Этиология и патогенез
Лимфогранулематоз - злокачественная лимфома, характеризующаяся гранулематозного разрастаниями при наличии клеток Березовского-Штернберга, метастазированием в лимфатической системе, поражением органов и тканей.
Лимфогранулематоз значительно распространен в странах Европы и Америки, реже встречается в Японии, на Африканском континенте. Болеют чаще мужчины, в возрастном аспекте частота заболевания имеет два пика: один приходится на возраст от 15 до 35 лет, второй - после 50 лет.
Этиология лимфогранулематоза до сих пор не выяснена. В процессе изучения заболевания его происхождения связывали с туберкулезом, другими инфекциями, вирусами. Лимфогранулематоз время рассматривают как опухоль кровотвирнои ткани. Опухолевыми клетками признан клетку Березовского-Штернберга и клетку Ходжкина. Происхождение этих клеток пока не понятно, предполагают, что их предшественниками являются клетки моноцитарно-макрофагального ряда.
При лимфогранулематозе патологический процесс начинается с поражения одного лимфатического узла и в дальнейшем распространяется лимфо-и гематогенно в другие зоны лимфопоэза. По данным некоторых авторов, метастазирования при этом осуществляется в проксимальном направлении от периферии к центру тела. Развитие заболевания подчинен законам опухолевой прогрессии. Первый этап опухоли - доброкачественный, моноклональный, второй этап характеризуется поликлональнистю и злокачественностью процесса.
Патологическая анатомия
Морфологическим субстратом заболевания является полиморфноклеточный гранулема, состоящая из лимфоцитов, ретикулярных клеток, нейтрофилов, эозинофилов, плазматических клеток и фиброзной ткани. Гистологическому особенностью гранулемы является наличие крупных или многоядерных клеток Березовского-Штернберга (Рида-Штернберга по англо-американской терминологии). Морфологическая структура гранулемы меняется в зависимости от стадии процесса. Сейчас общепризнанно гистологическую классификацию лимфогранулематоза, утвержденной на международном симпозиуме в 1965 г. (Ray classification). Согласно этой классификации различают 4 основные гистологические варианты лимфогранулематоза
а) лимфоидное преобладание
б) нодулярный склероз
в) смешанно-клеточный вариант
г) лимфоидное истощения.
Макроскопически пораженные лимфогранулематозом лимфатические узлы увеличены, буровато-серые на разрезе, холмистые, с тяжами соединительной ткани, а иногда будто вполне пронизаны соединительной тканью. Селезенка также увеличена, на разрезе имеет вид отшлифованного гранита - так называемая порфировых селезенка. В печени, костном мозге и других органах обнаруживают характерные лимфогранулематозни узлы.
Классификация . Современная классификация лимфогранулематоза, принятая в 1971 г. в Энн Арбор, США, основанной на клинических данных и распространенности патологического процесса, выделяет 4 стадии заболевания:
I. Поражение лимфатических узлов одного участка.
II. Поражение лимфатических узлов двух и более участков с одной стороны от диафрагмы.
III. Поражение нескольких групп лимфатических узлов с обеих сторон диафрагмы, возможны поражения селезенки и наличие экстранодальных инфильтратов.
IV. Поражение органов (костного мозга, легких, плевры, печени, почек, желудка, кишок), что сопровождается или не сопровождается поражением лимфатических узлов.
Наличие признаков интоксикации обозначается как форма Б, отсутствие таковых - А, в каждой стадии процесса.
Клиническая картина
Клинические проявления лимфогранулематоза разнообразны и зависят от стадии заболевания, локализации процесса, выраженности интоксикации.
Одним из наиболее ранних симптомов является увеличение лимфатических узлов. В 50-70% случаев процесс начинается с поражения шейных лимфатических узлов. Лимфатические узлы сначала эластичные, подвижные, не болезненны, не спаяны с окружающими тканями. Возможно первичное поражение подмышечных лимфатических узлов или лимфатических узлов средостения. Реже начальная обнаруживают в брыжеечных лимфатических узлах, селезенке, паховых лимфатических узлах.
Общее состояние больных некоторое время удовлетворительное, затем с вовлечением в процесс новых лимфатических узлов появляется слабость, недомогание, потливость, повышение температуры до фебрильной с последующим снижением до нормы, зуд кожи. Во второй стадии лимфогранулематоза определяют увеличение лимфатических узлов в нескольких участках (на шее, в надключичной области, в подмышечной зоне) выше диафрагмы. Меняется консистенция лимфатических узлов: в одном участке можно пальпировать и мягкие эластичные узлы, и плотные, часто очень плотные.
В случае распространения процесса на капсулу лимфатические узлы спаиваются между собой, образуя конгломераты, кожа над лимфатическими узлами в отдельных местах гиперемуеться. Образование кожных свищей и нагноение лимфатических узлов может быть обусловлено присоединением вторичной инфекции. Состояние больных продолжает ухудшаться, формируется классическая клиническая триада симптомов, характерная для лимфогранулематоза: лимфаденопатия, волнообразная лихорадка, зуд кожи. Значительно?? увеличение лимфатических узлов вызывает симптомы компрессии. Так, в случае увеличения средостения лимфатических узлов появляются кашель, одышка, боль и чувство давления в грудиной, расширение венозной сети на коже грудной клетки, отек шеи.
Дальнейшее распространение процесса (III стадия) характеризуется поражением лимфатических узлов в нескольких участках с обеих сторон диафрагмы, вовлечением в процесс селезенки. При поражении брыжеечных лимфатических узлов возникают боли в животе, метеоризм, сдавление кишок может сопровождаться развитием кишечной непроходимости. Увеличение лимфатических узлов у ворот печени приводит к сдавливанию желчевыводящих путей, нарушения оттока желчи, развитию механической желтухи.
В IV, терминальной, стадии лимфогранулематоза обнаруживают поражение органов. Чаще всего (в 45-54% случаев) опухолевая инфильтрация появляется в ткани легких. Она может иметь диффузный характер или очаговый с распадом и образованием полостей, появлением кровохарканье, мучительным кашлем. Нередко поражается плевра, развивается экссудативный плеврит. Примерно у 20% больных лимфогранулематозом наблюдают поражения костей, преимущественно плоских (грудины, ребер, тазовых костей, позвонков), что сопровождается болью в костях, их разрушением. У некоторых больных при жизни, а часто на аутопсии, проявляют гранулематозные изменения в печени, слизистой оболочке желудка, тонкой кишки, в почках, щитовидной железе и других органах.
Достаточно характерными для лимфогранулематоза является поражение кожи неспецифического, чаще токсико-аллергического характера в виде папуло-пустую-льознои сыпи, экземы, дерматита. Часто возникает и тяжело протекает опе-ризувальний лишай. Специфические гранулематозные поражения кожи иногда имеют вид узелков, бляшек, язв.
Лихорадка при лимфогранулематозе может иметь волнообразную кривую с увеличением периодов высокой температуры и укорочением светлых промежутков. Однако у многих больных во время обострения процесса наблюдают длительное повышение температуры тела, иногда неделями, часто температура повышается ежедневно, сопровождаясь ознобом, при снижении температуры - проливной пот.
Кожный зуд возникает примерно у трети больных, иногда имеет локальный характер (в области увеличенных лимфатических узлов, спины) или генерализованный - по всему телу. Появление зуда кожи, лихорадки, снижение массы тела, потливость свидетельствуют об активизации заболевания и расцениваются в каждой стадии лимфогранулематоза как форма Б.
Изменения в крови при лимфогранулематозе не специфичны. Для всех случаев характерны наличие и прогрессирование анемии нормохромного нормоцитарную типа, нередко с гемолитическим компонентом. В лейкопоэза специфических, характерных только для лимфогранулематоза, изменений не обнаруживают. У половины больных отмечают умеренный лейкоцитоз (10-13 • 10 9 /л). В терминальной стадии наблюдают лейкопению, обусловленную преимущественно влиянием лучевой и по-лихимиотерапии. Высокую эозинофилию выявляют у 10-15% пациентов. Нейтро-филиал протекает с умеренным ядерным сдвигом влево - до палочкоядерных форм и метамиелоцитов. Наличие абсолютной и относительной лимфопении прогностически неблагоприятный, свидетельствует угнетение лимфоцитопоезу, замещение лимфоидной ткани гранулематозной. Количество тромбоцитов сначала увеличена, а на поздних этапах заболевания наблюдают тромбоцитопению. Увеличение СОЭ коррелирует с активностью опухолевого процесса.
Исследование стернальная пунктата при лимфогранулематозе специфических изменений не проявляет. На ранних стадиях заболевания - гиперплазия и ускоренное созревание гранулоцитов, эозинофилия, иногда мегакариоцитна гиперплазия. При генерализации процесса и поражении костного мозга развивается цитопения, а в гистологических препаратах обнаруживают типичную морфологическую картину лимфогранулематоза.
Морфологические изменения в лимфатических узлах специфические, характерные для одного из гистологических вариантов лимфогранулематоза. Обязательным для подтверждения диагноза является обнаружение клеток Березовского-Штернберга.
Диагностика
Диагностика лимфогранулематоза чисто морфологическая и основывается только на данных цитологического и гистологического исследования лимфатических узлов. Затруднения в диагностике возникают в тех случаях, когда первичные изменения развиваются во внутренних лимфатических узлах (средостения, забрюшинных, брыжеечных) или в селезенке. Для диагностики заболевания, протекающие лишь с увеличением средостения лимфатических узлов, применяют медиасты-носкопия с биопсией или диагностическую торакотомия. В случае первичного поражения селезенки или брыжеечных лимфатических узлов производят диагностическую лапаротомию и спленэктомию с гистологическим исследованием селезенки, лимфатических узлов брыжейки.
Для уточнения распространенности лимфогранулематозного процесса используют компьютерную томографию, верхнюю и нижнюю лимфографии (радиоизотопную и контрастную). Диагностика поражения селезенки играет важную роль не только в определении стадии заболевания, но и в разработке следующей лечебной тактики. Существенную помощь оказывает в этом вопросе сцинтиграфия селезенки или селективная ангиография.
После подтверждения диагноза лимфогранулематоза и определения распространенности процесса устанавливают стадию заболевания, что позволяет назначить адекватную т?? Рапии.
Дифференциальную диагностику лимфогранулематоза нужно проводить с реактивными и туберкулезными лимфаденитами, неходжкинская лимфома, метастазами рака в лимфатические узлы, саркоидозом Бека, хроническим лимфо-лейкозом, макрофоликулярною лимфомой (болезнью Брилла-Симмерса).
Реактивные лимфадениты развиваются при наличии очаговых острых и хронических гнойно-воспалительных процессов (кариес зубов, хронический тонзиллит, стоматит, фурункулез, панариций, абсцессы и др..). Поскольку лимфатические узлы являются первым барьером на пути распространения инфекции, они обязательно вовлекаются в патологический процесс. В клинической картине проявляют симптомы местного воспалительного заболевания, нейтрофильный лейкоцитоз в крови, часто повышается температура тела. Увеличенные лимфатические узлы отличаются от узлов при лимфогранулематозе своей болезненностью при пальпации, отеком прилегающих тканей. Назначения противовоспалительной антибактериальной терапии приводит к регрессу основного процесса и уменьшения регионарных лимфатических узлов. Если этого не наблюдается, проводят пункцию или биопсию увеличенного лимфатического узла, цитологическое и гистологическое исследование, что позволяет уточнить характер изменений.
Туберкулезный процесс основном наблюдается в шейных лимфатических узлах. На ранних этапах его развития лимфатические узлы мягкие, не спаяны между собой, а в дальнейшем проявляют перифокальную инфильтрацию, уплотнения, болезненность лимфатических узлов. Часто наблюдают образование свищей, рубцевание, не характерно для лимфогранулематоза. Специальное обследование больного, включающее рентгенологическую и туберкулинодиагностику, позволяет подтвердить или опровергнуть диагноз.
Дифференциальная диагностика при лимфогранулематозе и злокачественных невзгод-жкинських лимфомах, метастазах рака в лимфатические узлы, саркоидозе Бека, макрофоликулярний лимфоме основывается только на данных цитологического, иму- нофенотипового, гистологического исследования пораженных лимфатических узлов. Для лимфогранулематоза характерно наличие одного из морфологических вариантов болезни Ходжкина (лимфоидное преобладание, нодулярный склероз, змиша-но-клеточный состав, лимфоидное истощение) с обязательным выявлением клеток Березовского-Штернберга.
Морфологический диагноз лимфогранулематоза считают несомненным, если он подтвержден мнениями трех независимых морфологов.
Варианты течения и осложнения. Течение лимфогранулематоза характеризуется прогрессированием процесса, привлечением новых групп лимфатических узлов, нарастанием интоксикации, специфическим поражением органов и тканей. Выделяют формы заболевания с медленным течением, когда продолжительность жизни больных составляет 8-10-12 лет формы средней тяжести, когда бурное развитие болезни начинается после относительно спокойного начального периода и больные погибают через 3-4 года от начала заболевания. Мимолетные формы характеризуются резко выраженной интоксикацией и быстрым прогрессированием процесса, приводят к летальному исходу в течение 1-2 лет.
Современные методы лечения позволяют добиться у большинства больных стойких ремиссий и поддерживать их в течение более 5 лет.
Осложнения лимфогранулематоза связанные как с прогрессированием опухолевого процесса, так и влиянием лучевой и полихимиотерапии. Это интоксикация, нарастает, дистрофия и нарушение функции пораженных органов, развитие гнойно-септических и геморрагических осложнений.
Лечение. В комплексной терапии лимфогранулематоза используют лучевой влияние, полихимиотерапию, хирургическое лечение. Метод лечения первичного больного с лимфогранулематозом выбирают индивидуально в зависимости от стадии заболевания, гистологического варианта, наличия или отсутствия общих симптомов.
На I и II стадиях заболевания, пока опухолевый процесс локализован в одной или нескольких группах лимфатических узлов, применяют лучевую терапию по радикальной программе. Влиятельные подвергаются пораженные лимфатические узлы и с профилактической целью - значительная группа лимфатических узлов, интактных в этот момент - зоны возможной генерализации процесса. На конечном этапе проводят облучение селезенки. Эффективность такого лечения высока, ремиссии развиваются у 90% больных. К проведению лучевой терапии возможно хирургическое удаление пораженных лимфатических узлов. После достижения ремиссии с помощью лучевой терапии проводят 2-4 цикла полихимиотерапии через 6 и 12 мес.
На III и IV стадиях лимфогранулематоза индукцию ремиссии проводят методом цикловой полихимиотерапии. Лучшей комбинацией препаратов считается схема МОПП (мустарген, онковин, преднизолон, прокарбазин), количество циклов - не менее 3, продолжительность цикла - 14 дней. Применяют и другие комбинации препаратов, в том числе ЦОПП (циклофосфан, онковин, преднизолон, прокарбазин), ЦАОП (циклофосфан, адриамицин, онковин, преднизолон), ЦВПП (циклофосфан, винкристин, преднизолон, пафенцил).
Применение отдельных схем полихимиотерапии у больных лимфогранулематозом III и IV стадий способствует развитию ремиссии в 70-80% пациентов. Однако во многих, кто получал полихимиотерапию, развиваются рецидивы заболевания, поэтому для закрепления достигнутой ремиссии используют лучевую?? Ерапию.
У больных с III стадией заболевания, протекающие с выраженной сплено-мегалиею, могут возникнуть показания к спленэктомии. Удаление селезенки проводят на фоне активной цитостатической терапии.
Степень и полнота результатов лечения зависят не только от морфологического варианта и распространенности патологического процесса, но и от количества курсов индукционной, реиндукцийнои и поддерживающей терапии. По мере интенсификации цитостатической терапии ее результаты зависят также от вовремя принятых мер гематологической реанимации, противоинфекционной защиты, иммунокоррекции. Проведение комплексной программы терапии лимфогранулематоза требует систематического строгого контроля за состоянием периферической крови, проведение симптоматического и общеукрепляющего лечения.
Прогноз . Своевременная диагностика и адекватная терапия у 90% больных с I-II стадией лимфогранулематоза позволяет достичь устойчивых длительных ремиссий с сохранением работоспособности. При III-IV стадиях заболевания прогноз в отношении жизни и трудоспособности хуже, ремиссии достигают примерно у половины больных. Такие больные нуждаются в длительной поддерживающей и реиндукцийнои терапии.
Профилактика . Методы профилактики лимфогранулематоза не разработаны.
Дальнейшая информация
Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация, которая отображается на этой странице, может быть применена к вашим личным обстоятельствам. Информация предназначена только для медицинских специалистов.