Эпидемиология, этиология, патогенез
Миеломная болезнь (множественная миелома, плазмоцитома, болезнь Рустиць-кого-Калера) - это хроническая лейкемия, возникающая из клеток - предшественниц В-лимфоцитов, которые дифференцируются в плазмоцитов, способных секретировать парапротеина - патологические иммуноглобулины.
Эпидемиология . Частота миеломной болезни в странах Европы и США составляет 0,9-1,0 на 100 000 населения. Последние десятилетия отмечено абсолютное повсеместный рост частоты заболевания не только вследствие улучшения диагностики, но и через общие изменения структуры заболеваемости и летальности.
Миеломная болезнь развивается преимущественно в зрелом и пожилом возрасте, большинство случаев приходится на возраст 50-65 лет. Реже встречаются случаи миеломной болезни у лиц в возрасте до 40 лет и свыше 75 лет. Частота заболевания у мужчин и женщин примерно одинакова.
Этиология . Этиология миеломной болезни, как и других гемобластозов, неизвестна.
Патогенез . В патогенезе миеломной болезни ведущим является развитие миеломой-ноклитиннои (плазмоклеточных) пролиферации в костном мозге с диффузной или очаговой его инфильтрацией, угнетением нормального кроветворения, появлением очагов миеломной роста в органах (печени, селезенке, лимфатических узлах).
Особенностью опухолевых плазматических (миеломных) клеток является их способность синтезировать патологические иммуноглобулины - парапротеина - и выделять их в кровь. Парапротеина относятся к глобулиновой фракции сывороточных белков и проявляются при электрофоретических исследованиях в виде узкой полосы моноклонового белка в зоне миграции в-а 2 -глобулинов (М-градиент). Иммунохимических исследование позволяет определить тип секретируемого миеломных клеток патологического иммуноглобулина. Как правило, при миеломной болезни секретируется IgG (в 55-65% случаев), реже - IgA, IgD, IgE. У некоторых больных миеломные клетки вырабатывают легкие цепи иммуноглобулина - белок Бенс-Джонса, по мере поступления в кровь фильтруется почками и выделяется с мочой. Секреция парапротеинов миеломных клеток обусловливает развитие при миеломной болезни синдрома белковой патологии, что проявляется прежде всего миеломной нефропатией, а также параамилоидозом.
Помимо синтеза парапротеинов, миеломные клетки продуцируют остеокластак-тивный фактор, поэтому в зонах миеломной роста происходит деструкция костей с появлением костных дефектов. Эти изменения обнаруживают при рентгенографии костей. Прежде деструктивные процессы развиваются в плоских костях и позвонках, иногда - в проксимальных отделах трубчатых костей. Часто осложнениями таких изменений являются патологические переломы костей. Вследствие поражения костей нарушается кальциевый обмен.
С развитием заболевания, увеличением массы опухолевых клеток в костном мозге подавляется нормальное кроветворение, снижается продуцирование эритроцитов, гранулоцитов, тромбоцитов, возникают гнойно-септические и геморрагические осложнения (схема 13).
Патологическая анатомия
При патологоанатомическом исследовании обнаруживают характерную картину костных поражений: размягчение костей, появление участков деструкции костной ткани, переломов. Нередко узлы Плазмоцитомы образуют значительные костные дефекты. Описаны случаи миеломной болезни с выраженным остеосклерозом, сочетающейся с типичными остеолитического изменениями.
плазмоклеточных инфильтрацию обнаруживают в селезенке, лимфатических узлах, печени, почках, легких, сердечной мышце, ЖКТ. Благодаря специальному окраске в области миеломных опухолевых узлов и в тканях обнаруживают отложения параамилоиду.
Выраженные изменения, характерные для миеломной нефропатии, обнаруживают в почках: укупорки канальцев гиалиновыми цилиндрами, отложения параамилоиду, интерстициальный фиброз, нефрокальциноз.
Классификация. Классификация миеломной болезни основывается на клинико-анатомических данных. Различают следующие формы миеломной болезни:
1) солитарная (очаговая, узловатая) миелома:
а) костная
б) позакисткова
2) множественная миелома:
а) диффузная
б) диффузно-очаговая
в) множественно-очаговая.
Кроме того, на основе иммунохимического исследования выделяют класс и тип секретируемых миеломой иммуноглобулинов и различают IgG, IgA, IgD, IgE, BJ (Бенс-Джонса) миеломы.
Клиническая картина и диагностика
Клиническая картина миеломной болезни отличается разнообразием клинических проявлений и обусловлена распространенностью, локализацией и характером миеломных разрастаний, степенью нарушения белкового обмена и поражение почек. Характерными синдромами являются: костно-болевой, синдром белковой патологии, почечный, анемический, лихорадочный.
Заболевание чаще проявляется более или менее выраженным резкой болью в определенном отделе скелета зависимости от локализации миеломатозних узлов: в ребрах, позвоночнике, грудины, бедре. Иногда боль настолько неопределенный и непостоянный, не вызывает постоянного внимания. Лишь когда боль становится интенсивные-шим, усиливается при любом физ?? Ночном напряжении, возникает потребность детально обследовать больного. Поскольку боль нередко имеет корешковый характер, начинают лечить вероятный радикулит. Часто появляется болезненность в суставах, симулирует полиартрит. Основном плазмоцитомни разрастания локализуются в телах позвонков, ребрах, костях черепа, верхней трети бедренной кости. Разрушение позвонков, пораженных миеломой, приводит к сдавливанию нервных корешков спинного мозга с развитием парезов, параличей. Характерная форма пораженных позвонков - сплощуючись, они становятся подобными рыбьих. Вследствие множественных переломов ребер и грудины может развиться деформация грудной клетки. Боль в костях часто бывает настолько невыносимой, что резко ограничивает подвижность больных и они вынуждены находиться в постели.
Рентгенографические изменения в костях обнаруживают в развернутой стадии болезни: при диффузных миелома - диффузный остеопороз, при очаговых формах - единичные миеломные узлы, при диффузно-очаговых - на фоне диффузного остеопороза имеющиеся очаги деструкции , лизиса кости разной величины, округлой формы.
При миеломной болезни рентгенологические изменения в костях не специфичны. Подобные изменения можно наблюдать при метастазах рака в кости (особенно рака грудной, щитовидной, предстательной желез).
Нарушение белкового обмена у большинства больных с миеломной болезнью проявляются резким увеличением уровня общего белка крови к 110-140 г /л, вследствие чего увеличивается содержание глобулинов, белковый коэффициент снижается до 0,8 -0,6 (в норме - 1,5-2,0). В связи с гиперпротеинемия повышается вязкость крови, нарушается микроциркуляция. Характерным признаком миеломной болезни является резкое ускорение СОЭ - до 70-80 мм /ч, обусловлено глубоким нарушением белкового обмена. Исследование белковых фракций крови методом электрофореза выявляет наличие парапротеинов в виде компактной узкой полосы в зоне миграции глобулинов (М-градиент). У некоторых больных миелома синтезирует легкие цепи иммуноглобулинов, белок Бенс-Джонса, проникающих через почечный фильтр и появляются в моче. Уровень общего белка крови у них обычно не повышается, но растет протеинурия. В моче обнаруживают белок Бенс-Джонса. Миеломы, не секретируют, встречаются крайне редко.
Клинически синдром белковой патологии проявляется сухостью кожи и слизистых оболочек, нарушениями микроциркуляции в виде синдрома Рейно, кровоточивостью слизистых оболочек.
Развитие нефротического синдрома (миеломной нефропатии) обусловлен парапротеинемией. В основе почечной недостаточности лежит восходящий нефросклероз, причиной которого является реабсорбция белка Бенс-Джонса, укупорки белковыми массами канальцев с развитием очагов внутришньонирко-го гидронефроза, гибелью нефронов. Кроме того, имеющиеся кальциноз почек, амилоидоз стромы, лейкемических миеломная инфильтрация. Клиника миеломной нефропатии характеризуется нарастанием устойчивой протеинурии и прогрессированием почечной недостаточности с развитием олигурии, анурии, азотемической запятой. Часто таких больных наблюдают по поводу вероятного хронического нефрита и диагноз миеломной болезни ставят уже тогда, когда появляются патологические переломы.
Развитие анемического синдрома характерен для всех форм миеломной болезни, но особенно выражен при диффузной миеломе, а также в терминальной стадии.
Лихорадочный синдром выявляют у большинства больных с миеломной болезнью, повышение температуры тела имеет интермитувальний характер и, как правило, не сопровождается потливостью. В некоторых случаях миелома начинается лихорадкой с устойчивым течением, не поддается воздействию антибактериальной терапии.
Характерной чертой миеломной болезни является прогрессивное снижение синтеза нормальных иммуноглобулинов. Вследствие этого развивается синдром недостаточности антител, который проявляется повышенной склонностью больных к бактериальным инфекциям. Многие клиницисты отмечают высокую частоту пневмоний при миеломной болезни, возникают не только вследствие снижения иммунологических свойств крови, но и в связи с ограничением дыхательных экскурсий легких из-за поражения ребер, грудины, позвонков, нарушение вентиляции легких. При миеломной болезни также часто встречаются бактериальные инфекции мочевых путей.
Изменения в крови при миеломной болезни не специфичны и установить диагноз на их основании нельзя. У всех больных с прогрессированием заболевания развивается нормохромная анемия, обычно гипорегенераторна. В лейкопоэза изменений не отмечают, иногда наблюдают нейтрофильный лейкоцитоз с умеренным сдвигом влево, возможно появление единичных опухолевых плазматических клеток. Количество тромбоцитов в норме и с течением заболевания уменьшается. СОЭ резко увеличена у 70% больных. При миеломе Бенс-Джонса увеличение СОЭ не наблюдают.
В костном мозге в 90-96% больных обнаруживают специфическую картину миеломноклеточные (плазмоклеточных) пролиферации, выраженность которой зависит от формы и длительности заболевания. При очаговых формах миеломной болезни в ранний период увеличение количества плазматических опухолевых клеток можно и не заметить, однако впоследствии у нелеченных больных обнаруживают диффузное миеломноклеточные поражение костного мозга.
Гистологическое исследование трепанату подвздошной кости свидетельствует гиперплазию костного мозга внаслидок плазмоклеточных разрастаний и угнетение нормального кроветворения.
Диагностика миеломной болезни основывается на выявлении опухолевого плазмоклеточных пролиферативного процесса в костном мозге (не менее 15% плазматических опухолевых клеток в Стернальная пунктате, плазмы-моклитинна пролиферация при гистологическом исследовании костного мозга) и выявлении продукта синтеза опухолевых клеток - патологического иммуноглобулина в сыворотке крови или в моче.
Кроме того, перед началом лечения каждому больному с миеломной болезнью проводят ряд обязательных исследований, что позволяет определить распространенность процесса, локализацию зон деструкции кости, выраженность белковой патологии и функциональное состояние почек
1) рентгенография костей скелета (плоских костей, эпифизов трубчатых)
2) исследование уровня общего белка крови, Электрофоретическое исследования белковых фракций, определения количества белка в М-градиенте
3) общий анализ мочи, при наличии протеинурии - определение белка Бенс-Джонса в моче, электрофорез белков концентрированной мочи
4) общий анализ крови
5) определение уровня мочевины, креатинина, мочевой кислоты, кальция в крови
6) определение способности почек по Зимницкому.
Для уточнения класса и типа патологических иммуноглобулинов необходимо сделать имуноелектрофорез сыворотки крови с моноспецифических антисыворотки против тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов.
Дифференциальная диагностика. миеломная болезнь следует дифференцировать с болезнью Вальденстрема, также протекает с парапротеинемией. Для болезни Вальденстрема характерна лимфоидная пролиферация в костном мозге и моноклоновый макроглобулинемия в крови - IgM, тогда как при миеломной болезни определяют плазмоклеточных пролиферацию. Иммунохимических исследования с набором антисывороток против тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов позволяет окончательно разграничить миеломной болезнью и Макроглобулинемия Вальденстрема.
миеломной болезни следует отличать от моноклоновых гаммапатий, которые часто наблюдаются при опухолях, болезнях соединительной ткани, циррозах печени, а также могут встречаться как конституционально-возрастная форма у пожилых людей. Наличие моноклоновый гаммапатия без плазмоклеточных пролиферации в костном мозге не является доказательством миеломной болезни. При моноклоновый гаммапатия уровень парапротеинов в крови повышен незначительно и не имеет тенденции к увеличению, содержание нормальных иммуноглобулинов достаточный, показатели крови в норме. При миеломной болезни наблюдается прогрессивное увеличение количества парапротеинов в крови, пропорционально увеличению опухолевой массы, одновременно снижается содержание нормальных иммуноглобулинов. Для окончательного решения диагностического вопроса необходимы повторные пункции костного мозга и Трепанобиопсия в динамике. Иногда только многолетнее наблюдение больного дает возможность убедиться в доброкачественности моноклоновый гаммапатии.
В некоторых случаях возникает необходимость провести дифференциальную диагностику миеломной болезни и метастазов рака в кости. В обоих случаях ведущим клиническим синдромом может быть кистковобольовий, а данные рентгенографии костей не имеют дифференциально-диагностической ценности. Для подтверждения диагноза миеломной болезни нужно исследовать Стернальная пунктат и сделать электрофорез белков сыворотки крови. Критериями диагноза миеломной болезни являются:
1) плазмо клеточная опухолевая инфильтрация в костном мозге
2) наличие парапротеинов в крови или моче.
Лечение
Современное лечение миеломной болезни включает применение цитостатической и лучевой терапии, кортикостероидных и анаболических гормонов, хирургических и ортопедических методов, лечебной физкультуры, плазма-ферезу.
При очаговых (солитарных) миеломы показано хирургическое удаление опухоли с последующей лучевой терапией. При диффузных и диффузно-очаговых формах миеломной болезни основным методом лечения является цитостатическая и лучевая терапия.
Используют алкеран (мелфалан) внутрь в дозе 10 мг через день, курсовая доза - 150-200 мг. Препарат обладает выраженным миелотоксичность, лечение следует проводить под строгим контролем показателей крови, прежде количества лейкоцитов.
Циклофосфан вводят внутримышечно по 200-400 мг ежедневно или через день, курсовая доза - 8-10 г.
Одновременное назначение преднизолона в небольших дозах (15-20 мг в сутки) повышает эффективность химиотерапии, блокирует остеолиз; показано в лечении гиперкальциемии.
В комплекс лечебных мероприятий включают анаболические гормоны (ретаболил, неробол). Интервалы между курсами в начале составляют 1,5-2 мес. После достижения стабилизации процесса их можно увеличить до 3-4 и даже 6 мес. Эффективность терапии оценивают по клиническим данным (уменьшение болей в костях, улучшение общего состояния больных) и снижением уровня парапротеина в крови (или мочи).
В случае резистентности к лечению необходимо применять полихимиоте-рапия, которую проводят короткими ударными курсами. К схемы полихимиотерапии, кроме алкеран и циклофосфана, включают винкр?? Стин, адриабластин, натулан.
Не следует назначать полихимиотерапию больным цитопении, азотемии и с инфекционно-воспалительными процессами.
лучевой терапии при множественной миеломе применяют при наличии резко выраженной боли, деструкции и компрессии тел позвонков с корешковым синдромом, больших вогнищькистковои деструкции, на фоне которых могут возникнуть патологические переломы. Радикальными считают дозы 40-50 Гр на очаг.
В лечении почечной недостаточности используют гидратацию, диуретики, выщелачивания, протиазотемични препараты - гемодез, леспенефрил, энтеросорбенты. Показан плазмаферез с удалением 500-700 мл плазмы 2 раза в неделю, гемосорбция, гемодиализ.
Всем больным с миеломной болезнью, в том числе и лежащим, показана лечебная физкультура, рекомендуют максимальную физическую активность, обеспечивающим нагрузку на опорные части скелета. Для уменьшения костной резорбции показаны бисфосфонаты (бонефос, аредиа, Зомета), кальцитонин, витамин Е во неуклонным контролем уровня кальция в крови.
Прогноз. Продолжительность жизни больных с миеломной болезнью зависит от чувствительности опухоли к цитостатических препаратов, адекватности применяемого лечения, выраженности почечной недостаточности.
Современная терапия позволяет продлить жизнь больных до 50 мес с момента установления диагноза. Трудоспособность больных резко ограничивается или вовсе теряется.
Причиной смерти, как правило, бывают почечная недостаточность или инфекционные осложнения.
Дальнейшая информация
Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация, которая отображается на этой странице, может быть применена к вашим личным обстоятельствам. Информация предназначена только для медицинских специалистов.