глкжокортикоїдів.

Артралгії спостерігають у початковий період захворювання в усіх хворих, їхня вираженість коливається від помірних до різко виражених, таких, що знерухомлюють хворого. Артриту в дебюті хвороби може не бути або він обмежується одним чи кількома суглобами. У періоди нормальної температури тіла артралгії можуть повністю зникати або значно слабшають. Ексудативні зміни нестійкі й навіть без лікування можуть регресувати протягом кількох днів. Перебіг суглобового синдрому дещо подібний до перебігу серонегативного ревматоїдного артриту.

Міалгії зазвичай нелокалізовані, можуть бути дуже інтенсивними, також мають зв’язок із гарячкою і трапляються майже в усіх хворих. Активність креатинфосфокінази залишається в нормі. Шкірну висипку спостерігають у 90% випадків, вона представлена рожевими макульозними або макуло-папульозними елементами, що не зумовлюють свербежу. Вони виникають на тулубі й кінцівках, особливо в місцях, які зазнають тертя. Характерно, що висипка стає яскравішою й поширенішою в періоди підвищення температури тіла, після зникнення гарячки вона може зовсім зникнути. У цьому разі приблизно в половини хворих її появу можна спровокувати тертям шкіри або тепловими впливами.

Лімфаденопатію виявляють у 50—75% хворих. Збільшуються переважно лімфатичні вузли в ділянці шиї, а також пахвові, пахвинні. Спленомегалію спостерігають у половини хворих, рідше збільшуються розміри печінки. До більш рідкісних проявів належать ексудативний плеврит і перикардит, абдомінальний синдром, аміотрофії.

Із лабораторних відхилень характерний високий лейкоцитоз, часом до 40,0—50,0 • 109/л, з переважанням нейтрофілів і різким зрушенням формули вліво. Відзначають також значне збільшення ШОЕ, рівня С-реактивного протеїну, а2-глобулінів, анемію, гіпоальбумінемію, рідше — тромбоцитоз і підвищення активності печінкових ферментів. РФ і антинуклеарні антитіла виявляють з частотою не вищою, ніж у популяції.

Для діагностики синдрому Стілла запропоновано діагностичні критерії (М. Yamaguchi et al., 1992), які підрозділяють на великі та малі. Великі: 1) гарячка 39°С і вище тривалістю не менше ніж 1 тиж.; 2) артралгія протягом не менше ніж 2 тиж.; 3) макульозна або макуло-папульозна оранжево-рожева висипка без свербежу, що зазвичай з’являється під час гарячки; 4) лейкоцитоз понад 10,0 • 109/л при кількості гранулоцитів >80%. Малі критерії: 1) біль у горлі; 2) лімфаденопатія і/або спленомегалія; 3) підвищення активності печінкових амінотрансфераз і/або лактатдегідрогенази, не пов’язане з токсичною дією препаратів; 4) відсутність у крові РФ й антинуклеарних антитіл. Діагноз установлюють за наявності не менше ніж 5 критеріїв, з яких щонайменше 2 — великі.

Перебіг синдрому Стілла відрізняється значною розмаїтістю. У деяких випадках приблизно через півроку можливе спонтанне одужання. Не менше ніж у 2/3 хворих захворювання або переходить у хронічну форму з необхідністю постійно вживати препарати, або має рецидивний перебіг. При цьому загострення розвиваються з різною частотою, але загалом із часом вони рідшають, перебігають легше й потребують призначення менших доз лікарських засобів. У разі хронічного перебігу в клініці домінує симптоматика поліартриту.

Діагностика

Для встановлення діагнозу застосовують критерії Американської колегії ревматологів (1987), які наведено нижче.

Діагноз "ревматоїдний артрит" установлюють за наявності не менше ніж 4 критеріїв.

Оскільки підшкірні вузлики виявляють недостатньо часто, рентгенологічні зміни на ранніх стадіях неспецифічні або їх може не бути і приблизно чверть хворих (а в перші місяці — до 60—80%) негативні щодо РФ, то основне значення в установленні діагнозу має симетричний артрит із залученням кисті й зап’ястка, що супроводжується тривалою ранковою скутістю.

У розгорнутій стадії хвороби ці критерії мають високу чутливість і специфічність (близько 90%), однак при ранньому ревматоїдному артриті ефективність діагностики набагато нижча (чутливість 26—47%). Тим часом якомога більш раннє розпізнавання хвороби з невідкладним призначенням базисної терапії має принципово важливе значення. Відомо, що затримка з установленням діагнозу відбувається переважно на етапі спостерігання хворого лікарем загальної практики. У зв’язку з цим для зменшення втрат часу на амбулаторно-поліклінічному етапі і своєчасного направлення пацієнта до лікаря-ревматолога запропоновано алгоритм ранньої діагностики — "клінічна підозра на ревматоїдний артрит" (P. Emery et al., 2002). Він включає три прості критерії: 1) наявність не менше ніж 3 припухлих суглобів; 2) залучення п’ястково- або плесно-фалангових суглобів, яке виявляють за допомогою тесту поперечного стискання кисті або стопи; 3) наявність ранкової скутості тривалістю не менше ніж 30 хв. Достатньо хоча б одного з цих критеріїв, щоб направити хворого до фахівця-ревматолога, який має провести детальний аналіз характеру і тривалості суглобового синдрому, виявити всі інші властиві захворюванню симптоми (наприклад, позасуглобові прояви), провести необхідні лабораторно-інструментальні дослідження і зняти або підтвердити діагноз ревматоїдного артриту.

На ранніх стадіях найважливіші для діагнозу відомості, які можна отримати під час опитування хворого, — скарги на біль, набряклість і скутість переважно в дрібних суглобах кистей, симетричність ураження; утруднення при стисканні кисті в кулак і біль біля основи пальців стоп під час ходьби, особливо зранку; поліпшення стану при вживанні НПЗП; швидка стомлюваність, загальне нездужання, втрата маси тіла, підвищення температури тіла. Під час огляду важливо виявити об’єктивні ознаки синовіту (припухлість, підвищення місцевої температури тіла, випіт), болючість під час поперечного стискання кисті і стопи, підтвердити симетричність ураження, оглянути місця звичайної локалізації ревматоїдних вузликів. Варто пам’ятати, що НПЗП можуть маскувати діагностично важливі клінічні ознаки ревматоїдного артриту. З цієї самої причини призначати глюкокортико’їди до встановлення точного діагнозу неприпустимо.

Для підтвердження діагнозу важливе значення матиме виявлення РФ у високих титрах — не менше ніж у 2,5 разу вище від величини, починаючи з якої показник РФ уважають позитивним. Однак при ранньому ревматоїдному артриті відсутність РФ, підвищення гострофазових показників та кісткових ерозій на рентгенограмах не повинні перешкоджати встановленню діагнозу. У перші тижні або місяці захворювання під час рентгенографії кистей і стоп змін не виявляють або виявляють неспецифічні ознаки — припухлість м’яких тканин, незначне розширення суглобових щілин унаслідок випоту й початкові ознаки навколосуглобового остеопорозу. Кісткові ерозії на рентгенограмах — пізній симптом.

Якщо РФ не виявлено або він наявний у низьких титрах, слід застосувати додаткові лабораторно-інструментальні методи — визначення анти-ЦЦП-АТ, МРТ або ультразвукове дослідження суглобів (схема 14).

Диференціальна діагностика. У разі типової клініки, високих титрів РФ або анти-ЦЦП-АТ у крові і тим більше характерних ерозивно-деструктивних змін на рентгенограмах діагноз ревматоїдного артриту не становить труднощів. Однак у багатьох випадках, особливо на початку розвитку патологічного процесу, при неоднозначних результатах лабораторно-інструментального обстеження доводиться проводити диференціальну діагностику з низкою інших захворювань.

Реактивні артрити, у тому числі синдром Рейтера, розвиваються переважно в чоловіків віком 20—35 років після перенесеної сечової, статевої або кишкової інфекції. Суглобовий синдром характеризується несиметричним висхідним ураженням суглобів нижніх кінцівок, розвитком ахілобурситів або болю в п’яткових кістках. До процесу залучаються окремі пальці стоп, нерідко великий палець, при цьому вони дифузно набряклі і мають багряне або багрово-синюшнє забарвлення шкіри.

Часом спостерігають однобічний сакроілеїт і ураження середньогрудного відділу хребта. Суглобовий синдром часто супроводжують уретрит, кон’юнктивіт, папульозна висипка, кератодермія підошов і ураження слизових оболонок. Під час обстеження виявляють урогенітальний хламідіоз або кишкову інфекцію, зазвичай сальмонельоз, шигельоз або єрсиніоз. У крові і синовіальній рідині РФ не визначають, при HLA- типуванні не менше ніж у половини хворих виявляють антиген В27.

Хвороба Бехтерева також є захворюванням майже винятково чоловіків молодого віку. Провідний клінічний симптом — двобічний сакроілеїт, як правило, симетричний. Із периферійних суглобів найчастіше симетрично уражуються надп’ятково-гомілкові і колінні. Можуть розвиватися ахілобурсити та іридоцикліти. На момент звертання хворого нерідко турбує лише симптоматика периферійного артриту, однак під час розпитування вдається встановити наявність у минулому рецидивних попереково-крижових або грудних "радикулітів", а під час огляду — виявити обмеження рухів у поперековому відділі хребта, випрямлення поперекового лордозу або позитивні симптоми сакроілеїту. У понад 90% хворих визначають HLA-B27; РФ відсутній.

Псоріатичний артрит здебільшого перебігає зі шкірними ураженнями. Якщо на відкритих ділянках шкіри бляшок не виявлено, слід уважно оглянути волосисту частину голови, вуха, лікті, пупок, крижі, пахвинні складки, а також розпитати про наявність псоріазу в кровних родичів. Важливі характерні риси суглобового синдрому — ураження всіх трьох суглобів одного, нерідко вказівного, пальця (осьове ураження), дистальних міжфалангових суглобів, раннє залучення великого пальця стопи, виражений набряк і багрово-фіолетове забарвлення шкіри над ураженими суглобами, біль у п’яткових кістках. Зазвичай артрит асиметричний і обмежується кількома суглобами, ранкова скутість невиражена і негенералізована. Характерне ураження нігтів — помутніння та покресленість нігтьових пластинок, симптом наперстка. Менше ніж у половини хворих можливі одно- або двобічний сакроілеїт, спондилоартрит і при цьому виявлення HLA-B27. РФ не визначають.

На подагру хворіють переважно чоловіки (95%) з надлишковою масою тіла віком 35—55 років. Якщо захворювання перебігає класично — гострі напади моноартриту з частим ураженням першого плесно-фалангового суглоба, яскравим почервонінням і набряком шкіри, різким болем, підвищенням температури тіла та самостійною регресією симптомів протягом 5—10 днів — труднощів у диференціальній діагностиці не виникає. У рідкісних випадках первинно поліартритичної форми захворювання вирішальне значення можуть мати відсутність РФ, підвищення рівня сечової кислоти в крові та виявлення кристалів уратів у синовіальній рідині. Діагноз інших мікрокристалічних артритів також грунтується на виявленні характерних кристалів під час дослідження синовіальної рідини за допомогою поляризаційної мікроскопії.

Остеоартроз трапляється приблизно в 10 разів частіше, ніж ревматоїдний артрит. Хоча чоловіки й жінки хворіють майже однаково часто, однак серед осіб, що звертаються до лікаря, переважають жінки середнього і похилого віку. Такий контингент хворих і, як правило, симетричний характер ураження, добрий лікувальний ефект НПЗП можуть створювати деякі діагностичні проблеми. У разі остеоартрозу великих суглобів (колінних, кульшових) варто звернути увагу на те, що процес упродовж довгих місяців і навіть років обмежується лише зазначеною локалізацією. Відсутня температурна реакція, хворі не худнуть, а часто навіть додають у масі. Біль носить не запальний, а механічний характер: посилюється в другій половині дня, після фізичних навантажень, на початку ходьби, під час спускання східцями і зменшується в стані спокою. Часто визначають крепітацію в суглобі. Ранкова скутість нетривала (зазвичай до 30 хв) і лише в уражених суглобах. У разі розвитку реактивних синовітів лікувальний ефект від місцевого введення глюкокортико’їдів може зберігатися тривалий час без будь-якої підтримувальної терапії. Ураження суглобів кистей майже завжди починається із зап’ястково-п’ясткового суглоба І пальця або дистальних міжфалангових суглобів, у ділянці останніх можуть пальпуватися вузлики Гебердена. Полегшує диференціальну діагностику відсутність лабораторних відхилень. Лише іноді при реактивному синовіті може ненадовго збільшуватися ШОЕ — до 25—30 мм/год. Уже на етапі першого звертання до лікаря на рентгенограмах великих суглобів можна виявити остеофіти, склероз субхондральної кістки, звуження суглобової щілини.

Вірусні артрити часто перебігають із симетричним ураженням дрібних суглобів кистей і променево-зап’ясткових суглобів. Більшість таких артритів розвивається в продромальний період або збігається за часом із симптоматикою вірусного захворювання і протягом 1—3 тиж. минає самостійно. Однак у деяких хворих артрит, зумовлений парвовірусом і — рідше — вірусом червоної висипки, може тривати місяцями й навіть роками. При цьому імовірний розвиток тендосиновітів кисті й синдрому карпального каналу. Однак у разі хронічного перебігу вірусного артриту не спостерігають жодних запальних лабораторних змін, руйнування внутрішньосуглобових тканин, деформації суглобів і суттєвого порушення їхньої функції.

Ревматичний артрит лише в незначної кількості хворих може бути дещо подібним до ревматоїдного артриту. Це буває в разі нетипового затяжного перебігу суглобового синдрому з ізольованим симетричним ураженням колінних, скронево-нижньощелепних або променево-зап’ясткових суглобів. Хворіють на ревматизм здебільшого діти і підлітки. Характерні переважне залучення великих і середніх суглобів, олігоартрит, нестійкий, мігрувальний його характер, набряк і помірне почервоніння шкіри над суглобами, швидкий зворотний розвиток у разі протизапальної терапії. Здебільшого артрит супроводжує кардит, виявляють підвищені титри АСЛ-О.

Системний червоний вовчак може дебютувати або деякий час проявлятися лише суглобовим синдромом. Зазвичай це симетричні поліартралгії в дрібних і великих суглобах. Ексудативних змін, як правило, немає, ймовірні ранкова скутість, субфебрилітет. Нерідко артралгії супроводжуються міалгіями. Навіть у разі тривалого перебігу артриту немає кісткових ерозій і суттєвого звуження суглобової щілини. Хворіють переважно жінки молодого віку. Якщо немає типових еритематозних уражень шкіри на відкритих ділянках тіла, установленню діагнозу можуть сприяти виявлення енантеми твердого піднебіння, афтозного стоматиту, алопеції, сітчастого ліведо, а також відомості про фотосенсибілізацію й ураження центральної нервової системи. Хоча приблизно в третини хворих із системним червоним вовчаком виявляють РФ, однак наявні інші характерні гематологічні відхилення: лейкопенія і тромбоцитопенія, гемолітична анемія, хибнопозитивна реакція Вассерманна, анти-нуклеарний фактор, антитіла до ядерних антигенів — нативної ДНК., Sm, Ro(SS-A).

Системна склеродермія починається здебільшого із синдрому Рейно. У частини хворих спостерігають симетричні поліартралгії в дрібних і великих суглобах, рідше виникають гонартрити. Найважливіший диференціально-діагностичний симптом — ураження шкіри кистей і лиця, що характеризується щільним набряком, індурацією, гіперпігментацією, згодом — атрофією і склерозом. Зміни лабораторних показників зазвичай незначні, у 30—40% хворих виявляють РФ.

На вузликовий поліартерит хворіють переважно чоловіки (до 70%) середнього віку. Артралгії або артрит можуть бути одними з перших симптомів захворювання. Уражуються переважно обидва надп’ятково-гомілкові або колінні суглоби, іноді спостерігають мігрувальний артрит. Водночас типова висока гарячка, швидке прогресивне схуднення, біль у литкових м’язах. Доволі рано розвиваються ураження шкіри (пурпура, вузлики, ліведо, ішемічні некрози), абдомінальний синдром, асиметричні неврити кінцівок, переважно нижніх, ураження нирок з артеріальною гіпертензією. В аналізах крові визначають загальнозапальні зміни. Серед лабораторних відхилень найбільше значення мають лейкоцитоз, що виявляється закономірно, поверхневий антиген вірусу гепатиту В (до 30 % хворих), підвищення рівня лужної фосфатази та наявність у 20% хворих антинейтрофільних цитоплазматичних антитіл, здебільшого перинуклеарних (п-АНЦА).

Перебіг і ускладнення

Перебіг ревматоїдного артриту характеризується значною розмаїтістю. В одних випадках процес розвивається бурхливо зі швидкими незворотними змінами опорно-рухового апарату, множинними позасуглобовими ураженнями. Приблизно в половини хворих спостерігають повільніше розгортання клінічної симптоматики з поступовим залученням усе нових груп суглобів і формуванням класичної поліартикулярної картини захворювання через кілька років. У деяких хворих ревматоїдний артрит має хвилеподібний перебіг з досить чітко окресленими періодами загострення і загасання. У незначному відсотку випадків можна спостерігати м’який, з низькою клінічною та лабораторною активністю перебіг захворювання, коли через багато років воно проявляється лише помірними функціональними розладами у незначній кількості суглобів. Загалом загальною закономірністю доцільно вважати неухильне прогресування деструкції суглобів із порушенням їхньої функції та втратою працездатності і значні обмеження в самообслуговуванні.

Сучасна рання агресивна базисна терапія (така, що модифікує перебіг хвороби) здатна радикально вплинути на хід розвитку патологічного процесу. Для правильного вибору обсягу терапевтичних втручань надзвичайно важливо мати уявлення про найімовірніший майбутній перебіг захворювання. Спочатку потрібно визначитися, чи матиме захворювання хронічний і прогресивний перебіг, чи передбачається м’який, з тенденцією до самообмеження, розвиток патологічного процесу. Провісником хронічного, прогредієнтного варіанта перебігу ревматоїдного артриту вважають запалення п’ястково-фалангових суглобів, що триває понад 3 міс. Потім вирішують питання, у кого з пацієнтів з передбачуваним прогресивним перебігом артриту очікується найагресивніший характер процесу, швидкий розвиток ерозивно-деструктивних уражень. Американською колегією ревматологів (2002) рекомендовано такі критерії несприятливого прогнозу ревматоїдного артриту: молодий вік у дебюті хвороби, високі титри РФ, значне збільшення ШОЕ, припухлість понад 20 суглобів, наявність позасуглобових проявів ревматоїдного артриту, зокрема синдром Фелті. Також до несприятливих прогностичних чинників відносять жіночу стать, високі титри анти-ЦЦП-АТ, раннє виявлення ерозій, позитивність щодо HLA-DR4 або DR1, тютюнопаління. Пацієнтам із несприятливим прогнозом призначають найбільш швидкодійні та високоефективні базисні препарати або комбінацію їх, як правило, у поєднанні з малими дозами глюкокортико’їдів.

Традиційно до ускладнень відносять амілоїдоз, хоча депонування в тканинах гострофазового білка, яким є амілоїд А, можна розцінювати також як системний прояв самого захворювання. Подібним чином можна трактувати й закономірно наявний при активному ревматоїдному артриті генералізований остеопороз, за розвиток якого значною мірою відповідальні прозапальні цитокіни. Справжніми ускладненнями (а не ланками патогенезу) стають розриви сухожилків і синовіальних кіст (переважно кісти Бейкера), компресійні нейропатії, патологічні переломи кісток унаслідок остеопорозу, компресія спинного мозку внаслідок атлантоосьового підвивиху, часті інфекційні захворювання при синдромі Фелті, септичний артрит. Підозрювати септичний артрит варто в усіх випадках, коли один суглоб (дуже рідко два або більше) гарячіший і набрякліший, ніж інші, а шкіра над ним гіперемована. Особливо уважними слід бути до хворих, яким нещодавно робили діагностичну чи лікувальну пункцію суглоба або за наявності у них протезованого суглоба. Нерідко виявляють регіонарну лімфаденопатію. Посилення болю, гарячка, лейкоцитоз зі зрушенням формули вліво ймовірні, але не обов’язкові, оскільки ці прояви можуть нівелюватися вживанням глюкокортикоїдів і великими дозами НПЗП. З діагностичною метою слід невідкладно проводити аспірацію ексудату. Отримана синовіальна рідина може мати характерний жовто-зелений або сірий колір, специфічний гнійний запах, у ній, як правило, виявляють високий цитоз. Однак вирішальне значення для діагнозу матимуть мікроскопія забарвленого за Грамом препарату та бактеріологічний посів рідини. Найчастіше виявляють збудник S. aureus.

З появою у хворого будь-яких неочікуваних клінічних і лабораторних відхилень у найближчі дні чи місяці від початку вживання нового лікарського препарату насамперед потрібно виключати ускладнення фармакотерапії.

Лікування

Мета лікування ревматоїдного артриту — досягнення повної клініко-рентгенологічної ремісії, однак цього вдається досягти лише в деяких хворих. Тому лікування спрямоване на зменшення болю, пригнічення запалення, збереження функції суглобів, що забезпечує нормальну життєдіяльність. Центральною проблемою стає досягнення контролю над запальним процесом, від адекватності якого залежить уповільнення швидкості деструкції суглобових тканин і збереження функціональних можливостей опорно-рухового апарату. Провідну роль у цьому відіграє базисна терапія, спрямована на гальмування функціональної активності клітин — учасників запалення, зниження вироблення цитокінів і/або блокаду біологічної дії їх і, як наслідок, зменшення продукування деструктивних ферментів, простагландинів та інших медіаторів запалення. Без ефективної базисної терапії патологічний процес матиме фактично некерований, природний перебіг. Однак на різних етапах захворювання потрібно застосовувати також інші медикаментозні і немедикаментозні методи. Основні компоненти комплексного лікування хворих на ревматоїдний артрит такі:

І. Медикаментозне лікування.

А. Системне:

1. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).

2. Базисні (модифікують перебіг хвороби) препарати.

3. Глюкокортикоїди.

Б. Місцеве:

1. Внутрішньосуглобові і білясуглобові ін’єкції пролонгованих глкжокортикоїдів.

2. Мазі, креми і гелі, що містять НПЗП.

3. Компреси на основі диметилсульфоксиду (ДМСО).

II. Еферентні методи.

III. Фізіотерапевтичне лікування.

IV. Хірургічне лікування.

V. Фізична (ЛФК), психологічна і медико-соціальна реабілітація.

VI. Санаторно-курортне лікування.

Загальна стратегія лікування. Обов’язкова умова добрих віддалених результатів медикаментозної терапії й зменшення потреби в інших компонентах лікування — раннє встановлення діагнозу. Після первинного обстеження визначають ступінь активності запального процесу та оцінюють прогноз перебігу захворювання. Від ступеня активності і прогнозу залежать базисна терапія і розв’язання питання про необхідність призначення і методи застосування (локально або системно) глкжокортикоїдів, однак алгоритм дій однаковий практично для всіх пацієнтів (схема 15).

Перший і дуже важливий крок у лікуванні — бесіди з пацієнтом. Хворому слід пояснити особливості та наслідки цього захворювання, хронічний характер його перебігу і необхідність тривалого безперервного вживання препаратів. Хворий має розуміти мету і тактику медикаментозної терапії та усвідомити три ключові моменти: НПЗП лише полегшують симптоми захворювання, однак не впливають на руйнування суглобів; лише за допомогою базисних препаратів можна зупинити або сповільнити розвиток запального процесу в суглобах та порушення їхньої функції і тим самим знизити потребу у вживанні НПЗП і глюкортикоїдів; призначення глюкортикоїдів — вимушений і здебільшого тимчасовий захід, а користь від застосування малих доз цих препаратів значно перевершує можливі несприятливі ефекти.

Основним компонентом медикаментозного лікування, що впливає на перебіг і наслідки захворювання, уважають базисні препарати. Сучасна лікувальна стратегія наголошує на якнайранішому початку базисної терапії та постійному, наполегливому її застосуванні впродовж усього захворювання. Базисні препарати призначають не пізніше ніж через 3 міс. від моменту розвитку симптоматики, що пов’язано з особливостями патогенезу ранніх і пізніх стадій захворювання. У дебюті ревматоїдного артриту важливо застосовувати насамперед препарати зі швидким початком клінічної дії (метотрексат, лефлуномід). У разі агресивного перебігу захворювання можна застосовувати комбіновану базисну терапію. Базисні засоби дають змогу керувати перебігом ревматоїдного артриту, але не виліковують хворобу. Тому в разі досягнення контролю над активністю захворювання препарати слід уживати в підтримувальних дозах невизначено тривалий час. Переривання базисної терапії може спричинити загострення ревматоїдного артриту, а повторне призначення того самого препарату, як правило, безуспішне. Щойно позитивний лікувальний результат іде на спад, терапевтичний режим змінюють — призначають інший базисний препарат або додають до нього новий базисний засіб. Потреба в заміні базисних препаратів пов’язана з тим, що більш ніж у половини пацієнтів препарат, що добре діє від початку, втрачає ефективність у період від 2 до 5 років.

Інші лікарські засоби (НПЗП і глюкокортикоїди) призначають переважно із симптоматичною метою — для усунення болю, набряку, скутості та інших проявів запалення. Місцеве введення пролонгованих глюкокортико’їдів показано для пригнічення процесу в найбільш запалених суглобах і синовіальних піхвах. Якщо у пацієнта захворювання перебігає на зразок моно- або олігоартриту, локальна ін’єкційна терапія деякий час може відігравати провідну роль. У разі високої активності ревматоїдного артриту на старті лікування можна застосовувати глюкокортико’їдний "місток" — призначають преднізолон у малих дозах на період очікування розвитку ефекту базисної терапії (2—3 міс.), а потім поступово відміняють його.

Для контролювання ефективності базисної терапії потрібно періодично оцінювати активність захворювання за клінічними і лабораторними результатами (ШОЕ, С-реактивний протеїн). Найбільш об’єктивним і стандартизованим уважають оцінювання відповіді на лікування за величинами індексу DAS28. Для контролювання можливих токсичних ефектів препаратів проводять також інші дослідження (див. табл. 47). Якщо після 3 міс. уживання базисного препарату в повній терапевтичній дозі зниження активності захворювання не спостерігають, базисну терапію слід змінити. Повна відсутність ефекту стає показанням до призначення нового базисного препарату або комбінування їх. У разі часткової, але недостатньої відповіді на терапію до попереднього базисного засобу варто додати новий. Пацієнтам із тяжким перебігом ревматоїдного артриту може знадобитися планове призначення глюкокортикоїдів або тимчасове збільшення їх дози.

Важливий критерій ефективності лікування — відсутність прогресування рентгенологічних змін у суглобах. Для контролювання цього процесу кожні 1—2 роки повторюють рентгенографію кистей і стоп.

Медикаментозна терапія

НПЗП. Механізм лікувальної дії НПЗП пов’язаний з блокадою ферменту циклооксигенази (ЦОГ) і гальмуванням синтезу простагландинів. Однак ці лікарські препарати не впливають на широкий спектр прозапальних ефектів цитокінів, не запобігають деструкції суглоба і не змінюють перебіг захворювання. Тому НПЗП при ревматоїдному артриті не слід застосовувати як єдиний лікувальний засіб.

Загалом усі НПЗП в еквівалентних дозах суттєво не різняться за ефективністю, хоча може проявлятись індивідуальна чутливість хворих до окремих препаратів. Водночас НПЗП розрізняються за частотою розвитку значних побічних ефектів, насамперед з боку травного каналу (виразки, кровотечі, перфорації). Це пов’язують із вибірковістю впливу окремих препаратів на два різновиди ферменту ЦОГ. В організмі наявні конституціональна ЦОГ-1, що міститься практично в усіх органах і тканинах, у тому числі слизовій оболонці травного каналу, нирках, ендотелії і тромбоцитах, та індуцибельна ЦОГ-2, що експресується у вогнищах запалення і забезпечує синтез прозапальних простаноїдів. Терапевтична активність НПЗП зумовлена блокадою ЦОГ-2, а пригнічення ЦОГ-1 призводить до побічних ефектів, насамперед гастроентерологічних. Залежно від селективності впливу на ЦОГ-2 виділяють три групи НПЗП: 1) неселективні, що приблизно однаковою мірою знижують активність ЦОГ-1 і ЦОГ-2; їм властива найбільша частота ускладнень з боку травного каналу; 2) переважні інгібітори ЦОГ-2, при застосуванні яких у середньотерапевтичних дозах частота гастроінтестинальних ускладнень трохи нижча, ніж при вживанні неселективних препаратів, однак зі збільшенням дози ця перевага втрачається; 3) специфічні інгібітори ЦОГ-2, що практично не мають опосередкованих блокадою ЦОГ-1 шлунково-кишкових побічних ефектів. Представники цих груп НПЗП і рекомендовані дози найпоширеніших препаратів наведено в табл. 45.

На відміну від ерозивно-виразкових уражень шлунка і дванадцятипалої кишки диспепсичні явища значно менше пов’язані з блокадою ферменту ЦОГ-1. Тому немає чіткої відповідності між наявністю диспепсичних симптомів і ураженням слизової оболонки: у багатьох пацієнтів зі скаргами на шлунково-кишковий дискомфорт виразок немає, і навпаки — в осіб з ендоскопічно виявленою виразкою немає жодної симптоматики. Виразкові кровотечі та перфорації, зумовлені вживанням НПЗП, здебільшого розвиваються без попередніх скарг.

Головними незалежними чинниками ризику серйозних уражень травного каналу вважають вік хворого понад 60 років, наявність виразки та її ускладнення в анамнезі, високу дозу і вид НПЗП, тривалість терапії, супутнє лікування антикоагулянтами та глюкокортикоїдами, тяжкість зумовленої ревматоїдним артритом непрацездатності, супутні хвороби (серцева недостатність, цукровий діабет), інфекція Helicobacter pylori. Найбільш ульцерогенні з поширених НПЗП — індометацин і піроксикам.

Препаратами вибору для запобігання виразковим ураженням шлунка і дванадцятипалої кишки, зумовленим уживанням НПЗП, є інгібітори протонної помпи (омепразол, пантопразол, лансопразол та ін.) і синтетичний простагландин Е, — мізопростол. Інгібітори протонної помпи на відміну від мізопростолу мають також здатність знижувати частоту розвитку гастроінтес- тинального дискомфорту. Препарати з групи Н2-блокаторів менш ефективні в плані запобігання розвитку виразок шлунка порівняно з виразками дванадцятипалої кишки і практично не зменшують ризику розвитку виразкових кровотеч та перфорацій, тому з профілактичною метою призначати Н2-бло- катори не рекомендовано.

Найчастіші побічні ефекти традиційних НПЗП для нирок — транзиторне і, як правило, помірно виражене затримання рідини й електролітів. До рідкісних побічних ефектів належать гостра ішемічна ниркова недостатність, інтерстиційний нефрит, нефротичний синдром і папілонекроз, які зазвичай розвиваються в пацієнтів з певними чинниками ризику (похилий вік, захворювання нирок, застійна серцева недостатність, одночасне застосування діуретиків і зловживання анальгетиками). В осіб з артеріальною гіпертензією, особливо тих, які вживають інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту і діуретики, під час лікування всіма НПЗП, крім целекоксибу, може незначно підвищуватися артеріальний тиск.

Під час лікування майже всіма НПЗП, особливо у високих дозах, підвищується ризик серцево-судинних ускладнень — тромбозів (інфаркти міокарда, інсульти), декомпенсації серцевої недостатності. Категорії хворих з підвищеним ризиком тромбоемболічних серцево-судинних ускладнень при лікуванні НПЗП такі: особи після інфаркту міокарда, інсульту або транзиторної ішемічної атаки, хворі на стенокардію, у тому числі нестабільну, після перенесених нещодавно аорто-коронарного шунтування, операцій ангіопластики і стентування. Таким хворим у разі вживання НПЗП додатково призначають низькі (дезагрегантні) дози ацетилсаліцилової кислоти. Виняток становлять особи, які нещодавно перенесли аорто-коронарне шунтування, — їм застосування будь-яких НПЗП протипоказане.

З метою зниження частоти побічних ефектів, насамперед гастроентерологічних, потрібно використовувати всі можливості для відміни або перерв у вживанні НПЗП, застосовувати найменш токсичні препарати й мінімально ефективні дози, уникати комбінування двох або більше НПЗП. Ректальне і внутрішньом’язове застосування препаратів не має достовірних переваг у плані безпеки перед пероральним, за винятком зменшення вираженості диспепсичного синдрому.

У разі невисокої активності запалення та невеликої кількості уражених суглобів полегшення симптомів можна досягти завдяки місцевому застосуванню НПЗП у кремах, мазях, гелях. Глибшому проникненню лікарських речовин і тим самим підвищенню їх біодоступності сприяють аплікації 40—50% водного розчину ДМСО. Цей препарат має також деяку власну протизапальну і протинабрякову активність. Тривалість аплікацій ДМСО зазвичай становить 30—60 хв, на курс лікування — 10—20 процедур.

Базисні препарати. Препарати цієї групи призначені для запобігання ерозивно-деструктивному ураженню суглобів або його зменшення, збереження функції суглобів і, зрештою, підтримання працездатності хворих на ревматоїдний артрит. Водночас вони зменшують клінічні і лабораторні ознаки запалення суглобів, дають змогу знизити дозу або відмінити НПЗП та глкжо- кортикоїди. їх призначають усім хворим з активним ревматоїдним артритом, щойно стає зрозумілим хронічний характер перебігу артриту, бажано не пізніше ніж через 3 міс. від початку захворювання або встановлення діагнозу. Що пізніше розпочато базисну терапію, то нижча її ефективність.

Базисні препарати, що їх застосовують у лікуванні хворих на ревматоїдний артрит, представлено в табл. 46. Вибір базисного препарату ґрунтується на оцінюванні його порівняльної ефективності, зручності вживання, терміну очікуваного розвитку клінічного ефекту, частоти й серйозності побічних реакцій, вимог програм моніторингу, вартості препарату. Основні базисні препарати (першого ряду) такі: метотрексат, лефлуномід, сульфасалазин і гідрок- сихлорохін. У разі активного, тяжкого перебігу ревматоїдного артриту лікування розпочинають із метотрексату або лефлуноміду — препаратів з найкращим співвідношенням ефективності, швидкості розвитку клінічної відповіді і токсичності. Найчастіше призначають метотрексат, який вважають золотим стандартом базисної терапії ревматоїдного артриту. Препарат зручний для вживання, у разі розвитку ефекту зберігає його досить довго — до 3—7 років, його можна комбінувати майже з усіма іншими базисними препаратами, зменшує ризик передчасної смерті внаслідок ревматоїдного артриту, у тому числі з кардіоваскулярних причин. Лікування метотрексатом припиняють переважно внаслідок побічних ефектів, а не через неефективність. Сульфасалазин застосовують у разі помірної активності ревматоїдного артриту або непереносимості метотрексату. Він дещо менш ефективний, але його хворі переносять ліпше, ніж метотрексат. Гідроксихлорохін дає слабкий клінічний ефект, не впливає на рентгенологічне прогресування захворювання, але має мало побічних впливів, тому його застосовують лише при мінімальній активності ревматоїдного артриту або в складі комбінованої базисної терапії.

Метотрексат — антиметаболіт фолієвої кислоти. Він інгібує фермент де- гідрофолатредуктазу, що розщеплює фолієву кислоту до активних метаболітів — дигідрофолієвої і тетрагідрофолієвої кислот, необхідних для синтезу пуринів і ДНК. Глютаміновані метаболіти метотрексату, що утворюються в клітині, інгібують також інші фолатзалежні ферменти. Унаслідок цього препарат справляє цитотоксичну дію, пригнічуючи синтез і репарацію ДНК, клітинний мітоз, менше впливає на синтез РНК і білка. Активний насамперед відносно тканин з високою проліферативною активністю клітин. Під час використання низьких ("ревматологічних") доз метотрексату інгібіція дегідрофолатредуктази, що призводить до зниження синтезу ДНК, має менше значення, а протизапальна та м’яка імуносупресивна дія пов’язана переважно з нагромадженням його внутрішньоклітинних метаболітів. Метаболіти метотрексату сприяють вивільненню аденозину, що у високих концентраціях зменшує агрегацію тромбоцитів і має протизапальну активність. Аденозин пригнічує проліферацію ендотеліальних клітин, ріст синовіальних фібробластів, адгезію і міграцію лейкоцитів через судинну стінку в зону запалення, продукування токсичних метаболітів кисню, лейкотрієнів, ФНП, ІЛ-1 і ІЛ-8, колагенази. При цьому підвищується продукування протизапальних цитокінів ІЛ-4 та ІЛ-10, знижується кількість активованих Т-клітин.

Призначають метотрексат 1 раз на тиждень перорально — за 3 вживання з 12-годинними інтервалами. Початкова доза — 7,5 мг на тиждень (по 2,5 мг З рази через 12 год). У разі нормальної переносимості та неефективності дозу збільшують на 2,5—5 мг на тиждень до досягнення максимальної дози — 25 мг на тиждень. Підвищуючи дозу, щотижня проводять моніторинг токсичності. Неефективність метотрексату при пероральному вживанні може бути пов’язана з низькою абсорбцією в травному каналі. У таких випадках, а також у разі розвитку токсичних реакцій у травному каналі слід перейти на парентеральне введення (внутрішньом’язове або підшкірне). Для зниження ризику розвитку гастроентерологічних і печінкових побічних ефектів, цитопенії обов’язково призначають фолієву кислоту в дозі, що не перевищує тижневу дозу метотрексату — 5—10 мг. Її вживають за кілька разів або одноразово не раніше ніж через 24 год після вживання останньої дози метотрексату.

Найчастіше бувають такі побічні ефекти: гепатотоксичність, нудота, діарея, виразковий стоматит, інфекції, шкірна висипка, рідше алопеція, мієлосупресія, пневмоніт. Основні протипоказання — захворювання печінки, тяжкі інфекції, вагітність, тяжкі ураження нирок, легень, панцитопенія, злоякісні пухлини, зловживання алкоголем.

Лефлуномід (арава) — препарат першого ряду базисної терапії ревматоїдного артриту — за ефективністю не поступається метотрексату, але перевершує метотрексат і сульфасалазин за впливом на якість життя хворих. Лефлуномід і метотрексат дають змогу домогтися найбільшої серед традиційних базисних препаратів тривалості ремісій ревматоїдного артриту. Важливими перевагами лефлуноміду є швидкий початок лікувальної дії (у деяких хворих уже через 2—4 тиж.), незалежність ефективності від тривалості захворювання. Його призначають, як правило, у разі недостатньої ефективності або не- переносимості метотрексату. Успішно застосовують у комбінації з метотрек- сатом, сульфасалазином, інфліксимабом.

Лефлуномід за хімічною будовою — дериват ізоксазолу, що справляє імуномодулювальну дію завдяки інгібіції синтезу піримідинів. Активний метаболіт лефлуноміду інгібує дегідрооротатдегідрогеназу — ключовий фермент синтезу піримідинів (РНК і ДНК) de novo. Активізовані в процесі ревматоїдного запалення Т-лімфоцити й макрофаги не мають достатнього запасу піримідинів і змушені синтезувати їх de novo. Тому пул цих активізованих клітин особливо чутливий до лефлуноміду і є основним об’єктом його дії. Під впливом препарату гальмується проліферація активізованих Т-лімфоцитів і Т-залежний синтез антитіл В-клітинами, пригнічується також синтез прозапальних медіаторів, матриксних металопротеїназ, адгезія лейкоцитів до клітин судинного ендотелію. На клітини з нормальною функціональною активністю препарат не впливає.

Призначають усередину в перші 3 дні по 100 мг на добу (насичувальна доза), потім по 20 мг на добу одноразово. Найчастіше проявляються такі побічні ефекти лефлуноміду — діарея, нудота, шкірна висипка, підвищення активності печінкових ферментів, підвищення AT та оборотна алопеція. Гематологічні, легеневі і ниркові ускладнення, підвищення частоти інтеркурентних інфекцій і пухлин для лефлуноміду не характерні. Препарат не рекомендовано хворим з тяжким імунодефіцитом, дисплазіями кісткового мозку, дифузними захворюваннями печінки, зокрема гепатитами В і С, неконтрольованими інфекціями, протипоказаний під час вагітності та лактації.

Сульфасалазин уважають відносно безпечним базисним препаратом, він переноситься краще, ніж метотрексат, але рідше дає змогу домогтися клінічного поліпшення та ремісії ревматоїдного артриту. Можна комбінувати з іншими базисними препаратами. Призначають переважно хворим із помірною активністю ревматоїдного артриту або в разі протипоказань/непереносимості метотрексату чи лефлуноміду. Сульфасалазин складається з 5-аміносаліци- лової кислоти й сульфапіридину, для яких характерна відповідно протизапальна й антимікробна активність. Механізм дії полягає в гальмуванні синтезу прозапальних цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-6, ФНП-а), простаноїдів, імуноглобулінів. Також інгібуються хемотаксис, проліферація ендотеліальних клітин, експресія молекул адгезії, вивільнення прозапальних речовин із активованих фагоцитів, знижується кількість циркулювальних активованих лімфоцитів.

Звичайна добова доза сульфасалазину становить 2 г. Протягом 1-го тижня лікування препарат вживають по 1 таблетці (0,5 г), наступного — по 1 таблетці 2 рази на добу, на 3-й — 3 таблетки на добу, і в разі задовільної пере- носимості з 4-го тижня переходять на вживання 4 таблеток (2 рази на добу по 2 таблетки). Іноді цільової дози досягають швидше. Серед побічних ефектів найчастіші і найсерйозніші — шкірна висипка, виразковий стоматит, диспепсичні явища, порушення функції печінки, гемоцитопенії, головний біль, запаморочення, рідко спостерігають лікарський (медикаментозний) вовчак, нефропатію. Абсолютні протипоказання до призначення сульфасалазину — гіперчутливість до сульфонамідів або саліцилатів, значні порушення функції нирок або печінки, пригнічення кістково-мозкового кровотворення. Відносним протипоказанням уважають вагітність, хоча відомостей про тератогенність сульфасалазину немає.

Гідроксихлорохін (плаквеніл) — препарат повільної дії, за ефективністю поступається всім іншим базисним препаратам, не сповільнює деструкції суглобів, хоча справляє протизапальну, імуномодулювальну, фотопротекторну, антиоксидантну, антиагрегантну і гіполіпідемічну дію. Застосовують як монотерапію лише в разі низької активності ревматоїдного артриту на ранніх стадіях, при недиференційованому артриті, коли неможливо виключити дебют СЧВ. Можливе комбінування гідроксихлорохіну з багатьма іншими базисними препаратами. Механізм дії при ревматоїдному артриті вивчено недостатньо. Відомо, що, підвищуючи внутрішньоклітинний рН, гідроксихлорохін пригнічує оброблення і презентацію антигенів макрофагами. Відзначають також гальмування активізації фосфоліпази А, інгібіцію хемотаксису й фагоцитозу поліморфноядерних лейкоцитів, продукування прозапальних цитокінів, проліферацію лімфоцитів і активізацію натуральних кілерних клітин. Хворим, маса тіла яких перевищує 60 кг, гідроксихлорохін призначають у дозі 200 мг 2 рази на добу, при меншій масі тіла використовують менші дози. Рідкісні, але найнебезпечніші побічні ефекти — порушення зору (токсичне ураження сітківки, відкладення на рогівці, розлади акомодації або конвергенції, диплопія). Нечасто трапляються диспепсичні розлади, головний біль, шум у вухах, дерматит, украй рідко — порушення центральної нервової системи і кровотворення. Основні протипоказання до призначення гідроксихлорохіну — неконтрольоване підвищення AT, ретинопатії.

Інші базисні препарати (солі золота, азатіоприн, пеніциламін, циклоспорин, циклофосфамід) застосовують рідко, переважно в разі неефективності або непереносимості препаратів першого ряду. Це пов’язано з високою частотою побічних явищ і недостатньою інформацією про вплив на прогресування уражень суглобів. Найефективніші з них — парентеральні форми препаратів золота (тауредон, кризанол), однак у понад 30% випадків лікування доводиться припиняти через тяжкі побічні явища.

У разі тяжкого від самого початку перебігу ревматоїдного артриту або неефективності монотерапії базисними препаратами застосовують комбіновану базисну терапію. Виділяють два підходи до проведення комбінованої базисної терапії — step-up і step-down. Під варіантом step-up розуміють послідовне нашарування базисних препаратів у разі відсутності адекватної відповіді на монотерапію або комбінування двох таких препаратів у подальшому. Варіант step-down припускає одномоментне призначення комбінації з 2—3 базисних препаратів з подальшим поступовим переходом після досягнення бажаного результату на монотерапію. Найчастіше застосовують комбінації метотрексат + сульфасалазин, метотрексат + гідроксихлорохін, метотрексат + сульфасалазин + гідроксихлорохін, метотрексат + лефлуномід, а також комбінації метотрексату або іншого базисного засобу з біологічними препаратами (інфліксимаб, ритуксимаб).

Біологічні препарати (біологічні модифікатори імунної відповіді) — новий клас лікарських засобів, які характеризуються селективним впливом на найважливіші гуморальні та клітинні ланки імунопатогенезу запальних захворювань і мінімальним впливом на нормальні механізми імунної відповіді. Цим вони суттєво відрізняються від традиційних базисних препаратів і глю- кокортикоїдів, які справляють неспецифічну протизапальну і/або імуносупресивну дію. Найчастіше в лікуванні ревматоїдного артриту застосовують інгібітори ФНП (інфліксимаб, етанерцепт, адалімумаб) та інгібітор В-клітин (ритуксимаб). Властивості усіх цих лікарських засобів дають підстави зараховувати їх до базисних препаратів: пригнічують активність запалення, здатні індукувати ремісію, сповільнюють або припиняють розвиток рентгенологічних ознак деструкції суглобів. При цьому лікувальний ефект розвивається набагато швидше (у перші 2—4 тиж., нерідко відразу після першої інфузії) і значно вираженіший, ніж у разі використання традиційних базисних засобів. Основні показання до їх призначення — збереження помірної або високої активності ревматоїдного артриту на тлі достатнього за тривалістю (не менше ніж 2 міс.) лікування стандартними базисними препаратами (метотрексатом або лефлуномідом) у максимальних терапевтичних дозах або погана перено- симість цих препаратів. Ритуксимаб застосовують переважно в разі неефективності, непереносимості або наявності протипоказань до призначення інгібіторів ФНП. Хоча біологічні агенти ефективні і в монотерапії, однак найбільший клініко-рентгенологічний ефект досягається в разі комбінування їх з метотрексатом чи іншим базисним препаратом. Крім того, застосування метотрексату гальмує вироблення автоантитіл проти сторонніх білкових компонентів біологічних препаратів.

Інфліксимаб (ремікейд) — це химерні (мишачо-людські) моноклональні антитіла до ФНП-а — провідного медіатора запалення. Зв’язування й нейтралізація ФНП-а супроводжуються зниженням концентрації інших прозапальних цитокінів — IЛ-1 та ІЛ-6, гострофазових білків, металопротеїназ (колагенази, стромелізину), оксиду азоту, молекул адгезії, інших медіаторів запалення, інгібіцією ангіогенезу, що зрештою приводить до вираженого гальмування каскаду запальних реакцій. Інфліксимаб призначають у дозі З мг на 1 кг маси тіла внутрішньовенно краплинно на 250 мл ізотонічного розчину натрію хлориду протягом 2 год. Через 2 і 6 тиж. проводять повторні інфузії, потім — кожні 8 тиж. Клінічний ефект спостерігають уже після першої інфузії і наростає він до 14-го тижня. Найзначнішими побічними ефектами вважають підвищення частоти інфекцій, реактивізацію туберкульозу, вовчаковоподібний синдром, підвищення ризику розвитку пухлин. Препарат протипоказаний при тяжких інфекційних захворюваннях, злоякісних пухлинах — наявних нині чи в минулому, серцевій недостатності III—IV ФК, під час вагітності та лактації. Особам з підвищеним ризиком розвитку туберкульозу показане вживання ізоніазиду в дозі 0,3 г на добу курсами по 3 міс. із 3-місячними перервами.

Ритуксимаб (мабтера) являє собою химерні (мишачо-людські) моноклональні антитіла, що специфічно зв’язуються з антигеном CD20 на поверхні В-клітин і видаляють цю субпопуляцію клітин. Поверхневий В-клітинний антиген CD20 експресується лише пре-В-клітинами і зрілими В-клітинами. Його немає на стовбурових клітинах, і він втрачається перед диференціацією в плазматичні клітини, завдяки чому в разі призначення ритуксимабу зберігається захисна імунологічна пам’ять. Лікування ритуксимабом призводить до минущого виснаження певних (які несуть CD20) субпопуляцій В-клітин, що триває не менше ніж 6 міс. Це результат антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності, комплементзалежної цитотоксичності і/або сприяння апоптозу В-клітин, які несуть антиген CD20. Препарат високоефективний у хворих, яким попередньо проводили терапію базисними препаратами або інгібіторами ФНП-а з неадекватною відповіддю на них. Ритуксимаб призначають у дозі 1000 мг на 500 мл ізотонічного розчину натрію хлориду. Уводять шляхом повільної (близько 4 год) внутрішньовенної краплинної інфузії. Курс лікування складається з двох інфузій з інтервалом у 14 днів. Поліпшення, що настає після перших двох інфузій, зберігається впродовж 6—9 міс., потім інфузії повторюють. Повторні курси такі самі ефективні, як і перший. Для запобігання можливому виникненню інфузійних реакцій перед кожною, особливо першою, інфузією рекомендується проводити премедикацію 100 мг метилпреднізолону й антигістамінним препаратом внутрішньовенно. Порівняно з інгібіторами ФНП-а ритуксимаб має більш сприятливий профіль безпеки. Відзначають лише незначне підвищення частоти серйозних інфекцій, переважно бактеріального походження, не зростає частота випадків розвитку туберкульозу або реактивації вірусної інфекції, реактивації або індукції злоякісних новоутворень. Найчастіші побічні явища — це слабкі або помірні інфузійні реакції (підвищення, рідше зниження AT, нудота, шкірна висипка, гарячка, закладеність носа, першіння в горлі, припливи, бронхоспазм), що трапляються в 30—35% хворих при першій інфузії, при подальших інфузіях — рідше. Протипоказання до призначення ритуксимабу — активні форми інфекційних захворювань, тяжка серцева недостатність (IV ФК), вагітність і лактація.

Глюкокортикоїди посідають проміжну позицію між НПЗП і базисними препаратами в плані співвідношення симптоматичної і патогенетичної дії. Вони інгібують цитокіни та індуцибельну (прозапальну) форму циклооксиге- нази, унаслідок чого справляють швидку і виражену протизапальну та знеболювальну дію, сприяють збереженню функціональної активності, а також сповільнюють структурне ушкодження суглобів.

Виділяють два механізми дії глюкокортикоїдів — геномний і негеномний. Геномні дії здійснюються за допомогою зв’язування специфічних цитоплазматичних рецепторів, спостерігаються при будь-якому терапевтичному дозуванні й виявляються не раніше ніж через ЗО хв після утворення гормоно-рецепторного комплексу. Після зв’язування глюкокортико’їдів із цитоплазматичними рецепторами і проникнення цього комплексу в ядро клітини змінюється експресія певних генів і через утворення ІРНК здійснюється вплив на синтез білків, у тому числі ферментів. Зокрема знижується вироблення прозапальних ферментів колагенази, еластази, активатора плазміногену. За участю ІРНК підвищується продукування регуляторного білка ліпокортину, що пригніченням активності фосфоліпази \ гальмує мобілізацію арахідонової кислоти з мембранних фосфоліпідів і в такий спосіб знижує продукування простагландинів, тромбоксану, лейкотрієнів і кисневих радикалів. Він також інгібує транскрипцію генів прозапальних цитокінів, зокрема IЛ-1, IJI- 2, рецептора ІЛ-2, інтерферону-а, ФНП, різних колонієстимулювальних факторів. У деяких типах клітин ліпокортин відповідальний також за пригнічення експресії генів індуцибельної NO-синтетази і/або циклооксигенази-2.

На відміну від геномних негеномні ефекти — це результат прямої фізико-хімічної взаємодії глкжокортикоїдів з біологічними мембранами або стероїдселективними мембранними рецепторами. Вони розвиваються в разі призначення вищих доз препаратів і відбуваються в межах кількох секунд або хвилин. Проявами негеномних ефектів є стабілізація клітинних мембран і мембран органел, зниження проникності капілярного ендотелію, захист клітин від цитотоксичних впливів тощо. Важливий аспект негеномної дії глюкокортико’їдів — пригнічення експресії Fc- і СЗ-рецепторів у системі фаго- цитувальних мононуклеарів. Глюкокортико’їди здатні пригнічувати проліферацію лімфоцитів, міграцію лейкоцитів у вогнище запалення за рахунок пригнічення експресії молекул адгезії, інгібувати функціональну активність ендотеліоцитів, моноцитів/макрофагів, нейтрофілів і фібробластів, а у високих дозах — знижувати вироблення антитіл В-клітинами.

Ґрунтуючись на відносній силі класичної геномної дії, учені розрахували величини терапевтично еквівалентних доз різних глкжокортикоїдів: преднізолон — 5 мг, метилпреднізолон — 4 мг, тріамцинолон — 4 мг, дексаметазон — 0,75 мг, бетаметазон — 0,75 мг. Це справедливо для низьких (<7,5 мг у пред- нізолоновому еквіваленті) і середніх (>7,5—<30 мг) доз глкжокортикоїдів, коли негеномних ефектів немає або вони незначущі. Негеномні ефекти починають проявлятися при високих дозах (>30 — < 100 мг), а при дуже високих (>100 мг) і "пульсових" (>250 мг) дозах їхній внесок у загальний терапевтичний ефект стає дуже великим. Саме тому для пульс-терапії застосовують мегадози глкжокортикоїдів (зазвичай 1000 мг), коли для досягнення терапевтичного ефекту максимально залучаються не лише геномні, а й негеномні механізми дії. З усіх глкжокортикоїдів негеномні ефекти найбільш виражені у метилпреднізолону (у понад 3 рази порівняно з преднізолоном) і дексаметазону. Цим і зумовлений вибір для проведення пульс-терапії метилпреднізолону, що порівняно з дексаметазоном має сприятливіший профіль побічних ефектів.

У хворих на ревматоїдний артрит найбільший симптоматичний ефект глкжокортикоїдів спостерігають у перші півроку, хоча й надалі проявляється їхня лікувальна дія — хворі на ревматоїдний артрит менше потребують НПЗП, внутрішньосуглобових ін’єкцій та інших видів лікування. Якщо глюкокортикоїди застосовують разом з базисними препаратами у низьких дозах (преднізолон < 10 мг на добу), вони сповільнюють рентгенологічне прогресування на ранніх стадіях ревматоїдного артриту, причому досягнутий ефект зберігається протягом кількох років після припинення вживання глюкокортико’їдів. Проте ці препарати не належать до засобів базисної терапії через порівняно високу частоту й тяжкість побічних ефектів (остеопороз, артеріальна гіпертензія, збільшення маси тіла, затримка рідини, гіперглікемія, катаракта та ін.), більшість з яких залежать від поточної або кумулятивної дози. Не слід застосовувати глюкокортикоїди як монотерапію.

Основними показаннями до планового призначення низьких доз глюкокортикоїдів при ревматоїдному артриті є: "міст"-терапія — пригнічення значної активності захворювання до настання ефекту базисних препаратів з подальшим поступовим зниженням дози аж до відміни; неефективність або непереносимість НПЗП і базисних препаратів; усунення загострень захворювання або ускладнень базисної терапії. Середні і високі дози глюкокортико’їдів (15—40 мг, іноді до 60 мг на добу в перерахуванні на преднізолон) застосовують протягом кількох тижнів для лікування тяжких системних проявів, у тому числі вісцеритів, шкірних васкулітів, а також особливих форм ревматоїдного артриту (синдроми Фелті й Стілла). У всіх випадках, якщо відмінити глюкокортикоїди не вдається, потрібно намагатися досягти найменших підтримувальних доз. Відносно безпечною в плані розвитку побічних ефектів уважають добову дозу преднізолону < 7,5 мг. Бажано вживати глюкокортикоїди одноразово в ранні ранкові години. Усім хворим, які тривалий час отримують глюкокортикоїди, для профілактики остеопорозу потрібно призначати препарати кальцію (1500 мг на добу) з вітаміном D3 (800 МО на добу). У разі тривалого вживання середніх і високих доз глюкокортикоїдів або наявності остеопорозу додатково застосовують антирезорбтивні засоби — біфосфонати (алендронат, ризендронат та ін.).

Пульс-терапію метилпреднізолоном (по 1000 мг внутрішньовенно краплинно протягом 40—60 хв 3 дні поспіль) застосовують для лікування хворих із тяжким ревматоїдним васкулітом, синдромами Стілла й Фелті. При виражених судинно-трофічних розладах (виразки, гангрена), розвитку нефриту, полінейропатії можна застосовувати комбіновану пульс-терапію (метилпред- нізолон за тією самою схемою з додаванням на 2-й день циклофосфану в дозі 1 г/м2). Пульс-терапія дає змогу домогтися швидкого, але нетривалого зниження активності хвороби, не впливає на рентгенологічне прогресування ревматоїдного артриту, тому в цілому має обмежене значення.

Внутрішньосуглобові ін’єкції пролонгованих глюкокортикоїдів (дипроспан, депомедрол, кеналог) застосовують для пригнічення артриту на початку хвороби або рецидивів синовіту в одному чи кількох суглобах. Перед уведенням препарату намагаються повністю евакуювати синовіальну рідину.

У табл. 47 наведено дані про заходи з моніторингу токсичності деяких НПЗП, базисних препаратів і глюкокортикоїдів.

Список містить побічні ефекти, що виникають настільки часто, щоб моніторинг їх був доцільний. Пацієнтам із супутніми захворюваннями й тим, хто вживають інші препарати, можуть знадобитися додаткові дослідження для виявлення токсичних ефектів.

Визначати рівень сироваткового креатиніну потрібно кожні 3 тиж. у хворих, які вживають інгібітори АПФ або діуретики.

Симптоми мієлосупресії включають гарячку, ознаки інфекції, появу синців при незначних травмах, кровоточивість.

ЗАК — загальний аналіз крові, ЗАС — загальний аналіз сечі, АлАТ — аланінамінотрансфе- раза, АсАТ — аспартатамінотрансфераза, АНФ — антинуклеарний фактор.

Для лікування синдрому Фелті можна застосовувати глюкокортикоїди, однак для досягнення ремісії, як правило, потрібні високі дози препаратів, лікувальний ефект зазвичай тимчасовий, до того ж самі глюкокортикоїди зумовлюють розвиток інфекційних захворювань. Призначають базисні препарати (метотрексат, лефлуномід, препарати золота) у поєднанні з глюкокортикоїдами, що усуває лабораторну й клінічну симптоматику цього синдрому й знижує сприйнятливість до інфекції. Спленектомію застосовують рідко, переважно за наявності критичної цитопенії, що не коригується медикаментозно й супроводжується рецидивними інфекціями. Вона може зумовлювати регрес деяких клінічних симптомів або тимчасову ремісію, але у більшості випадків радикально не впливає на перебіг гематологічних порушень.

Для лікування синдрому Стілла в переважній більшості випадків застосовують глюкокортикоїди. Як правило, потрібні високі дози цих препаратів — від 40 до 100 мг преднізолону на добу. У деяких випадках удаються до пульс-терапії метилпреднізолоном. Якщо немає змоги знизити підтримувальну дозу преднізолону до прийнятної (5—10 мг на добу) або в разі розвитку хронічного поліартриту, призначають базисні препарати, зазвичай метотрексат.

Еферентні методи (плазмаферез, подвійна фільтрація плазми, лімфоцитаферез, імуносорбція) можуть підвищувати чутливість організму до патогенетичної терапії, іноді їх застосовують при рефрактерному ревматоїдному артриті, у хворих на ревматоїдний васкуліт у разі неефективності інших способів лікування. Однак без адекватної медикаментозної терапії еферентні методи дають лише короткочасний клінічний ефект.

Фізіотерапевтичне лікування і ЛФК

Фізіотерапевтичні методи (теплові або холодові процедури, ультразвук, магнітотерапія) застосовують у разі низької або помірної активності ревматоїдного артриту. У стадії загострення для запалених суглобів рекомендують спокій, застосування допоміжних пристосувань для розвантаження суглобів нижніх кінцівок під час ходьби. Зі стиханням загострення відновляють і поступово збільшують пасивний та активний обсяг рухів у суглобах для запобігання розвитку контрактур й атрофії м’язів. Як у стадії загострення, так і для ліквідації контрактур, що сформувалися, можливе використання переривчастої іммобілізації шинами або лонгетами.

Хірургічне лікування на ранніх стадіях ревматоїдного артриту недоцільне, оскільки є широкі можливості медикаментозної терапії. Невідкладне хірургічне втручання може знадобитися в разі розривів сухожилків, здавленні нерва внаслідок синовіту, атлантоосьового підвивиху, що супроводжується неврологічною симптоматикою. Ортопедичне лікування застосовують при рефрактерних до консервативного лікування синовітах (синовектомія, у тому числі артроскопічна), наявності контрактур або анкілозів, які посутньо обмежують функціональні можливості. На пізніх стадіях виконують ендопротезування суглобів, синовкапсулектомію, артропластику (здебільшого на суглобах стоп). При тяжких деформаціях променево-зап’ясткового, надп’ятково-гомілкового, І плесно-фалангового суглобів методом вибору може бути артродез. Протипоказання до хірургічного ортопедичного лікування — висока активність ревматоїдного артриту, амілоїдоз, тяжкі вісцерити, локальна або генералізована інфекція.

Санаторно-курортне лікування можна рекомендувати хворим у стані ремісії або з мінімальною активністю ревматоїдного артриту. Хворим, в яких переважають стійкі артралгії і слабковиражені ексудативні зміни в суглобах, показані курорти з радоновими водами (Хмільник). За наявності переважно ексудативно-проліферативних змін рекомендують курорти із сірководневими водами (Любень Великий, Немирів). У разі проліферативних змін і контрактур суглобів показані грязьові курорти (Євпаторія, Саки, Одеса).

Прогноз. Ревматоїдний артрит чинить істотний негативний вплив на прогноз життя пацієнтів. Працездатність втрачають близько 25% хворих через 5—6 років від початку захворювання. Майже 90% пацієнтів з агресивною формою хвороби стають непрацездатними в межах 20 років і становлять 15— 20% від загальної когорти інвалідів. Очікувана тривалість життя при тяжкому ревматоїдному артриті знижена в середньому на 7 років для чоловіків і на 4 роки для жінок. У пацієнтів із системними формами захворювання смертність протягом 5 років може перевищувати 50%. Ризик передчасної смерті підвищений переважно у хворих з тяжким перебігом ревматоїдного артриту, наявністю шкірних виразок, нейропатії, інших проявів васкуліту і системних уражень. Причини смерті переважно ті самі, що й у популяції — атеросклеротичні судинні захворювання, інфекції та злоякісні пухлини. Прискорений розвиток атеросклерозу може бути пов’язаний зі зниженою фізичною активністю, метаболічними змінами, індукованими глюкокортикоїдами, і типовим для ревматоїдного артриту субклінічним генералізованим васкулітом. Збільшена смертність від інфекційних хвороб зумовлена первинними розладами імунореактивності, які посилюються хронічним перебігом запального процесу та імуносупресивною терапією. Ризик розвитку злоякісних пухлин у цілому подібний до такого в загальній популяції, хоча є незначне збільшення частоти пухлин імунної системи — лімфом і мієломної хвороби. Летальні наслідки можуть зумовлюватися також амілоїдозом, компресією спинного мозку в шийному відділі хребта, васкулітом. Раннє призначення ефективних базисних препаратів на зразок метотрексату зменшує загальну тяжкість захворювання, що супроводжується зниженням смертності. Використання нового класу НПЗП — специфічних інгібіторів циклооксигенази-2 — також здатне значно знизити смертність від виразкових ускладнень.

Очікується, що застосування нових технологій лікування ревматоїдного артриту, зокрема біологічних агентів, поліпшить прогноз працездатності і життя, зменшить потребу в інших видах лікування, у тому числі хірургічних.

Профілактика. Заходи, здатні запобігти розвитку ревматоїдного артриту, невідомі. Профілактика загострень фактично зводиться до підбору адекватної базисної терапії.

Подальша інформація

Завжди консультуйтеся зі своїм лікарем, щоб переконатися, що інформація, яка відображається на цій сторінці, може бути застосована до ваших особистих обставин. Інформація призначена тільки для медичних фахівців.

Медичне застереження Дата додавання: 24.03.2021