Эпидемиология, этиология, патогенез
Смешанное заболевание соединительной ткани (ЗЗСТ) - клинико-иммунологический симптомокомплекс, характеризующийся комбинацией отдельных признаков ССД, ПМ, СКВ и наличием антител к растворимого ядерного рибонуклеопротеид (РНП) в высоких титрах. Как синоним используют термин "синдром Шарпа" - по имени автора, впервые описал это заболевание.
Эпидемиология . Точных данных о распространенности и заболеваемости нет. По усредненным данным, ЗЗСТ случается примерно с такой же частотой, как ССД и ПМ, но реже, чем СКВ. Женщины болеют в 9-16 раз чаще, чем мужчины. Возраст пациентов - от 5 до 80 лет, в среднем около 30-40 лет.
Этиология и патогенез . О генетической предрасположенности к ЗЗСТ свидетельствует частое обнаружение HLA-DR4, наличие которого у большинства больных ассоциируется с выработкой аутоантител к полипептида, завязанного с богатым уридин рибонуклеопротеид (РНП-U,). Ученые предполагают этиологическую роль ретровирусов и значение феномена молекулярной мимикрии между компонентами вируса и полипептид РНП-U,. После попадания в организм или экспрессии эндогенного ретровируса на него производятся аутоантитела, которые могут реагировать с собственным РНП-U,. Антитела к РНП-U, связываются с Fc-рецепторами, которые содержатся преимущественно на Т-супрессоров, проникают в эти клетки и разрушают их. Это приводит к пролиферации аутореактивных Т-хелперов, что сопровождается выработкой ими провоспалительных цитокинов, лимфоидной инфильтрацией тканей, активизацией В-клеток и формированием хронического имунозапаль-ного состояния.
Патоморфология и классификация
В пораженных тканях обнаруживают интерстициальные и периваскулярные лимфоплазмоцитарная инфильтраты, дегенеративные и фиброзные изменения, в почках - явления мембранозно-пролиферативного нефрита. В стенках сосудов мышц, клубочках почек и на дермоепидермальному стыке находят депозиты IgG, IgM и комплемента. Типичными являются пролиферация внутренней и средней оболочек сосудов с возникновением легочной гипертензии и других сосудистых осложнений.
Специально разработанной для ЗЗСТ классификации нет. Диагноз формулируется согласно классификаций болезней, которые доминируют в конкретном клиническом варианте ЗЗСТ.
Клиническая картина
Клиническая картина ЗЗСТ характеризуется сочетанием симптомов СКВ, ССД и ПМ в различных сочетаниях, которые могут появляться одновременно или последовательно и изменяться в динамике наблюдения. В дебюте болезни чаще всего (в 70-95% больных) возникают полиартрит или полиартралгии, синдром Рейно, диффузный отек пальцев и кистей, полимиозит. Реже встречаются лихорадка и лимфаденопатия (40-70%). В дальнейшем присоединяются поражения внутренних органов (гипокинезия пищевода, интерстициальный пневмонит, пневмофиброзом, серозем, нефрит, синдром Шегрена), склеродермоподибни и характерные для СКВ поражения кожи. На поздних стадиях клинические и лабораторные признаки воспалительной активности значительно регрессируют: практически исчезают лихорадка, экссудативные серозиты, гепатоспленомегалия, реже отмечают суставной синдром, отеки кистей, миозит, лимфаденопатия. При этом сохраняются синдром Рейно, неэкссудативный висцеропатии, поздние склеродермическое признаки поражения кожи.
Несмотря на то что клиническая картина ЗЗСТ формируется из признаков трех известных системных ревматических заболеваний, сущность и ход отдельных проявлений имеют свои особенности, которые и определяют своеобразие этой болезни.
Признаки поражения опорно-двигательного аппарата могут быть одновременно присущи РА, СКВ и ССД, однако они отличаются доброкачественностью. Суставной синдром возникает у 95% больных, характеризуется неустойчивым мигрувальним полиартритом с преимущественным поражением периартикулярных тканей. Возможны также мигрувальни полиартралгии. У большинства больных артрит не сопровождается характерными для РА деформациями, разрушением суставного хряща и формированием костных эрозий. Однако у некоторых пациентов возникают ульнарная девиация кисти и подвывихи в мелких суставах пальцев преимущественно за счет поражения сухожилий и мышц. Так же, как у больных с СКВ, иногда развивается аваскулярной некроз костей ранее интактных суставов (головки бедренных, плечевых костей). Как и при ССД, может возникнуть кальциноз мягких тканей, остеолиза дистальных концов ногтевых фаланг пальцев. Поражение мышц развивается у половины больных и проявляется или транзиторными миозит и миалгия, или типичным для ПМ генерализованным поражением проксимальных групп мышц. Для последнего симптома характерны выраженная слабость, незначительная или умеренная болезненность мышц преимущественно тазового, плечевого пояса и шеи, иногда с нарушениями глотания вследствие вовлечения мышц глотки и гортани. На электромиограмме находят типичные для миозита изменения. В крови нарастает активность КФК, альдолазы, лактатдегидрогеназы, однако степень повышения мышечных ферментов умеренный. У пациентов со ЗЗСТ в отличие от больных ПМ быстро улучшается клиническое состояние больных и нормализуется активность ферментов после назначения средних доз глкжокортикоидив.
Синдром Рейно в дебюте заболевания наблюдают в более чем 90% больных, и он часто предшествует другим проявлениям ЗЗСТ. Течение синдрома Рейно более доброкачественное сравнению с ССД, ишемические некрозы и язвы возникают крайне редко. Лишь в половине вы?? Адкив приступы сопровождаются типичной двух-или трехфазной изменением цвета кожи и онемением кончиков пальцев. У остальных больных симптоматика неклассическая и нестабильна. Возможно спонтанное исчезновение синдрома через несколько лет от начала болезни.
Среди поражений кожи наиболее ранним, частым (около 70% больных) и характерным симптомом является диффузный отек кистей. Чаще он возникает внезапно и может самостоятельно исчезать или уменьшаться через несколько дней. Отек всегда охватывает всю кожу кистей, он мягкий, пальцы приобретают вид сосисок. Хотя отек бывает плотным, однако он очень редко завершается индурацией, атрофией и склерозом кожи с формированием устойчивых сгибательных контрактур пальцев, как это происходит при ССД. У части пациентов в разные периоды заболевания могут появляться изменения кожи, характерные для СКВ (эритематозная сыпь, в том числе "бабочка", дискоидные очага, алопеция, хейлит, капилярит, фотосенсибилизация) или ССД (телеангиэктазии на кистях и лице, гиперпигментация, очаговая депигментация). Язвенный-некротические поражения кожи, так же как и признаки, присущие ДМ (периорбитальный отек с гелиотропная окраской кожи, симптом Готтрона, околоногтевые телеангиэктазии), наблюдают редко. Зато весьма характерной для ЗЗСТ является гиперпигментация края верхнего века.
Гипокинезия пищевода бывает более чем 50% больных. Ее диагностируют с помощью рентгеноскопии, которая выявляет уменьшение амплитуды перистальтики в дистальных двух третях пищевода и тонуса гастроэзофагеального сфинктера. Однако нарушения моторики пищевода не достигают такой выраженности, как при ССД, и дисфагическая жалобы возникают нечасто. Другие отделы пищеварительного тракта обычно интактные.
У большинства больных с ЗЗСТ с помощью инструментального обследования выявляют поражения легких, хотя клиническая симптоматика чаще всего отсутствует. Находят нарушения вентиляции по рестриктивному типу, рентгенологически - усиление и деформацию легочного рисунка, неспецифический, преимущественно интерстициальный пневмонит, сегментарные ателектазы, плевральные шварты или незначительное количество экссудата. В последнее время возрастает частота тяжелой, прогностически неблагоприятной патологии - фиброзивного альвеолита и легочной гипертензии.
Поражение сердца (миокардит, адгезивный или экссудативный перикардит) встречаются довольно редко, по крайней мере по сравнению с СКВ.
При ЗЗСТ патологию почек и нервной системы наблюдают примерно у 10% больных. Поражение почек отличается доброкачественным течением и обычно проявляется изолированным мочевым синдромом с умеренной протеинурией и /или гематурией, морфологически соответствует мезангиальном или мембранозно-пролиферативном нефрита. "Склеродермическая почка" со злокачественной гипертензией, почечной недостаточностью и тяжелый нефротический синдром возникают редко.
Патология нервной системы чаще манифестирует невралгией тройничного нерва, полинейропатией, иногда развивается церебральный васкулит, асептический менингит, мигрень.
Довольно часто в дебюте болезни наблюдают лихорадку, лимфаденопатию, возможны сплено-и гепатомегалия. На более поздних стадиях в 25-50% больных диагностируют синдром Шегрена, реже - тиреоидит Гашимото, протекающие преимущественно доброкачественное.
Лабораторные данные . Изменения в общем анализе крови неспецифичны: выявляют анемию как проявление хронического воспаления, у трети больных - лейкопению, увеличивается СОЭ. Характерные гипер-в-глобулинемия, повышение уровня СРБ, ЦИК. Довольно часто обнаруживают РФ в низких или средних титрах. У всех больных находят высокий титр антител к РНП-U, (единственный специфический иммунологический маркер ЗЗСТ), что соответствует крапчатому типа свечения при определении АНФ иммунофлуоресцентного метода. Титр антител к РНП-U, может со временем меняться, но он не отражает степени активности или тяжести заболевания. Снижение активности комплемента обычно не наблюдают.
Диагностика
Серологический критерий: выявление анти-РНП-антител в высоком титре (например, гемаглютинацийний титр более 1:2000). Клинические критерии. 1) синдром Рейно, 2) синовит 3) миозит 4) отек пальцев.
Для диагноза необходимы серологический и по крайней мере 3 клинические критерии, среди которых обязательным является синдром Рейно.
Поскольку синдром Рейно наблюдают не у 100% больных, на практике при установке диагноза ЗЗСТ можно отступать от требования обязательного наличия этого синдрома, если невозможно найти основания для диагностирования другой нозологической формы . В таких случаях больные нуждаются в особенно тщательном наблюдении и повторного всестороннего обследования. Указанный подход тем более оправдан, если учесть, что при ЗЗСТ синдром Рейно часто бывает классическим трехфазным, а его распознавание вообще базируется на субъективных оценках больного и врача.
Дифференциальную диагностику осуществляют прежде всего с другими ревматическими болезнями (табл. 70). Важнейшими аргументами в пользу ЗЗСТ является наличие мягкого, неиндуративного отека кистей в сочетании с синдромом Рейно, доброкачественным полиартритом и мышечным синдромом, особенно при отсутствии висцеропатий и других поражений кожи. Во всех случаях ключевое значение имеет определение антител к РНП-U,. Этот лабораторный тест рядом с миозитом играет решающую роль на ранних стадиях при диференциации с РА. Позже, когда появляется нарушение перистальтики пищевода и становится явным неэрозивный характер артрита, диагноз ЗЗСТ становится более очевидным. Клинико-лабораторная картина ЗЗСТ отличается от ССД тем, что при ЗЗСТ редко наблюдают индурация и склероз кожи, трофические ишемические нарушения, наоборот, чаще возникают миозит, лимфаденопатия и лейкопения. ЗЗСТ большей степени по сравнению с ПМ /ДМ присущи синдром Рейно, отек кистей, полиартрит, лимфаденопатия, лабораторные воспалительные изменения; исключительно редко у пациентов с ЗЗСТ обнаруживают гелиотропный дерматит, телеангиэктазии по краю ногтевого ложа. Важное значение имеет типичное для ЗЗСТ быстрое исчезновение мышечного синдрома и гиперферментемии в случае лечения средними дозами глкжокортикоидив.
Самое бывает провести дифференциальную диагностику с СКВ. Клиническими различиями ЗЗСТ и СКВ является то, что у больных с ЗЗСТ редко бывают серозем, нефрит, поражение центральной нервной системы или они слабо выражены. Зато при ЗЗСТ закономерно возникают гипокинезия пищевода и полимиозит с гиперферментемия, не характерные для СКВ. Ситуация осложняется тем, что у значительного числа больных с СКВ (до 40%) можно выявить антитела к РНП-U,. Однако титр этих антител значительно ниже, кроме того, обнаруживают антитела к нативной ДНК и Sm-антигену, которые почти не наблюдается при ЗЗСТ.
Установка окончательного диагноза облегчается благодаря динамичному наблюдению за больными.
Лечение
Течение ЗЗСТ более доброкачественное сравнению с болезнями, из признаков которых состоит его клиническая картина. Поражение почек и нервной системы, угрожающих жизни, развиваются редко. Осложнения касаются преимущественно легких (Гиповентиляционный и аспирационная пневмонии при тяжелом полимиозите) и сердца (в случае развития легочной гипертензии).
Главным средством лечения ЗЗСТ является глюкокортикоиды, которые эффективны в средних и низких дозах. Лечебная доза и длительность применения глюкокортикоьидив зависят от активности процесса и характера органной патологии. Эффект лечения тем лучше, что ранее он начат. Высокие дозы глюкокортикоидов (преднизолон 60 мг в сутки и выше) назначают при тяжелом полимиозите, поражении почек и центральной нервной системы, фиброзив-ном альвеолите. В этих же случаях, особенно при отсутствии быстрой адекватного ответа на лечение, к глюкокортикоьидив добавляют цитостатические иммунодепрессанты: метотрексат 7,5-20 мг в неделю (преимущественно при миозите), циклофосфан 100-200 мг, азатиоприн 150 мг . Помимо мер, направленных на уменьшение активности воспаления, в лечении больных с легочной гипертензией применяют блокаторы кальциевых каналов, препараты простациклина (эпопростенол, илопрост), антагонисты рецепторов к эндотелина-1 (бозентан), ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил), антикоагулянты . Если в клинической картине доминирует склеродермоподибна симптоматика, в лечение включают антифиброзные препараты. В случаях, когда ведущим является суставной синдром, назначают НПВП, аминохинолиновые производные (плаквенил, делагил).
Прогноз в целом благоприятный, половина больных в случае своевременного лечения трудоспособности не теряют. Он ухудшается при тяжелом полимиозите, развития фиброзивного альвеолита, легочной гипертензии. Смертность составляет около 10% (10-летнее наблюдение).
Профилактика заключается в предотвращении обострения путем систематического поэтапного лечения. Первичная профилактика не разработана.
Дальнейшая информация
Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация, которая отображается на этой странице, может быть применена к вашим личным обстоятельствам. Информация предназначена только для медицинских специалистов.