Search

    Эпидемиология

    Первичный склерозирующей холангит - это хроническое прогрессивное аутоиммунное заболевание, характеризующееся негнойный деструктивный воспалением, облитерацией внутри-и внепеченочных желчных протоков с развитием вторичного билиарного цирроза печени .

    Впервые заболевание описал Delbet в 1924 г. К 1980 г. в мировой литературе было описано около 100 случаев первичного склеро-зивного холангита. По данным статистики, распространенность заболевания составляет 2-7 случаев на 100 000 населения. Чаще первичный склерозирующей холангит развивается у молодых мужчин независимо от расовой принадлежности.

    Первичный склерозирующей холангит часто сочетается с неспецифическим язвенным колитом, реже - с болезнью Крона, хроническим аутоиммунным тиреоидите, артритом, сухим кератоконъюнктивитом, склерозирующей медиа-стенитом, ретроперитонеальным фиброзом, васкулитом, синдромом Шегрена.

    Этиология первичного склерозирующей холангита окончательно не выяснена. Важная роль в его развитии принадлежит генетическим и иммунным механизмам. Определенное значение имеет вирусная инфекция желчных путей (Реовирусы III типа, цитомегаловирус), аллергизация, повреждения желчных протоков литохолевою и дезоксихолевой кислотами. Первичный склерозирующей холангит тесно связан с воспалительными заболеваниями кишечника: в 65-85% больных первичным склерозирующей холангит оказывается неспецифический язвенный колит, однако среди лиц, страдающих неспецифическим язвенным колитом, первичный склерозирующей холангит развивается лишь в 2-6% случаев и , как правило, дебютирует повышением уровня щелочной фосфатазы.

    В патогенезе первичного склерозирующей холангита лидируют аутоиммунные механизмы на фоне генетической предрасположенности, основанный на результатах генетических исследований и изучении клеточного и гуморального иммунитета. Обнаружена ассоциация первичного склерозирующей холангита с гаплотипами HLA (А1, В8, DR3, DR4, DR6, DRw52a), большинство которых связано с редкими аутоиммунными заболеваниями, в том числе печени. К основным клеток, участвующих в повреждении желчных протоков, относятся CD4 + Т-лимфоциты. Предполагается, что они активизируются при взаимодействии с антигенами II класса главного комплекса гистосовместимости, которые неадекватно выделяются на поверхности эпителиальных клеток протоков.

    Нарушение гуморального иммунитета у больных первичным склерозив-ный холангит:

    • гипергаммаглобулинемия, нередко с преобладанием фракции IgM

    • повышенные титры аутоантител (ANA, SMA, pANCA * т.д.)

    • повышенная концентрация циркулирующих сывороточных и билиарных иммунных комплексов

    • нарушение клиренса иммунных комплексов

    • активация системы комплемента.

    Уточняется роль чрезмерного продуцирования в желчных протоках межклеточных адгезивных молекул, которые опосредствуют адгезию лимфоцитов к билиарных структур. Предполагается также участие нейтрофилов в патологическом процессе. В результате деструктивного воспаления с участием фибробластов и нарушений коллагена развивается облитерацийний склероз желчных протоков с их дилатация.

    Гистологически выделяют 4 стадии первичного склерозирующей холангита (табл. 60).

    Таблица 60

    Гистологические стадии первичного склерозирующей холангита

    Гистологические стадии первичного склерозирующей холангита

    Для первичного склерозирующей холангита присущи такие патоморфологические изменения:

    • неспецифическое воспаление и фиброзное утолщение стенок внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков, сужение просвета

    • воспалительная инфильтрация и фиброз локализуются в субсерозными и подслизистом слоях воспаленной стенки желчных протоков

    • пролиферация желчных протоков в значительно фиброзованих воротной трактах

    • облитерация большой части желчных протоков

    • выраженные признаки холестаза, дистрофия и некробиотические изменения гепатоцитов

    • окружение желчных протоков соединительной тканью в виде колец по типу луковичного шелухи

    • в поздней стадии - картина, характерная для билиарного цирроза печени.

    Классификация. В МКБ-10 первичный склерозирующей холангит содержится в рубрике К83.0 Холангит.

    Клиническая картина

    Заболевание чаще диагностируют у мужчин в возрасте до 40 лет. Начинается обычно без видимой причины. Появляются жалобы на слабость, кожный зуд, желтуху, лихорадку, боль в правом подреберье. Симптомы болезни могут периодически исчезать и появляться вновь. При объективном обследовании чаще всего обнаруживают желтуху, гепатомегалия, спленомегалия; гиперпигментация кожи и ксантоматоз менее свойственны. Долгое холестаз осложняется развитием ксантом, остеопороза, образованием камней в печени и желчном пузыре. Течение первичного склерозирующей холангита медленно прогрессивный. Быстрое ухудшение состояния больных обычно связано с развитием осложнений, в частности, бактериального холангита, выраженных стриктур, камней в желчных протоках, холангиокарцинома.В поздних стадиях болезни обнаруживают характерные признаки цирроза печени с портальной гипертензией и печеночной недостаточностью.

    Первичный склерозирующей холангит малых протоков. Эту сложную для распознавания форму обнаруживают почти у 20% больных первичным склерозирующей холангит. У больных отсутствует главный диагностический критерий первичного склерозирующей холангита - изменения желчных путей на холангиограмма, что диктует необходимость проведения биопсии печени и тщательного исключения других причин внутрипеченочного холестаза. Существенную помощь в диагностике оказывает наличие сопутствующего воспалительного заболевания кишечника. Ранее данная форма на основании описанных выше гистологических изменений сказывалась в литературе как перихолангит. У некоторых больных первичный склерозирующей холангит малых протоков представляет собой раннюю стадию заболевания, по мере прогрессирования которого в патологический процесс вовлекаются пролива большого диаметра.

    Осложнения холестаза при первичном склерозирующей холангите практически аналогичны таковым при первичном билиарном циррозе и рекомендации по их лечения тоже такие же. Как правило, максимальный клинический эффект достигается благодаря назначению препаратов урсодеоксихолевой кислоты.

    Финальной стадии первичного склерозирующей холангита присущи все осложнения декомпенсированного цирроза: кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, асцит, печеночная энцефалопатия, бактериальные инфекции. Лечение перечисленных состояний осуществляют стандартными методами. Больным, которые рассматриваются как кандидаты на трансплантацию печени, не следует выполнять шунтирование по поводу портальной гипертензии. У больных первичный склерозирующей холангит с асцитом нередко развивается спонтанный бактериальный перитонит, что может привести к холангита и билиарного сепсиса. Поэтому при накоплении асцита рекомендуется где контаминация кишок антибиотиками.

    В специфических осложнений у больных первичным склерозирующей холангит относятся:

    • конкременты желчного пузыря и протоков

    • стриктуры желчных протоков и рецидивирующий бактериальный холангит

    • холангиокарцинома

    • перистомальни варикозно расширенные вены.

    холелитиаз развивается почти у 30% больных первичным склерозирующей холангит. По составу конкременты могут быть как холестериновые, так и пигментные: до образования первых приводит хронический холестаз, вторых - рецидивная бактериальная инфекция протоков. Основная опасность холелитиаза заключается в создании фона для развития холангита. Несмотря на то что протока камнем не всегда обнаруживают при УЗИ, даже единственный эпизод бактериального холангита у больного первичный склерозирующей холангит является показанием к эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографии.

    Клинически значимые билиарные стриктуры формируются в 15-20% больных. Чаще всего они образуются в месте слияния правой и левой печеночных протоков, но могут также поражать общие печеночную и желчный протоки. Стриктуры обычно манифестируют эпизодом бактериального холангита: появлением или усилением желтухи, зуда, лихорадкой, болью в правом подреберье. Выявление массивной стриктуры диктует необходимость выполнить цитологическое исследование для исключения холангиокарцинома. При доброкачественной природы стриктуры применяют такие методы, как баллонная дилатация, постановка билиарных стентов и реконструктивные операции на желчных протоках. Оперативное лечение стриктур показано только на доциротичних стадиях заболевания, поскольку среди больных циррозом регистрируют высокую операционную летальность. Предпочтение отдают эндоскопической или транспечинковий дилатации протоков, что связано с меньшим риском. После баллонной дилатации у трети больных требуется повторная процедура.

    Холангиокарцинома - осложнения в 5-20% больных первичным склерозирующей холангит, что развивается, как правило, на Цирротические стадии болезни. Неопознанный холангиокарциномы ретроспективно выявляют у 10% пациентов, которым была выполнена трансплантация печени по поводу первичного склерозирующей холангита. Риск развития холангиокарцинома не ассоциированных с возрастом, полом и формой первичного склерозирующей холангита, однако есть указания на повышенную вероятность билиарной малигнизации у больных с билиарной дисплазией, коло-ректальным раком, а также у тех, кто курит. Ранняя диагностика опухоли затруднена, поскольку ее клинические и эндоскопические признаки наслаиваются на симптоматику первичного склерозирующей холангита, которая является фоном. У 80-90% больных холангиокарциномы фиксируют повышенные уровни онкомаркеров СА 19-9 и СЕА. Определенные надежды связывают с внедрением в практику новых методов инструментальной визуализации желчных протоков, в частности позитронной эмиссионной томографии.

    Оперативное лечение, лучевая и химиотерапия малоэффективны. Во многих центрах трансплантации холангиокарцинома рассматривается как абсолютное противопоказание к пересадке печени спустя почти 100% неизбежность рецидива. Предпринимаются попытки улучшить прогноз трансплантации, назначая предоперационный курс химиопрепаратов (5-фторурацил и др..). Выявления экспрессии на клетках опухоли соматостатинових рецепторов открывает перспективы для разработки новых методов лечения.

    Особое осложнения при первичном склерозирующей холангите представляет собой образование варикозно расширенных вен в области илеостомы у больных, которым была выполнена проктоколэктомия по поводу неспецифического язвенного колита. Кровотечение из этих вен нередко бывает настолько массивной, что экстренное их склерозирование часто оказывается неэффективным.

    Диагностика

    У больных первичный склерозирующей холангит вместе с небольшим лейкоцитозом и умеренно увеличенной СОЭ отмечают повышение в три раза и более по сравнению с нормой содержания в сыворотке крови щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтрансферазы, в два раза и более - трансаминаз (АлАТ, АсАТ), в полтора раза - холестерина, в два раза и более - желчных кислот. Уровень билирубина крови увеличен преимущественно за счет конъюгированной фракции. Следует заметить, что активность щелочной фосфатазы и других маркеров холестаза не зависит от содержания билирубина в крови. Уровень щелочной фосфатазы может быть единственным индикатором болезни в случае ее без-симптомно течения.

    При иммунологическом исследовании обнаруживают гипергаммаглобулинемией, особенно доминирует повышение уровня IgM, швидкомы-нуще повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов. Возможно выявление в крови антинуклеарных антител, антимитохондри-альные антитела, как правило, не выявляются. У 80% больных обнаруживают (pANCA).

    При проведении эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии определяют внутрипеченочные желчные протоки

    При проведении эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии определяют внутрипеченочные желчные протоки в виде четок с множеством стриктур, чередуются с нормальными участками или мешотчатыми дилатации. По мере прогрессирования склероза рентгеноконтрастное вещество заполняет только центральные ветви и рисунок протоков обедняется. Для внепеченочных желчных протоков характерна неровность контуров, короткие "перетяжки" или стеноз по всей длине пролива. В большинстве случаев выявляют сочетанное повреждение внутри-и внепеченочных протоков (рис. 135).

    Холесцинтиграфия позволяет определить стаз желчи внутри сегментарно расширенных желчных протоков путем регистрации в соответствующих структурах множественных очагов накопления радиоактивной метки.

    Во время морфологического исследования биоптата ткани печени вместе с признаками холестаза определяют пролиферацию желчных протоков в одних воротной трактах и ​​отсутствие их - в других, а также холангиоектазы, повреждения и десквамацию эпителиальных клеток протоков, инфильтрацию вокруг протоков лимфо-гистиоцитарные элементы, полиморфноядерными нейтрофилами, предуктального фиброз с образованием фиброзных колец, сжатие просвета протока до полной облитерации. При этом изменения внепеченочных и крупных внутрипеченочных протоков характеризуются утолщением и фиброзированием стенки в сочетании со смешанными воспалительными инфильтратами. Эта картина не является специфической и не позволяет провести дифференциальный диагноз между первичным склерозирующей холангитом и доброкачественными послеоперационными стриктурами.

    Изменения мелких внутрипеченочных протоков на ранних стадиях представлены пролиферацией и отеком в одних воротной трактах и ​​исчезновением в других, часто в сочетании с фибризивним перихолангит. Если в биоптате одновременно с перидуктулярним фиброзом обнаруживают признаки, характерные для внепеченочных билиарной обструкции, диагноз первичного склерозирующей холангита может быть установлен только по совокупности диагностических критериев (см. ниже). Поздних стадиях заболевания гистологически характеризуются прогрессированием фиброзных изменений, которые ведут к трансформации желчных протоков в сполучнотканни тяжи.

    Проявления заболевания, связанные с паренхимой печени не дают дополнительной диагностической информации, но имеют прогностическое значение. Часто наблюдают некроз гепатоцитов, отложение меди в печеночных дольках. Выделяют 4 гистологические стадии первичного склерозирующей холангита: портальную, перипортального, септального и цирротический.

    Диагностические критерии первичного склерозирующей холангита:

    • типичные изменения желчных протоков при холангиографии:

    - клинические признаки (неспецифический язвенный колит или хронический колит в анамнезе, симптомы холестаза)

    - биохимические признаки (повышение ферментов холестаза в 3 раза в течение не менее 6 мес)

    - гистологические признаки (фиброзивний перихолангит)

    - исключение причин вторичного склерозирующей холангита

    • опухоль желчных протоков (за исключением случаев заранее установленного диагноза первичного склерозирующей холангита)

    • хирургическое вмешательство на желчных протоках

    • холедохолитиаз

    • врожденные аномалии желчных путей

    • холангиопатия при ВИЧ-инфекции

    • ишемическая стриктура желчных протоков

    • токсическая стриктура желчных протоков вследствие внутриартериально-го введения флюоксуридину.

    В клинической практике биопсия печени для диагностики первичного склерозирующей холангита не является обязательным. Необходимость в биопсии возникает в следующих случаях:

    • исключения других причин поражения печени в сложных диагностических ситуациях;

    • подозрение на перекрестный синдром

    • определение стадии заболевания при определении метода лечения

    • диагностика внутрипеченочной формы первичного склерозирующей холангита (первичный склерозирующей холангит малых протоков).

    Дифференциальная диагностика

    Дифференциальная диагностика предусматривает исключение хронического холестаза, связанного с холестатическая форма вирусного, аутоиммунного и медикаментозного гепатита, первичного бинарного цирроза печени и с некоторыми другими заболеваниями (тиреотоксикозе, бактериальным эндокардитом, ревматизмом).

    По клинической симптоматикой первичный склерозирующей холангит напоминает хронический холангит, при котором отмечают боль и болезненность при пальпации в правом подреберье, слабость, иногда субфебрильную температуру, озноб, изредка кожный зуд, увеличение печени. При наличии холелитиаза обострения процесса сопровождается сильной болью, лихорадкой, кожным зудом, иногда желтухой, быстро нарастает. Печень увеличена, уплотнена и болезненна. Возможно присоединение симптомов панкреатита. При этой форме холангита проявляют высокий лейкоцитоз и увеличенную СОЭ, что не характерно для первичного склерозирующей холангита. При хроническом бактериальном холангите, развившегося вследствие обтурации желчных путей, регистрируют расширение просвета желчных протоков. Развитию бактериального холангита может способствовать стриктура большого сосочка двенадцатиперстной кишки, опухоли желчных протоков и головки поджелудочной железы, послеоперационные рубцы, язвы и дивертикулы двенадцатиперстной кишки.

    Вторичный склерозирующей холангит, развивающийся как следствие бактериальной инфекции, чаще всего возникает на фоне механической преграды оттока желчи (камень, стриктура). При этом выявляют расширение проксималь-нише от преграды.

    Трудности дифференциальной диагностики первичного склерозирующей холангита и первичного билиарного цирроза обусловлены наличием при обоих заболеваниях деструктивного холангита. Критериями отличия есть: пол и возраст - на первичный билиарный цирроз болеют преимущественно женщины среднего возраста; клинические признаки: при первичном склерозирующей холангите чаще обнаруживают лихорадку и симптомы бактериального холангита, тогда как при первичном билиарном циррозе - гиперпигментацию кожи и ксантомы, наличие или отсутствие антимитохондральних антител (табл. 61). Часто установить правильный диагноз возможно только на основании исследования биоптатов печени.

    Таблица 61

    Дифференциально-диагностические различия между первичным склерозирующей холангитом и первичным билиарным циррозом

    Дифференциально-диагностические различия между первичным склерозирующей холангитом и первичным билиарным циррозом

    Следует также проводить дифференциальную диагностику первичного склерозирующей холангита с медикаментозным холестазом. При применении лекарственных препаратов может развиться острый медикаментозный холестатический гепатит, часто с явлениями гиперсенсибилизации и медикаментозное холангиолит и холангит с пролиферацией дуктул в сочетании с отеком и воспалительной инфильтрацией внутри и вокруг них. Хронический медикаментозный холестаз может сохраняться в течение нескольких месяцев после отмены препаратов.

    Очень трудна дифференциальная диагностика первичного склерозирующей холангита и холангиокарцинома, особенно ее диффузной склерозирующей формы. Следует помнить о том, что холангиокарцинома может осложнять течение первичного склерозирующей холангита. Подозрение на опухоль возникает в случае значительного расширения желчного протока или сегмента с наличием внутри полипообразные масс или быстрого нарастания в динамике выраженности и распространенности стриктур.

    Лечение и прогноз

    Специфической медикаментозной терапии первичного склерозирующей холангита нет. Лечение больных направлено на уменьшение последствий осложнений. Для борьбы с холестазом рекомендуются препараты урсодезоксихолевой кислоты (урсосан, урсофальк) по 10 мг на 1 кг массы тела в сутки, холестирамина по 4-16 г в день, фенобарбитала по 0,1-0,3 в день. Иммуно-супрессоры (кортикостероиды, цитостатики), комплексоутворювальни соединения (D-пеницилламин), антифибротични средства (колхицин) лишь у части больных уменьшают клинические проявления холестаза (зуд, желтуха) и улучшают биохимические показатели состояния печени без вероятного влияния на выживание. Фенобарбитол в суточной дозе 100-150 мг может уменьшить зуд у больных, резистентных к другим методам лечения. В случае нарушения всасывания витаминов A, D, Е, К проводят соответствующую заместительную терапию. При развитии бактериального холангита назначают антибиотики на основе микроорганизмов, которые чаще всего обнаруживают в желчи, - энтеробактерий, энтерококков, бактероидов, клостридий. К таким препаратам относят антибиотики широкого спектра действия (пенициллины, цефалоспорины, фторхинолоны, макролиды). Для эффективного лечения анаэробной инфекции к названным препаратам добавляют метронидазол (1 г в день). Режим и диетические рекомендации такие же, как при первичном билиарном циррозе. Для улучшения пищеварения назначают панкреатические ферменты (см. "Хронический панкреатит").

    Выраженные стриктуры желчных протоков расширяют с помощью баллонного дилятаторы, который вводят е?? Доскопично или чрескожная, в случае неэффективности устанавливают эндопротез.

    При наличии холелитиаза зависимости от локализации конкрементов выполняют холецистэктомию или эндоскопическую или хирургическую экстракцию. При холестериновых конкрементах при наличии противопоказаний к их удалению как альтернативный метод возможно проведение длительной литолитическим терапии препаратами урсодеоксихолевой кислоты (урсофальк, урсосан).

    Первичный склерозирующей холангит является одним из основных показаний к трансплантации печени, которая признана единственным эффективным методом лечения. Как показание к трансплантации, как правило, рассматривают развитие декомпенсированного цирроза, хотя риск неблагоприятного исхода операции выше у больных с тяжелым нарушением функции печени. Худший прогноз ассоциирован также с наличием воспалительного заболевания кишечника, предварительным абдоминальными операциями и повышенным уровнем креатинина.

    Основные осложнения посттрансплантационного периода у больных первичным склерозирующей холангит:

    • острое и хроническое отторжение трансплантата, что часто приводит к его потере

    • билиарные стриктуры

    • несостоятельность билиарного анастомоза

    • тромбоз печеночной артерии

    • лимфопролиферативные заболевания.

    Частота рецидивов первичного склерозирующей холангита достигает 20%, хотя, пожалуй, рецидивы заметно не влияют на выживаемость пациентов и трансплантата. У больных с сочетанием первичного склерозирующей холангита и не специфического язвенного колита трансплантация печени не влияет на течение язвенного колита, в том числе на риск колоректального малигнизации.

    Прогноз при первичном склерозирующей холангите неблагоприятный, особенно при поражения внутрипеченочных желчных протоков. Прогрессирует холестаз, наблюдаются вторичные обострения холангита с лихорадкой и формированием вторичного билиарного цирроза. Заболевание может прогрессировать с развитием цирроза печени даже у больных с бессимптомным течением.

    Прогностически значимыми факторами являются возраст, гистологическая стадия поражения печени, спленомегалия, уровень билирубина, щелочной фосфатазы, гемоглобина, гепатомегалия, сочетание с воспалительными заболеваниями кишечника. Есть данные о возможном прогностическое значение гаплотипа HLA DR4, при обнаружении которого отмечено более быстрое прогрессирование болезни и развитие терминальной стадии уже в молодом возрасте. Продолжительность жизни с момента установления диагноза - в основном от 5 до 15 лет. У больных первичный склерозирующей холангит в сочетании с неспецифическим язвенным колитом риск развития холангиокарцинома повышается в 3-4 раза.

    Дальнейшая информация

    Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация, которая отображается на этой странице, может быть применена к вашим личным обстоятельствам. Информация предназначена только для медицинских специалистов.


    Другие болезни: