Лекарственная болезнь

Медикаментозная болезнь

Медикаментозная болезнь - это системные проявления вредной и нежелательной для организма побочного действия лекарств, которая возникает в фазе назначение их в обычных дозах для лечения, диагностики и профилактики заболеваний или изменения функций организма.

Проблема побочного действия лекарственных средств получила медико-социальное значение из-за нарастания потока новых медикаментов и увеличение количества осложнений в процессе лечения. Сейчас в мире используют около 30 тыс. лекарственных препаратов, в том числе более 8 тыс. - в Украине. По данным ВОЗ, с 1000 госпитализированных больных 50 лечатся по поводу медикаментозных осложнений. У лиц, которые лечатся амбулаторно, число осложнений от терапии составляет 2-3%, а у тяжелобольных, находящихся в стационаре, - от 6 до 35%. Летальность от побочных реакций занимает 5-е место в мире после сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний легких, онкологических заболеваний и травм.

Эксперты ВОЗ выделяют следующие основные факторы побочной реакции (действия) лекарственных средств (ЛС).

1. Факторы, не связанные с действием лекарств:

• особенности организма больного (возраст, пол, генетические особенности, склонность к аллергическим реакциям, специфика течения заболевания, вредные привычки)

• внешние факторы (врач, который проводит фармакотерапию, экологическое окружение, условия труда и др.)..

2. Факторы, связанные с действием лекарств:

• особенности клинико-фармакологической характеристики ЛС

• адекватность выбора препарата

• метод применения препарата

• взаимодействие ЛС при полипрагмазии.

3. Факторы, способствующие развитию повышенной чувствительности к ЛС:

• хроническое течение заболевания, частые рецидивы, требующие длительного лечения

• увеличение производства и применения ЛС

• широкое, иногда бесконтрольное, "на всякий случай", назначение антибиотиков, химиопрепаратов, витаминов, адаптогенов, пищевых добавок и т.д.

• характер терапии (интенсивный, прерывистый), ее продолжительность, дозировка, режим употребления препаратов, их взаимодействие, форма ввода

• самолечения, к которому побуждает не всегда обоснованная реклама ЛС.

Для многих ЛС развитие побочного действия зависит от возраста больного. Известно, что у детей, особенно первого года жизни, метаболизм многих ЛС отличается от такового у взрослых. Знание особенностей фармакокинетики помогает предотвратить развитие побочных эффектов ЛС у детей. Так, часто наблюдают непропорциональное повышение плазменных концентраций салицилатов у детей первого года жизни, что связано с высокой насыщенностью альбуминов этими ЛС и угнетением активности ферментов, вызывающих их биотрансформацию. Такие особенности приводят к развитию побочных эффектов, поэтому требуется тщательный анализ клинических проявлений и лабораторный контроль.

Особенно характерны медикаментозные осложнения для людей старшего возраста, которые часто и в большом количестве применяют ЛС. Так, лица пожилого возраста, составляют 10% населения страны, употребляют 25% выписываемых лекарств. Именно среди них распространено злоупотребление лекарственными препаратами, самолечение, применение лекарств в течение длительного времени, необоснованная привязанность к некоторым препаратам и одновременное применение нескольких ЛС. Последнее особенно опасно, если учесть то обстоятельство, что у пожилых людей снижается способность связывания Л3 с белками (альбуминами) крови, нарушается метаболизм препаратов в печени, уменьшаются почечный кровоток, клубочковая фильтрация и канальцевая реабсорбция, что приводит к кумуляции препарата.

Понятие основной и побочного действия ЛС в некоторой степени условными. Под основной действием лекарственного вещества следует понимать тот эффект, благодаря которому ее применяют в медицинской практике. Например, основное действие атропина сульфата заключается в спазмолитическому эффекте по гладких мышечных клеток пищеварительного тракта и устранении благодаря этому болевого синдрома. Препарат еще имеет антисекреторной действие, в случае лечения больных с повышенной кислото-продукувальною функцией желудка является желанной, тогда как при нормальном и пониженного кислотопродукування - побочным. То же касается мидриатического действия атропина на зрачок глаза. В эффективных (терапевтических) дозах вызывает тахикардию и незначительное повышение артериального давления. Такое действие атропина при лечении гастроэнтерологических больных является побочным, тогда как у больных с атриовентрикулярной блокадой она дает положительный эффект.

Побочное действие лекарств может быть обусловлена ​​их основной фармакологической активностью. Так, p-адреномиметики (особенно неселективные), которые используют как бронхолитические средства, часто приводят к тахикардии, а у некоторых больных - к аритмии. Побочное действие, обусловленное фармакологическим эффектом препарата, может зависеть от особенностей проявлений основного заболевания. Так, в случае СКВ стероидная гипертензия значительно чаще возникает при поражении почек, а психозы и миокардиодистрофия могут быть связаны как с основным заболеванием, так и с лечением кортикостероидами.

Любой эффект Л3, не соответствует цели лечения, следует квалифицировать как побочное действие, а максимальное проявление этого действия, червии формируется в виде самостоятельной патологии, - как медикаментозное осложнение, в случае повторного возникновения в то же лекарственное средство рассматривают как медикаментозную болезни.

Механизм развития побочных реакций неодинаков у разных групп медикаментозных препаратов и даже у препаратов одной группы. Так, одна группа антибиотиков дает токсический эффект, другие - аллергические и /или биологические реакции, оказывают тератогенное или канцерогенное действие.

Многие больные, в которых могут возникать побочные действия ЛС, чаще всего страдают несколькими заболеваниями. К тому же современное лечение многих заболеваний требует комбинаций ЛС. Это часто приводит к полипрагмазии (назначения большего количества лекарств, чем нужно) и развития побочного действия ЛС.

зависимости от механизмов развития побочного действия лекарств В.И. Пицький и соавторы (1999) предложили их классификацию.

Классификация побочных эффектов лекарств (В.И. Пицький и соавт., 1999, с дополнениями)

1. Реакции, обусловленные особой чувствительностью:

1) аллергические

2) псевдоаллергическая

3) идиосинкразия.

2. Фармакологические побочные реакции.

3. Неблагоприятные побочные реакции, обусловленные особенностями фармакокинетики.

4. Токсические реакции:

1) связанные с передозировкой

2) токсические реакции от терапевтических доз, связанные с замедлением метаболизма лекарств

3) токсические реакции, связанные с нарушением (вследствие приема лекарств) защитных систем организма

4) токсические реакции из-за функциональной недостаточности печени и почек

5) отдаленные токсические эффекты (тератогенность, канцерогенность).

5. Суперинфекция и дисбактериоз.

6. Реакции, связанные с массивным дисбактериозом вследствие действия лекарств (реакция Яриша-Герксгеймера и др.).

7. Психогенные реакции.

Согласно Программе ВОЗ по международному мониторингу лекарств, неблагоприятные побочные реакции (НПР) условно подразделяют на 4 типа.

Среди всех побочных эффектов медикаментозной терапии около 25% составляют аллергические реакции. Медикаментозная аллергия может возникать в любом возрасте, но чаще у пациентов от 20 до 50 лет и у женщин (65-75% случаев). У пациентов, страдающих любое заболевание, медикаментозная аллергия возникает чаще, чем у здоровых людей, причем определенную роль играет форма заболевания (например, при гнойных заболеваниях кожи нередко наблюдают реакции на йодиды, бромиды и половые гормоны, при рецидивирующем герпесе - на салицилаты, при заболеваниях системы крови - на барбитураты, препараты мышьяка, соли золота, салицилаты и сульфаниламиды, при инфекционном мононуклеозе - на ампициллин). Среди лекарственных средств, которые могут стать причиной аллергической реакции, прежде всего следует назвать антибиотики (особенно пенициллинового ряда) - до 55%, НПВП - до 25%, сульфаниламиды - до 10%, местные анестетики - до 6%, йод-и бромумисни препараты - до 4%, вакцины и сыворотки - до 1,5%, препараты, влияющие преимущественно на тканевые процессы (витамины, ферменты и др..) - до 8%, другие группы медикаментов - до 18%.

Известно, что пациенты с атопическим заболеваниями, в частности с бронхиальной астмой, больше подвержены лекарственной аллергии. Аллергические поражения кожи чаще наблюдают у женщин, чем у мужчин. У больных мононуклеозом и лимфолейкозом особенно часто аллергические реакции (в виде кожной сыпи) возникают на ампициллин.

Есть ряд факторов, которые способствуют развитию лекарственной аллергии:

1. Наследственность, обусловленная генами иммунного ответа (Иг-гены), которые определяют интенсивность и характер иммунного ответа на аллерген (клеточная сенсибилизация, синтез антител). Известно, что высокий уровень IgE-основного иммуноглобулина при аллергозах может быть не только у людей, склонных к аллергии, но и у практически здоровых лиц. Это связано с генетически обусловленной высокой активностью В-лимфоцитов к продуцированию IgE. В таких случаях связь с цитокиновим балансом и действием аллергена не всегда можно установить.

2. Ослабление механизмов местной защиты (перенесенные заболевания), снижение уровня секреторного IgA, недостаточность макрофагической защиты, вызывает проникновение в организм пылевых пыльцевых, инфекционных и других аллергенов.

3. Ослабление Т-супрессорной звена ведет к гиперпродукування антител (IgE, IgG) и формирование иммунных комплексов.

4. Длительная антигенная действие (частые и рецидивирующие заболевания, длительное применение лекарственных препаратов), что нарушает дезинтоксикационные механизмы и баланс цитокинов.

В основе лекарственной аллергии лежат только те реакции на лекарства, обусловленные реакциями антиген-антитело или антиген-сенсибилизированных лимфоцит.

Чаще аллергические реакции вызывают антибиотики. Известно, что антибиотики и другие ЛС не является полноценными антигенами. Это гаптены, которые, соединяясь с белками организма, приобретают антигенные свойства. Гаптенами могут быть также продукты метаболизма лекарственных препаратов в организме. В сочетании с белками?? Мы сыворотки крови или плазмы они также приобретают антигенные свойства и действуют на иммунную систему, вызывая развитие сенсибилизации, что проявляется в выработке антител или сенсибилизированных лимфоцитов в зависимости от характера регуляции иммунного ответа, т.е. от реакции иммунокомпетентных клеток на антиген (Т-лимфоциты отвечают на носитель -белок, В-лимфоциты - на гаптен), а также от состояния регуляторных суб-популяций (Т-хелперов, Т-супрессоров).

Состояние сенсибилизации может быть скрытым и проявляться лишь наличием сенсибилизированных клеток или специфических антител. Сенсибилизация - это не болезнь, а состояние повышенной готовности ответить аллергической реакцией на повторное введение препарата (аллергена). Характер и интенсивность реакции определяют клинические проявления алергозу. Патогенетическая роль аллергических реакций неоднозначна и зависит от степени их выраженности и локализации. Они направлены на связывание, нейтрализацию аллергенов и выведение их из организма. Умеренно выраженные реакции вызывают незначительные изменения в тканях, интенсивные же могут привести к серьезным тканевых повреждений, обусловливающие клиническую симптоматику аллергозов. В основе аллергических медикаментозных реакций лежат такие иммунологические механизмы.

1. Анафилактические или иммуноглобулин Е (IgE), - опосредованные аллергические реакции немедленного типа, обусловленные сенсибилизацией базофильных гранулоцитов и тканевых базофилов, на поверхности которых IgE-рецепторы. Чаще всего возникают при парентеральном введении антибиотиков. Повторная встреча с аллергеном (гаптеном) приводит к его реакции с IgE и активации метаболических процессов у сенсибилизированных базофильных гранулоцитах и ​​тканевых базофилов, вследствие чего происходят их дегрануляция и высвобождение биологически активных веществ - медиаторов аллергии (гистамина, серотонина и др.).. Эти биогенные амины вызывают характерные клинические проявления: анафилактический шок, острую крапивницу, отек Квинке, бронхоспазм, повышение проницаемости сосудов, раздражение нервных рецепторов и т.п.. У некоторых больных при IgE-опосредованных реакциях кроме ранних симптомов наблюдают так называемые поздние проявления (через 4-6 ч. После введения аллергена). Ведущую роль в их патогенезе играют эозинофильные гранулоциты, которые синтезируют различные цитокины, гранулярные белки, медиаторы, ферменты. Они обусловливают инфильтрацию тканей эозинофильными и нейтрофилов, мононуклеарных клеток, а также воспалительную реакцию, продолжается 48-72 ч.

2. Цитотоксические или цитолитические, реакции связаны со специфическими антителами, которые взаимодействуют с антигенами клеточной поверхности или с антигенами, фиксированными на клетках. Комплекс антиген-антитело активизирует компоненты комплемента (СЗа, С5), что приводит к лизису клеток. Подобный механизм действует при таких проявлениях медикаментозной аллергии, как тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, аллергия в результате применения сульфаниламидов, пиразолоновых препаратов, фенотиазинов и др..

Данный механизм включается при переливании крови - аллергические гемотрансфузионные реакции. К подобному типу реакций относят образование анти-нуклеарных антител с развитием синдрома красной волчанки, гемолитической анемии, лейкопении, тромбоцитопении, гломерулонефрита, поражения печени и сердца вследствие введения гидралазина и прокаинамида.

3. В возникновении иммунокомплексных реакций столь существенного роль играют иммунные комплексы, образованные антителами (преимущественно преципитинив) и растворимыми антигенами, а также активизация комплемента. Иммунокомплексный тип аллергии возникает при недостаточной элиминации иммунных комплексов из-за превышения скорости образования над скоростью элиминации, образование иммунных комплексов, не элиминируются, дефицита системы комплемента и фагоцитарной системы. Благодаря наличию на многих клетках (нейтрофилоцитов, лимфоцитах, тромбоцитах, макрофагах, эндотелиоцитах и ​​др.). Рецепторов к Fc-фрагментов Ig на этих клетках происходит фиксация иммунных комплексов, вследствие чего нарушается трофика тканей, усиливаются клеточная инфильтрация и протеолиз тканей активированными клеточными ферментами. Такие реакции наблюдают при медикаментозной аллергии, протекающей по типу сывороточной болезни, феномена Артюса, в виде медикаментозного волчаночного синдрома (чаще всего возникает в результате применения Гидрал-зину, прокаинамида).

4. Клеточно-опосредованная гиперчувствительность (гиперчувствительность замедленного типа, клеточная иммунная ответ) обусловлена ​​сенсибилизированными Т-лимфоцитами, которые имеют на своей поверхности специфические рецепторы, взаимодействующие с антигеном (гаптеном), представленным макрофагами. Вследствие такого взаимодействия происходит высвобождение лимфокинов (цитокинов) и привлечения в зону иммунологической реакции различных клеточных популяций. Это влечет за собой повреждение тканей, отечность, клеточную инфильтрацию, образование гранулем и т.д.. Подобные реакции напоминают туберкулиновую гиперчувствительность и бывают при контактной аллергии, но могут возникать и в случае длительного перорального применения лекарств. Считают, что этот иммунологический механизм лежит в основе синдромов Лайелла и Стивенса-Джонсона.

В патогенезе аллергозов I, II и III типа ведущая роль принадлежит антителам, IV типа - клеточной сенсибилизации. Тип аллергических реакций позволяет определить основной механизм осложнения, однако следует иметь в заключенных?? Со, что в клинике очень часто сочетаются различные типы аллергических реакций.

Реакции каждого типа проходят 3 стадии развития: иммунологическую, патохимическую и патофизиологической. Иммунологическая стадия обусловлена ​​реакцией между антигеном и антителами (фиксированными на клетках или со свободным циркулируют) или антигеном и сенсибилизированными клетками. Патохимическая стадия заключается в высвобождении медиаторов - биологически активных веществ, хемокинов, цитокинов и т.д.; патофизиологическая - в действии высвобожденных медиаторов на различные ткани и клетки, лежащей в основе клинических проявлений аллергии. Эти стадии могут быть четко определены, однако в случае быстрого развития аллергических реакций их не всегда можно разграничить, чем объясняется большое разнообразие клинических проявлений лекарственной аллергии.

Клинические проявления лекарственной аллергии

Гипертермия. Лихорадка - реакция на введение ЛС как изолированный феномен может отмечаться после применения пенициллинов, фенитоина, апрессина и хинидина. Повышение температуры тела незначительное, и пациенты не чувствуют тяжелобольными. Лихорадка исчезает в течение нескольких дней после окончания приема лекарства.

Сыпь. Токсическое эритему как кожную реакцию на препараты наблюдают чаще. Пятнистая или макулопапулезная сыпь может напоминать корову или скарлатины, тем она похожа на мультиформная эритема, крапивница. Обычно токсическую эритему вызывают антибиотики (например пенициллины), сульфаниламиды, тиазидные диуретики, фуросемид, производные суль-фонилсечовины и фенилбутазон.

Крапивница . Сыпь в виде крапивницы время возникает в ответ на употребление пенициллинов, кодеина, декстранов и рентгеноконтрастных препаратов. У некоторых пациентов с хронической крапивницей состояние кожи может осложняться после употребления ацетилсалициловой кислоты.

Проявления крапивницы составляют 7,2% в общей структуре ПДЛЗ, причем в 44,5% случаев они возникают после применения антибиотиков.

Мультиформная эритема. Точечная сыпь появляется на разгибательной поверхности конечностей, также могут формироваться везикулы и пузыри. В тяжелых случаях поражаются слизистые оболочки рта, горло, глаза, мочеиспускательный канал и влагалище (синдром Стивенса-Джонсона). Такая сыпь появляется на фоне применения пенициллинов, сульфаниламидов, барбитуратов и фенилбутазон. По данным ГФЦ МЗ Украины, развитие синдрома Стивенса-Джонсона наблюдали в семи случаях, в том числе в двух после применения Макропена.

Узловатая эритема может быть вызвана сульфаниламидами, реже - оральными контрацептивами.

Кожный васкулит. Возможны пурпура, везикулы, пустулы и некротические язвы. Причиной их могут быть сульфаниламиды, фенилбутазон, тиазидные диуретики, аллопуринол, индометацин, фенитоин.

Пурпура. Препараты, которые вызывают тромбоцитопению, могут стать и причиной пурпуры. Нетромбоцитопеническая пурпура может быть следствием повреждения капилляров такими ЛС, как кортикостероиды, тиазидные диуретики и мепробаматом.

Эксфолиативный дерматит и эритродермия. Причиной появления красных чешуйчатых поражений, охватывающих большие участки кожи, могут быть соли золота, фенилбутазон, изониазид, карбамазепин.

Фоточувствительность. Повышенная чувствительность к солнечным лучам может быть вызвана сульфаниламидами, тиазидными диуретиками, производными сульфо-нилсечовины, тетрациклинами, фенотиазинами и налидиксовой кислотой.

Фиксированная эритема - это круглые, хорошо очерченные эритематозные бляшки, похожие на местную пигментацию. В случае рецидива они возникают на тех же участках, что и раньше. Могут быть вызваны фенолфталеину, барбитуратами, сульфаниламидами и тетрациклинами.

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Тяжелое поражение, характеризующееся некрозом и отслоением эпидермиса, кожа приобретает вид обваренными. Некролиз может быть вызван фенитоином, сульфаниламидами, солями золота, тетрациклинами, аллопуринолом, фенилбутазон, ламотриджином. По данным ГФЦ МЗ Украины, развитие синдрома Лайелла наблюдали в 8 случаях, в том числе в случае применения диклофенака (в 2 случаях), ампициллина и ацетилсалициловой кислоты, бензилпенициллина, реопирина, флемоксин, Кортонитол, левомицетина.

Поражение соединительной ткани. Синдром, часто связан с поражением суставов, может развиваться вследствие лечения гидралазином, новокаинамидом, фенитоином или этосуксимидом. Вместе с тем он в известной степени является дозозависимым, поскольку риск возрастает в случае увеличения доз препаратов. Вследствие применения сульфаниламидов время возникает узловой периартериите.

Изменения со стороны крови. Тромбоцитопения, нейтропения, гемолитическая и апластическая анемия могут возникать как побочное действие лекарственных препаратов.

Изменения со стороны дыхательной системы. Клинические проявления могут быть системными, органными и локальными. Почти все лекарства могут вызвать любой аллергический синдром, однако практические наблюдения показывают, что определенные синдромы чаще обусловлены определенными препаратами (табл. 89). При этом важное практическое значение имеют те, которые часто возникают, и имеющие тяжелое течение и опасные для жизни.

Главные особенности лекарственной аллергии:

1) может возникнуть при применении препарата в минимальной дозе

2) аллергические реакции развиваются только в случае повторного применения препарата

3) между первым применением препарата и появлением лекарственной аллергии обычно проходит несколько суток

4) проявления медикаментозной аллергии схожи с терапевтической и побочным действиями ЛС или симптомами основного заболевания

5) через 3-5 суток после отмены препарата все проявления аллергической реакции исчезают или становятся менее выраженными, но в случае повторного применения препарата аллергическая реакция развивается снова

6) чаще медикаментозная аллергия возникает при применении пенициллина, сульфаниламидных препаратов, витаминов, тиазидных диуретиков, ингибиторов карбангидразы.

Медикаментозный анафилактический шок (системная анафилаксия) - вид аллергической реакции немедленного типа, возникающей при повторном введении в организм (употребление) различных лекарственных средств - аллергенов. Проявляется общими симптомами, которые развиваются достаточно быстро: падение артериального давления, резкое снижение температуры тела, расстройства ЦНС, повышение проницаемости сосудов, спазм органов, имеющих непосмугованих мышечные волокна.

Тяжелые аллергические реакции развиваются на большинство р-лактамных антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины), при этом возможно формирование перекрестной гиперчувствительности (табл. 90).

Диагноз лекарственной аллергии основывается на анамнезе и клинических проявлениях. Иногда под строгим контролем прибегают к введению вещества, на которую у пациента подозревают развитие аллергии. Аллергическую реакцию на JI3 при наличии клинических и лабораторных данных можно заподозрить и в случае отсутствия прямых иммунологических доказательств. При этом следует помнить, что ни один из перечисленных ниже критериев в отдельности не может считаться абсолютно надежным.

Клинические критерии аллергических реакций на ЛС:

• Аллергические реакции появляются лишь у некоторых больных, получающих ЛС, и не могут быть предусмотрены на основании результатов исследований на животных.

• Клинические проявления реакций не имеют ничего общего с известными фармакологическими свойствами препарата.

• В случае повторного контакта с ЛС (даже через несколько лет после первичного сенсибилизивного воздействия) реакция на препарат может развиваться очень быстро.

• Аллергическая реакция на ЛС обычно проявляется в виде известных аллергических заболеваний - анафилаксии, крапивницы, отека Квинке, бронхиальной астмы или сывороточной болезни. Кроме того, чувствительность к ЛС может вызвать кожную сыпь, лихорадка, легочные инфильтраты с эозинофилией, симптомы гепатита, острого интерстициального нефрита, волчаночного синдрома.

• Аллергическую реакцию можно предотвратить посредством введения малых доз подозреваемого ЛС или других средств, имеющих сходные или такие, перекрестно реагируют, химические структуры.

• Эозинофилия возникает не всегда.

• Иногда можно обнаружить алергеноспецифични антитела или Т-лимфоциты, которые специфически реагируют с ЛС или его метаболитов.

• Побочные реакции на ЛС обычно носят системный характер и исчезают в течение нескольких дней после их отмены.

Течение лекарственной аллергии трудно предсказать, однако в известной степени он определяется как свойствами препарата, так и состоянием организма.

Факторами развития лекарственной аллергии являются также переходный возраст, беременность, менструации, климакс, воздействие солнечной радиации, а также различные эмоциональные стрессы.

Диагностика лекарственной аллергии

Анамнез. Диагноз лекарственной аллергии обычно устанавливают на основании данных анамнеза (лабораторные методы диагностики неспецифические), при сборе которого обращают внимание на следующее:

1) выясняют, какие JI3 принимает больной; учитывают все препараты, в том числе и редко вызывают аллергию и ранее применялись больным без побочного действия

2) устанавливают время, проходит между применением препарата и появлением побочных действий: в большинстве случаев лекарственная аллергия развивается через 7-10 дней от начала лечения; анафилактоидные реакции развиваются вскоре после применения препарата

3) выясняют путь введения препарата, продолжительность лечения, уточняют, не применяли этот препарат раньше (риск лекарственной аллергии повышается при частом назначении препаратов для парентерального введения в высоких дозах); желательно установить, когда и после которой дозы препарата появились признаки медикаментозной аллергии

4) сопоставляют клинические проявления, которые наблюдают у данного больного, с проявлениями различных форм лекарственной аллергии

5) быстрое улучшение состояния после отмены препарата подтверждает диагноз лекарственной аллергии (в случае применения препаратов длительного действия побочные эффекты?? Беригаються дольше) следует учитывать, что некоторые препараты, например антимикробные, входят в состав пищевых продуктов, поэтому больные могут не знать, что продолжалось употребляют их.

Правильно собранный анамнез позволяет выяснить не только характер, но и этиологии заболевания, то есть выявить возможный ЛС (один или несколько), это подтверждают специфическими методами обследования - кожными, провокационными и другими тестами.

Кожные пробы - это диагностический метод выявления специфической сенсибилизации организма путем введения через кожу аллергена и оценки величины и характера развития отека или воспалительной реакции. Кожные пробы ставят, как правило, в период ремиссии и только в следующих случаях:

1) если препарат невозможно заменить другим, не менее эффективным, а анамнеза известно, что на фоне лечения этим препаратом в комбинации с другими была аллергическая реакция

2) если у больного был длительный профессиональный контакт с препаратом, который необходим для его лечения

3) если пациенту с аллергическим заболеванием нужно назначить высокоаллергенный препарат, он получал ранее

4) если есть жизненные показания к назначению пенициллина больным с грибковым поражением кожи.

Различают следующие виды кожных проб:

1) аппликационные

2) скарификационные

3) внутрикожные

4) реакция Прауснитц-Кистнер.

Заявления кожные пробы применяют при кожных аллергических заболеваниях на участках кожи, которые не являются поврежденными. Аллергенами основном являются различные химические вещества, в том числе J13. Применяют их в чистом виде или в растворе определенной концентрации, который не раздражает кожу у здоровых лиц. Обычно берут кусочек марли размером 1 х 1 см, смачивают его раствором аллергена и накладывают на кожу предплечья, живота или спины. Затем накрывают целлофаном и закрепляют лейкопластырем. Результаты оценивают через 20 мин и 1-2 суток.

Заявления пробы позволяют выявить сенсибилизацию к ЛС для локального применения. В диагностике аллергии к препаратам для системного применения аппликационные пробы не используют.

скарификационную кожные пробы используют в основном в случаях, когда предполагают наличие аллергической реакции реагинового типа (при поле-нозах, атопической форме бронхиальной астмы или рините, отека Квинке, крапивнице). Благодаря этим пробам обнаруживают лишь реагиновый тип аллергии и оценивают их через 15-20 мин.

Внутрикожные пробы более чувствительны, чем скарификационные, но меньше специфическими. их применяют для выявления сенсибилизации к аллергенам бактериального и грибкового происхождения, а также для определения степени чувствительности к аллергенам неинфекционной природы. Аллерген вводят внугриш-ньошкирно.

Реакция Прауснитц - Кистнер - реакция пассивной сенсибилизации кожи. Ее используют для диагностики реагинового типа аллергических реакций (при медикаментозных, пищевых аллергиях), а также для изучения свойств реагинов и определения их типа. Принцип реакции заключается в том, что здоровому реципиенту вводят внутрикожно сыворотку крови от больного с последующим введением в эти места исследуемых аллергенов. При наличии в сыворотке крови соответствующих антител у реципиента в местах ее введения развивается кожная реакция немедленного типа. Сейчас эту реакцию используют очень редко, учитывая опасность переноса с сывороткой крови скрытой инфекции (вирус гепатита).

Выбор метода кожного тестирования зависит от вида и степени гиперчувствительности. Так, для выявления аллергии немедленного типа применяют капельную, скарификационную и внутрикожная пробы. При шоковых реакциях в анамнезе следует начинать с капельной пробы.

В случае развития аллергических реакций немедленного типа внутрикожное введение антигена вызывает дегрануляцию тканевых базофилов и высвобождение медиаторов воспаления, проявляется гиперемией и волдырями в месте инъекции. Дегрануляция тканевых базофилов происходит после связывания одной молекулы антигена по крайней мере с двумя молекулами IgE на их мембране. Для этого молекула антигена должна содержать не менее двух антигенных детерминант. Поскольку большинство медикаментозных средств - простые соединения, содержащие одну антигенную детерминанту, выявления аллергических реакций немедленного типа, вызванных JI3, представляет определенные трудности. Лишь немногие препаратов образуют комплексы с белками кожи или полимеризуются в растворе с образованием молекул, содержащих несколько антигенных детерминант, и поэтому могут быть использованы для проведения кожных проб.

При проведении кожных проб с ЛС часто отмечают ложноположительные реакции, поскольку многие препараты (например, кодеин) обусловливают анафилактоидные реакции. Ложноположительные реакции, кроме того, развиваются вследствие введения концентрированных растворов.

Кожные пробы при аллергических реакциях замедленного типа. Положительная реакция на введение антигена обусловлена ​​наличием Т-лимфоцитов, специфичных к этому антигену. Хотя у некоторых больных с отсроченными аллергическими реакциями на кортикостероиды, ампициллин и местные анестетики кожные пробы положительные, в большинстве случаев они не имеют диагностической ценноте. Кроме того, их применение ограничено высоким риском сенсибилизации и анафилактических реакций.

Иммунологические исследования. Для подтверждения диагноза медикаментозной аллергии следует продемонстрировать сенсибилизации к препарату или его метаболитов. Большинство ЛС имеет низкую молекулярную массу (около 1000), поэтому сами по себе не вызывают иммунного ответа. Она развивается только при образовании комплексов из молекул препарата и высокомолекулярных белков-носителей. Поскольку антитела к этим комплексам обычно не связываются с самим препаратом, диагностировать медикаментозную аллергию достаточно трудно.

В случае подозрения на анафилактические реакции определяют уровень специфических IgE с помощью радиоаллергосорбентный теста или в реакции высвобождения гистамина тканевыми базофилами. С помощью радиоаллергосорбентный тест проявляют IgE к основным антигенных детерминант пенициллинов.

При постановке радиоаллергосорбентный теста и реакции высвобождения гистамина тканевыми базофилами отсутствует риск осложнений. Однако эти исследования требуют специального оборудования и времени, что ограничивает их применение.

радиоаллергосорбентный тест менее чувствителен, чем кожные пробы, поэтому с его помощью невозможно выявить антитела к малым антигенных детерминант пенициллинов.

Лабораторные исследования применяют для выявления специфических IgG и IgM в диагностике лекарственной аллергии, обусловленной цитотоксическими аллергическими реакциями.

Для выявления сенсибилизированных Т-лимфоцитов в диагностике лекарственной аллергии, обусловленной аллергическими реакциями замедленного типа, применяют реакцию бласттрансформации лимфоцитов и исследуют продукцию цитокинов.

Реакция бласттрансформации лимфоцитов. Лимфоциты и моноциты крови инкубируют в присутствии антигена (в данном случае ЛС), после чего к ним добавляют меченый тимидин. В случае положительной реакции лимфоциты превращаются в лимфобласты, о чем можно судить по включению в клетки меченого тимидина. Положительную реакцию бласттрансформации лимфоцитов, свидетельствует об участии Т-лимфоцитов в развитии аллергии, наблюдают в следующих случаях:

1) лихорадка, сыпь, отек лица, увеличение лимфатических узлов, еозы-нофилия, нарушения функции печени, вызванные карбамазепином

2) эритродермия, вызванная фенитоином

3) острый пневмонит, вызванный нитрофурантоином

4) гепатит, вызванный галотаном

5) аллергический контактный дерматит, вызванный солями никеля

6) медикаментозная токсидермия, вызванная местранола и некоторыми противотуберкулезными средствами.

Более чувствительным является метод выявления сенсибилизированных Т-лимфоцитов, основанный на оценке продукции цитокинов (например, фактора, тормозит миграцию макрофагов). Ограничения для применения метода те же, что и для реакции бласттрансформации лимфоцитов.

Провокационные пробы позволяют установить связь между применением препарата и возникновением аллергической реакции. их используют в случае расхождения данных анамнеза и результатов кожного тестирования. Зависимости от вида аллергена и способа его введения в организм различают следующие провокационные тесты: конъюнктивальный, назальный, ингаляционный, подъязычный, холодовая, Лейкопенические, тромбоцитопенический, элиминационной. Однако из-за высокого риска тяжелых аллергических реакций эти пробы применяют очень редко. Они показаны, если больному приходится назначать Л3, на которые в прошлом у него была аллергия. Пробы проводят, постепенно увеличивая дозу антигена. Провокационные пробы с ЛС проводят в стационаре.

Провокационный ингаляционный тест с карбахолином (ацетилхолином) является диагностическим критерием бронхиальной астмы.

Провокационный ингаляционный тест с холодным воздухом применяют для исследования неспецифической гиперреактивности бронхов.

Подъязычный провокационный тест используется для диагностики пищевой и лекарственной аллергии. Для диагностики лекарственной аллергии применяется также тест торможения естественной эмиграции лейкоцитов.

Холодовой провокационный тест используют при наличии холодовой крапивницы. На кожу предплечья помещают кусочек льда или бокс со льдом на 3 мин. При наличии положительного теста через 5-6 мин после прекращения действия холода появляется волдырь, соответствует контурам кусочка льда или бокса.

Тепловой провокационный тест применяют при наличии тепловой крапивницы. На кожу предплечья помещают бокс с горячей водой (49-42 ° С) на 10 мин. В случае развития положительной реакции образуется пузырь.

Лейкоцитопеничний провокационный тест используют для этиологической диагностики пищевой, иногда - медикаментозной аллергии. Сначала у больного с пищевой аллергией на почве элиминационной диеты в условиях покоя дважды в течение 1 ч определяют количество лейкоцитов в периферической крови. Затем, если разница между двумя исследованиями не превышает 0,3 ■ 10 9 /л, пациент принимает пищевой продукт или лекарственный препарат. Через 30, 60 и 90 мин подсчитывают число лейкоцитов. Тест считается положительным при снижении лейкоцитов более чем на 10%. Отрицательный тест не исключает сенсибилизации к исследуемому аллергена.

тромбоцитопенической тест также используют для этиологической диагностики пищевой и лекарственной аллергии. Его проводят так же, как лейкоцитопеничний тест. Если число тромбоцитов снижается более чем на 25% - тест считают положительным.

Элиминационные тесты - способ этиологической диагностики аллергических реакций, основанный на исчезновении или ослаблении этой реакции после прекращения контакта больного с аллергеном. Элиминационные тесты основном используют в диагностике пищевой и (реже) медикаментозной аллергии и сочетают после ремиссии с применением провокационного теста с соответствующим аллергеном.

Специфическая аллергодиагностика in vitro

Лабораторные методы аллергодиагностики применяют достаточно широко, поскольку они имеют ряд преимуществ перед другими методами, в частности позволяют:

а) проводить исследования в раннем детском возрасте

б) обследовать пациентов с высокой степенью сенсибилизации, при течении заболевания с непрерывными рецидивами без периодов ремиссии, а также когда нельзя отменить антигистаминные препараты

в) выявлять поливалентной сенсибилизации, когда невозможно провести тестирование in vivo сразу всеми возможными аллергенами в ограниченные сроки обследования

г) проводить исследования у больных с резко измененной реактивностью кожи (ложноположительный или ложноотрицательный результат при кожном тестировании, положительный дермографизм кожи).

Лабораторные методы безопасны для больного, поскольку не вызывают дополнительной сенсибилизации.

Кроме того, можно проводить исследования в случае, когда больной находится от аллерголога на большом расстоянии и доставлена ​​лишь сыворотка больного.

С этой целью применяют:

• метод иммуноферментного анализа для определения специфических IgE

• при подозрении на анафилактические реакции определяют уровень специфических IgE с помощью радиоаллергосорбентный теста или в реакции высвобождения гистамина тканевыми базофилами

• с помощью радиоаллергосорбентный теста выявляют IgE к основным антигенных детерминантов пенициллинов

• реакцию дегрануляции базофильных лейкоцитов (тест Шелли) проводят в виде прямой (базофилы больного и аллерген) и косвенной (базофилы здорового человека или кролика, сыворотка больного и аллерген) реакции и применяют для специфической диагностики лекарственной аллергии реакция считается положительной при условии, если дегрануляция в опыте превышает таковую в контроле на 10% и более

• определение базофильных лейкоцитов в инфильтративных элементах при наличии положительных кожных проб используют как подтверждение аллергической природы и дифференцировки с первичным раздражителем кожи; преобладание количества базофилов в опыте по сравнению с контролем свидетельствует о аллергический характер кожных реакций

• непрямая реакция дегрануляции тканевых базофилов принципиально не отличается от теста Шелли, однако как тест-объект здесь применяют не базофилы, а нормальные перитонеальные тканевые базофилы крысы

• для выявления сенсибилизированных Т-лимфоцитов в диагностике лекарственной аллергии, обусловленной аллергическими реакциями замедленного типа, применяют реакцию бласттрансформации лимфоцитов и исследуют продукцию цитокинов

• реакция агглютинации базируется на феномене склеивание клеток (частей), если добавить к ним специфические иммунные сыворотки. Реакция агглютинации протекает в две фазы:

а) антитела фиксированные антигенами, размещенные на поверхности клеток (частей)

б) агглютинация и осадки клеток (частей), ее применяют для определения динамики лекарственной аллергии

• реакция пассивной гемагглютинации для выявления антител к пенициллину была предложена после установления феномена агглютинации эритроцитов, для консервации которых использовали пенициллин

• реакция определения аллергии к тетрациклину основывается на агглютинации отмытых эритроцитов 0 (1) группы в случае смешивания их с раствором тетрациклина и сыворотки больного

• реакцию связывания комплемента используют для диагностики лекарственной аллергии

• биофизический метод регистрации реакции антиген-антитело базируется на измерении чувствительности термистером МТ-54 микротермоопорових систем, работающих в режиме постоянного подогрева, и позволяет выявить сенсибилизирующее состояние к пенициллину, стрептомицину, норсульфазола, витамина ] 2 , аминазина, стероидных гормонов, гепарина.

Лечение. Отмена препарата, вызвавшего аллергическую реакцию, - эффективный способ лечения лекарственной аллергии. Часто она развивается на фоне употребления нескольких препаратов. В таком случае сначала прекращают применение тех препаратов, отмена которых не приведет к существенному ухудшению состояния и чаще других вызывают аллергию.

Неотложная терапия острых и тяжелых проявлений лекарственной аллергии включает следующие мероприятия:

• прекращение дальнейшего поступления в организм больного предполагаемого аллергена:

- наложение жгутовище от места инъекции на 25 мин (каждые 10 мин жгут ослабли на 1-2 мин)

- приложения к месту инъекции льда или грелки с холодной водой на 15 мин

- обкалывание в 5-6 точках и инфильтрация места укуса или инъекции адреналина 0,1% - 0,3-0,5 мл с 4-5 мл изотонического раствора натрия хлорида

• в случае анафилактического шока:

- положить больного (председатель ниже ног), повернуть голову набок, выдвинуть нижнюю челюсть, снять съемные зубные протезы

- ввести внутримышечно 0,1-0,5 мл 0,1% раствора адреналина, в случае необходимости повторить инъекцию через 5-20 мин (в другой участок)

- обеспечить внутривенный доступ и начать болюсное введение жидкости (изотонический раствор взрослым - 1 л, детям - из расчета 20 мл на 1 кг массы тела)

- при нестабильной гемодинамики и ухудшение состояния больного: адреналин 0,1% раствор - 1 мл развести в 100 мл изотонического раствора и вводить якнайповильнише под контролем ЧСС и уровня AT (систолическое AT нужно поддерживать на уровне более 100 мм рт. ст.)

г) готовность к интубации и срочная госпитализация в реанимационное отделение

• симптоматическая терапия:

- коррекцию артериальной гипотензии и пополнения ОЦК проводят с помощью вливания солевых и коллоидных растворов

- применение вазопрессорных аминов (допамин 400 мг на 500 мл 5% раствора глюкозы, норадреналин 0,2% раствор 0,2-2 мл на 500 мл 5% раствора глюкозы, доза титруют до достижения уровня систолического AT 90 мм рт. ст.) возможно только после пополнения ОЦК

- для устранения бронхоспазма показаны ингаляции Р 2 -агонистов короткого действия (сальбутамола или беродуалу) и топические ингаляционные глюкокортикостероиды (преимущественно через небулайзер)

- при брадикардии вводят атропин в дозе 0,3-0,5 мг подкожно (при необходимости введение повторяют каждые 10 мин)

г) при наличии цианоза, диспноэ, сухих хрипов показана также терапия кислородом

• противоаллергическое терапия.

При легких острых аллергических заболеваниях проводят монотерапию анти-гистаминовые средствами II поколения (акривастин, лоратадин, фексофенадин, цетиризин), которые, в отличие от препаратов I поколения, не проникают через ГЭБ Регби и не имеют выраженного седативного действия (табл. 91).

При тяжелых острых аллергических заболеваниях показано применение системных ГКС:

• при отеке Квинке препаратом выбора является преднизолон внутривенно (взрослым - 60-150 мг, детям - из расчета 2 мг на 1 кг массы тела)

• при генерализованной крапивнице или сочетании крапивницы с отеком Квинке отмечена высокая эффективность бетаметазона (Дипроспана) 1-2 мл внутримышечно;

• в случае рецидивирующего течения целесообразно комбинировать глюкокортикостероиды с антигистаминными препаратами.

Госпитализации подлежат все больные с тяжелыми острыми аллергозами. Относительно больных с легкой формой острого алергозу вопрос о госпитализации решается индивидуально.

При сывороточной болезни эффективны ацетилсалициловая кислота и Н,-блокаторы II поколения (акривастин, астемизол, лоратадин, цетиризин, терфенадин). Кортикостероиды в таких случаях требуются редко. При пятнисто-папулезной сыпи и зуде назначают кортикостероиды для местного применения и Н,-блокаторы. Кортикостероиды абсолютно показаны при эритродермии, их также назначают при васкулитах, поражении печени, почек и легких. При гематологических нарушениях, вызванных медикаментозными средствами, показаны переливания компонентов крови и кортикостероидов. При васкулитах, к которым привели медикаментозные средства, иногда используют иммунодепрессанты.

Профилактика развития лекарственной аллергии заключается в соблюдении следующих правил:

• тщательно собирать и анализировать фармакологический анамнез

• на титульном листе амбулаторной и /или стационарной карты указывать лекарства, повлекшие аллергическую реакцию, ее вид и дату

• не назначать лекарственного средства (и комбинированных препаратов, его содержащих), ранее ставший причиной аллергической реакции

• не назначать лекарственного средства, принадлежащего к одной химической группы с тем, который вызвал аллергию, и не забывать о вероятности развития перекрестной аллергии. Чаще перекрестные реакции наблюдают между такими лекарственными препаратами: а) пенициллинами и цефалоспоринами б) различными аминогликозидами (стрептомицин, канамицин, неомицин и гентамицином) в) производными парааминобензолу (сульфаниламидами, производными суль-фанилсечовины, тиазидными диуретиками, ацетазоламидом, прокаином, прокаин- амидом, ПАСК)

• избегать назначения одновременно многих JI3

• строго соблюдать инструкции по методике введения лекарственного средства

• назначать дозы JI3 согласно возраста, массы тела больного и с учетом сопутствующей патологии

• не рекомендуется назначать ЛС, обладающие свойствами гистаминолиберации, пациентам с заболеваниеммы пищеварительного тракта и нарушением обмена веществ

• если больной нуждается экстренного оперативного вмешательства, удаление зубов, введение рентгеноконтрастных веществ лицам с лекарственной аллергией в анамнезе и нет возможности уточнить характер реакций, которые возникали, следует проводить премедикацию: за I ч до вмешательства - внутривенное капельное введение ГКС (4-8 мг дексаметазона или 30-60 мг преднизолона) на изотоническом растворе натрия хлорида и антигистаминные препараты.

В развитии Псевдоаллергический реакций на ЛС важное значение имеет прямое действие их на тканевые базофилы и высвобождения гистамина и других биологически активных веществ, при этом эффект, в отличие от аллергических реакций, зависит от дозы примененного препарата.

В гистаминолибераторив относятся следующие средства:

1. Йодумисни рентгеноконтрастные вещества (возможны также реакции через активизацию комплемента).

2. Дефаксамин (десферал) - препарат, который связывает железо и применяется в лечении гемохроматоза, гемосидероза, отравлений железом.

3. Тубокурарин - миорелаксант.

4. Опиаты (опий, кодеин, морфин и др.)..

5. Полимиксин В - антибиотик.

6. Триметафан - ганглиоблокаторы, применяемый в анестезиологии.

При введении больших доз этих препаратов, особенно в, у больных появляются гиперемия и зуд кожи, крапивница, головная боль, снижается артериальное давление. У больных бронхиальной астмой и аллергический ринит наблюдаются обострения. Если препарат вводят подкожно, в месте инъекции образуются отеки и гиперемия, сопровождается зудом. Что касается опиатов, то доза, необходимая для клинических проявлений гистами-нолиберации, достигается в клинической практике редко.

Псевдоаллергические реакции могут напоминать IgE-зависимые аллергические реакции, но при этом не проявляют специфических IgE-антител и нет предварительной гиперчувствительности. Такие реакции могут вызывать как медикаментозные препараты, так и неактивные дополнительные субстанции. Часто причиной Псевдоаллергический реакций опиоиды.

Анафилактоидные реакции на рентгеноконтрастные вещества могут возникать в случае введения их, а также введения в полость матки и маточные трубы (при гистеросальпингографии), спинномозговой канал (при миелографии), мочевые пути ( при ретроградной пиелографии).

По клинической картиной анафилактоидные реакции на контрастные вещества не отличаются от анафилактических реакций, но они не связаны с антителами IgE или с другим типом иммунологического ответа.

Если у пациента в прошлом была анафилактоидная реакция на контрастное вещество, то у него есть вероятность повторного возникновения такой реакции, особенно в случае применения рентгеноконтрастных веществ с большой осмолярностью. У таких пациентов следует прибегать к альтернативным методам исследования.

Если проведение исследования с применением контрастного вещества является очень нужным, следует использовать вещества с малой осмолярностью или соответствующие лекарства, которые уменьшают риск повторного развития анафилактоидной реакции.

Мероприятия в случае развития анафилактоидной реакции на контрастные вещества не отличаются от тех, которые проводят при анафилактических реакциях, когда высвобождение медиаторов из мастоцитов и базофилов происходит при посредничестве антител IgE, которые связываются со специфическими аллергенами.

Для профилактики анафилактоидной реакции пероральные глюкокортикостероиды, блокаторы Н, - и Н 2 -рецепторов, а также эфедрина гидрохлорид или сальбутамол.

Есть препараты, которые вызывают отеки и гиперемию слизистой оболочки носа без участия указанных выше механизмов, очевидно, через холинергические эффекты преператы раувольфии, мяты, допегит, апресин, а также а -адреноблокаторы фентоламин, пироксан.

Аналогичные явления могут возникнуть при лечении паркинсонизма препаратами леводопы, хронической свинцовой интоксикации - комплексоутворювальним препаратом тетацин-кальцием (ЭДТА, Calcium disodium). Бронхоспазм у больных бронхиальной астмой без участия аллергических механизмов обусловливают холиномиметики (ацетилхолин, карбохолин), p-адреноблокаторы (анаприлин, тразикор и др..).

Реакции на ЛС, связанные с индивидуальной чувствительностью больного к препарату, называют идиосинкразийнимы. Идиосинкразия (от греч. Idios - своеобразный, необычный, synkrasis - смешивание) - болезненная реакция, неперено-симисть, которая возникает на определенные раздражители, в том числе лекарственные препараты. В основе идиосинкразии лежит генетически обусловленная повышенная чувствительность вегетативной нервной системы к определенным раздражителям, детерминирована недостаточностью или низкой эффективностью ферментов (например, дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в ответ на употребление таких ЛС, как сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота, пиразолона препараты, антибиотики, приводит к развитию гемолитической анемии). В отличие от аллергии она возникает после первого контакт с агентом, который вызывает идиосинкразию. К идиосинкразии чаще относятся реакции, обусловленные наследственными дефектами ферментных систем, в основе которых не лежат, в отличие от аллергии, иммунологические реакции разного типа. Идиосинкразия возникает до минимального количества препарата, употребление которой не дает фармакологического эффекта, и обычно проявляется крапивницей и вегетативными симптомами.

Неблагоприятные побочные реакции, обусловленные особенностями фармакокинетики. Многим ЛС не присуща достаточная избирательность действия и они, воздействуя на различные рецепторы или системы организма, кроме терапевтического, вызывают и многие другие, так называемых побочных фармакологических эффектов. Последние зависят от фармакологических свойств препаратов. Так, неселективные p-адреноблокаторы (пропранолол), блокируя Р 3 -адренорецепторы сердца (с чем связывают их гипотензивный эффект), одновременно влияют на Р 2 -адренорецепторы бронхов, что приводит к бронхоспазма. С повышением их дозы усиливаться как ожидаемый терапевтический, так и побочные фармакологические эффекты.

В определенных клинических ситуациях фармакологический побочный эффект может стать терапевтическим. Например, известно, что после использования изадрину как средства, расширяет бронхи, у пациента время появляется характерная для этого препарата побочное действие в виде тахикардии, которые могут вызвать развитие серьезной аритмии. Однако способность изадрину вызывать тахикардию может быть использована с терапевтической целью у больных с сердечной блокадой для повышения ЧСС.

Реакции такого типа часто расценивают как тяжелые, способны ощутимо влиять на здоровье человека и зачастую - необратимы. Они особенно трудны для изучения и обнаружения. Не всегда можно определить временной интервал между началом лечения и их развитием. К реакциям этого типа относятся: синдром отмены, лекарственная зависимость, кумулятивные эффекты и эффекты подавления выработки гормонов, толерантность. Они возникают вследствие прекращения действия адаптивных изменений организма, которые появляются в условиях длительного воздействия Л3.

Феномен отдачи (синдром отмены). Этот вид побочного действия лекарств возникает у больных, которые после длительного применения ЛС и формирования адаптивных изменений в организме внезапно прекращают употреблять препарат. Так, резкая отмена барбитуратов и некоторых бензодиазепинов сопровождается нарушением сна, бессонницей; Р "и а-адреноблокаторов - повышением артериального давления, гипертоническим кризом; кортикостероидов - обострения заболевания, по поводу которого они были предназначены; антикоагулянтов - резким повышением активности системы свертывания крови, тромбозами .

Толерантность - это снижение терапевтического эффекта в случае повторного назначения лекарств. Часто наблюдают при применении тринитрат, кло-Феллини, наркотических анальгетиков, слабительных и других ЛС.

Медикаментозная зависимость

Особенно ярко этот тип неблагоприятной побочной реакции проявляется в случае длительного применения наркотических анальгетиков, снотворных и психотропных средств, этанола. При этом ЛС влияющие на центральную нервную систему и могут включаться во все обменные процессы организма, что становится причиной возникновения психической и физической зависимости. Резкая отмена указанных лекарств обычно сопровождается абстинен-ным синдромом с различными клиническими проявлениями. Например, в случае отмены наркотических анальгетиков у больных появляются судороги, рвота, диарея, слезотечение, насморк, бессонница повышаются артериальное давление и температура тела появляются страх, тревога, депрессия, возбуждение, агрессивность. У больных алкоголизмом прекращения употребления алкоголя проявляется алкогольным психозом, известным под названием "белая горячка".

Подавление выработки гормонов. Этот вид побочного действия может быть серьезным осложнением терапии глюкокортикоидами. Длительное использование последних приводит к снижению функциональной активности системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники, а затем - в недостаточности и даже атрофии коры надпочечников. Итак, если больной длительное время употреблял глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон и др.), их следует отменять постепенно - 0,5 таблетки преднизолона каждые 3-7 суток. В случае проведения коротких курсов лечения (до 2 нед.) Можно дозу уменьшать на 50% ежедневно. Быстрая отмена ЛС этой группы может стать причиной острой недостаточности надпочечников, а также обострение заболевания, по поводу которого назначались препараты.

Кумулятивные эффекты. Различают материальную и функциональную кумуляции. При материальной кумуляции в организме человека накапливается лекарственное вещество (препарата йода, сердечные гликозиды, соли тяжелых металлов, лития карбонат). К факторам, которые способствуют накоплению ЛС в организме, принадлежит несовершенство систем биотрансформации у детей и лиц пожилого возраста, а также болезни печени. Большинство лекарств после прекращения их применения выводится из организма. Однако некоторые могут находиться в организме длительное время даже после их отмены. Например, хлорохин - противомалярийный препарат, предложенный в 1965 г. для лечения ревматоидного артрита, - обнаруживают в тканях в течение нескольких лет после прекращения его применения. Его отложение в пигментном и роговичного эпителия сетчатки сопровождается затуманивание зрения в 30-70% пациентов.

Многие препараты, особенно в больких дозах, могут вызывать токсические осложнения. Так, лечения пенициллин-прокаин может осложниться головокружением головы, головной болью, галлюцинациями вследствие токсического действия прокаина. Аминогликозиды у 25% больных приводят к нарушению функции почек, связанного с накоплением этих препаратов в проксимальных почечных канальцах. Это приводит к снижению концентрационной функции почек. Тяжелый канальцевый некроз возникает редко. Наиболее нефротоксич-ным аминогликозидом является неомицин.

Действие аминогликозидов на почки усиливают циклоспорин, фуросемид и др.. Ототоксичность аминогликозидов связана с повреждением вестибулярного аппарата, слухового нерва и развивается при накоплении препарата в лимфе внутреннего уха.

У больных так называемую аспириновую астмой бронхоспастический эффект ацетилсалициловой кислоты, пиразолона, индометацин, бруфен и других НПВП связывают с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты.

Бронхоспазм у больных полипозом носа и с гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте, вероятно, обусловлено блокадой под влиянием этого препарата и других НПВП, ингибиторов ЦОГ-1 и ЦОГ-2 с последующим уменьшением продукции простагландина Е 2 и преобладанием синтеза лейкотриенов с участием 5-липооксигеназы. Для лечения этого синдрома применяют ингибиторы 5-липооксигеназы или препараты, блокирующие лейкотриенов рецепторы. У всех пациентов с аспириновой триадой и у трети больных с хронической идиопатической крапивницей наблюдают перекрестную реакцию на НПВП. У трети больных с гиперчувствительностью на ацетилсалициловую кислоту развивается перекрестная реакция на парацетамол в дозе 1000 мг и препараты пиразолонового ряда, которые сильнее блокируют обмен циклооксигеназы.

О непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВП обычно можно узнать, собирая анамнез. Кожные пробы не имеют диагностического значения, нет также широко доступных тестов in vitro для выявления гиперчувствительности к этим лекарствам. Если анамнез не дает четких данных, а необходима точная диагностика, единственным допустимым диагностическим методом становится пер-оральная провокационная проба с постепенным увеличением дозы препарата.

Анамнез и данные физического исследования при аспириновой бронхиальной астме не отличаются от таковых при других формах бронхиальной астмы. Непереносимость аспирина не всегда удается установить во время опроса. Полипы носа при отсутствии других проявлений аспириновой триады не могут служить признаком непереносимости аспирина.

Характерные эозинофилия, эозинофильная инфильтрация слизистой оболочки носа, нарушение толерантности к глюкозе. Часто бывают положительные провокационные пробы с метахолином и гистамином. При рентгенографии околоносовых пазух обнаруживают гипертрофию слизистой оболочки и полипы носа. Однако все эти изменения не являются патогномоничным признакам аспириновой бронхиальной астмы.

Больным бронхиальной астмой, особенно если есть необходимость постоянно лечиться кортикостероидами или в случае сочетания с полипами носа, провокационные пробы не проводят. им рекомендуют избегать применения ацетилсалициловой кислоты и других НПВП.

Для предотвращения развития побочных реакций у этой категории больных следует применять препараты с наименьшим тормозным действием в отношении ЦОГ-1 (например, парацетамол в дозе 1000 мг, неацетильовани салицилаты, декстропропоксифен, опиоиды, селективные ингибиторы ЦОГ-2).

Не следует относить к действиям, в частности к относительной передозировки, эффекты резкого усиления действия некоторых нейротропных средств (наркотических анальгетиков, нейролептиков и др..) на фоне шока, массивных кровопотерь и других патологических состояний, сопровождающихся явлениями торможения ЦНС, выраженными нарушениями дыхания и кровообращения. Это не побочные действия названных JI3, а осложнения медикаментозной терапии.

Токсическое действие Л3 связана с повышением концентрации препарата в организме при его однократном или повторном назначении. Токсические эффекты от терапевтических доз могут быть связаны с генетически обусловленным замедлением метаболизма. Они могут быть следствием передозировки, эффекта кумуляции препарата в организме, снижение уровня инактивации или ослабления функции выделительных органов. При этом в картине отравления лидируют резко усилены эффекты основного действия препаратов. В некоторых случаях явления передозировки могут быть одновременно отнесены и к осложнений медикаментозной терапии, когда снижение инактивации и выделения препарата не могут быть заранее предусмотрены вследствие индивидуальных особенностей течения патологического процесса.

Фармакокинетическое вариабельность лекарств может быть обусловлена ​​генетически детерминированными индивидуальными особенностями организма. Она свойственна обычно препаратам, которые метаболизируются в печени. На этот процесс могут влиять скорость кровотока, активность метаболизувальних ферментов, что, безусловно, влияет на скорость преобразований Л3 в организме и его режим дозирования. Например, препарат изониазид метаболизируется в печени путем ацетилирования, что обеспечивается ферментом N-ацетилтрансферазой. Активность этого фермента у одних людей высокая, в других - низкая, что можно определить лабораторными методами. Поэтому метаболизм изониазида у одних пациентов происходит менее интенсивно, чем в других. Это послужило основанием для условного?? Одели пациентов на "медленных" и "быстрых" ацетиляторов.

"Медленным" ацетиляторов изониазид следует назначать в меньшей дозе, чем "быстрым", чтобы обеспечить терапевтический эффект и предотвратить возникновение неблагоприятных побочных реакций.

По преимущественным повреждением того или иного органа токсические эффекты ЛС разделяют на нейротоксические, кардиотоксические и другие (табл. 92).

Одним из эффективных средств профилактики токсических осложнений является применение комбинации ЛС в уменьшенных дозах, если препараты усиливают терапевтический эффект друг друга, а органы-мишени их токсического действия не объединяют.

Важнейшим мероприятием профилактики осложнений токсической природы является систематический контроль с применением клинических и лабораторных методов с функцией органов или систем, которые относятся к вероятным мишеней токсического действия. Это позволяет своевременно корректировать суточный режим, замену или отмене ЛС.

В комплексной терапии с использованием определенного количества лекарств на организм больного влияет не только каждый из использованных лекарств, но и реакции взаимодействия между отдельными препаратами. Частота медикаментозных осложнений растет прямо пропорционально количеству одновременно применяемых ЛС.

Больному АГ с сопутствующей почечной недостаточностью не следует назначать комбинацию ингибитора АПФ с калийзберигальним диуретиком, так как оба препарата способствуют задержанию калия, существенно влияет на ухудшение состояния больного на фоне почечной недостаточности.

По клиническим проявлениям взаимодействие лекарств классифицируется по фазам действия

1) фармакохимична фаза, в которой проявляется несовместимость препаратов по физико-химическим свойствам или по результатам их фармакологического действия (нарушение всасывания одного лекарства в связи с изменением моторики кишечника, вызванной другими одновременно принятыми препаратами)

2) фармакокинетические фаза, в которой реакции взаимодействия возникают в процессе всасывания, распределения, вытеснение из белковых связей или сдвига из точек связывания с рецептором, метаболизма (ферментативная индукция или ингибирование), экскреции и т.д.

3) фармакодинамическая фаза, в которой нарушаются возникновения и реализация фармакологического эффекта лекарств, у этой фазе различают процессы, определяющие взаимодействие лекарств:

- изменение кинетики одних лекарств в органах-мишенях, вызванная другими лекарствами, в результате чего нарушается распределение первых лекарств в органах-мишенях через изменение их местного транспортировки, преобразования и связывания;

- изменение одними лекарствами преобразовательных процессов, включая стимулы, вызванные взаимодействием других лекарств с рецепторами, нарушение высвобождения, мобилизации или образования биологических медиаторов

- изменение одними лекарствами функций эффекторных клеток или органов, что существенно влияет на действие других лекарств

- физиологическая взаимодействие двух лекарственных препаратов дает эффект не зависит от органов-мишеней, на которые они действуют, то есть развиваются вторичные явления.

Вероятность физического или химического взаимодействия делает много лекарственных веществ несовместимы, одновременное употребление их приводит к инактивации или образование токсичных соединений. Так, бензилпенициллин по своим физико-химическим свойствам несовместим с хлорамфениколом, гепарином, витаминами группы В, витамином Е. Нельзя вводить натрия бикарбонат одновременно с другими бикарбонатно соединениями, аминазин, аскорбиновой кислотой, инсулином, окситетрациклином. Терапевтический эффект тетрациклинов снижается при одновременном пероральном употреблении их с солями кальция, магния, алюминия, уменьшают всасывание антибиотиков из пищеварительного тракта. Через высокую биодоступность фторхинолонов (в некоторых препаратов, в частности в ломефлоксацы-на, она достигает 90%) всасывание фторхинолонов снижается при одновременном применении антацидов, содержащих ионы магния и алюминия, с которыми (так же как с цинком, кальцием, железом) фторхинолоны образуют хелатные комплексы. Это также может произойти в случае одновременного употребления фторхинолонов и витаминных препаратов, содержащих комплекс минералов.

Нерациональное комбинированное применение ЛС может привести к следующим последствиям:

• ослабление или инактивация лечебных свойств, присущих данному лекарственному средству

• появление в Л3 новой, не свойственной им биологической активности

• появление в ЛС новых свойств, делающих этот препарат токсичным, онкогенном, алергогенни т.д..

Биологическая активность ЛС может изменяться только в результате взаимодействия с другими препаратами, а в результате взаимодействия между ЛС и пищей и /или биологически активными агентами, которые выделяет организм в процессе жизнедеятельности. Так, пища замедляет всасывание феноксиметилпенициллину, оксациллина, ампициллина, тетрациклина, изониазида, рифампицина, сульфаниламидов, нифедипина, а это снижает концентрацию препаратов в крови, а значит, и их лечебный эффект.

Одновременное применение неодикумарина и фенилина с пищевыми продуктами, содержащими витамин К, такими как листья шпината, белокочанная капуста, приводит к снижению актывности этих ЛС.

При лечении детей часто смешивают лекарственные препараты с различными соками или фруктовыми водами, что зачастую приводит к резкому снижению активности этих препаратов, в частности антибиотиков пенициллинового ряда, эритромицина, тетрациклина, амидопирина, кальция хлорида .

Нарушается уровень ионов калия в организме больных с хронической сердечной недостаточностью, которые долгое время применяют мочегонные средства, особенно гипотиазид, циклометиазид и оксодолин. Обычно такие больные сочетают мочегонные препараты с сердечными гликозидами, что на фоне снижения уровня калия в крови вследствие действия мочегонных препаратов может вызвать такие тяжелые осложнения, как нарушение ритма сердца. им целесообразно потреблять пищу с высоким содержанием калия и низким содержанием натрия, например курагу, бананы, инжир, морковный сок, и воздержаться от потребления таких пищевых продуктов, как сардины, молоко, ветчина, томатный сок, содержащие высокие концентрации натрия.

Кроме пищевых агентов на активность JI3 значительной степени могут влиять алкоголь и курение. Употребление алкогольных напитков приводит к серьезным нарушениям обмена веществ в организме, всасывание питательных веществ, сдвиг кислотно-основного состояния в сторону закисления. Поэтому применение лекарственных препаратов на фоне употребления алкоголя во многих случаях изменяет их влияние на организм человека. Алкоголь уменьшает способность к синтезу белка, что в свою очередь замедляет процессы биотрансформации лекарств в печени, а это сопровождается усилением их токсичности. На фоне употребления алкоголя усиливается токсическое действие (вплоть до отравлений) многих JI3, особенно нейролептиков, снотворных, транквилизаторов, наркотических и ненаркотических анальгетиков, антидепрессантов, мочегонных препаратов, инсулина, нитроглицерина, кетотифена, некоторых антибиотиков. Одновременное употребление алкоголя и названных групп JI3 довольно часто сопровождается тяжелыми отравлениями организма вплоть до смерти, которая наступает от резкого угнетения дыхательного и сосудодвигательного центров головного мозга.

К резкому повышению артериального давления с опасными для жизни последствиями может привести употребление алкоголя на фоне лечения такими ЛС, как эфедрина гидрохлорид, мезатон, теофедрин, нафтизин, галазолин и др.. После употребления алкоголя во время лечения такими антигипертензивными препаратами, как p-адреноблокаторы, антагонисты ионов кальция, метилдофа, клофелин, возможно резкое падение артериального давления.

Алкоголь значительно усиливает действие непрямых антикоагулянтов и антиагреган-тов, широко применяемых для лечения таких заболеваний, как тромбофлебит, для профилактики и лечения нарушений кровообращения. Одновременное употребление алкоголя с препаратами группы инсулина и пероральными протидиабетич-ными средствами может привести к резкому снижению уровня глюкозы в крови, потерей сознания и судорогами. У больных, получающих антибиотики, сульфаниламиды, производные нитрофурана, метронидазол, употребление алкоголя снижает эффективность лечения, а в некоторых случаях приводит к развитию симптомов непереносимости алкоголя, поскольку хроническое поступление алкоголя в организм снижает всасываемость и усвоение таких необходимых для организма витаминов, как В, , В 6 , В ] 2 , А, РР, С, фолиевая кислота.

Нарушение иммунобиологических свойств организма с развитием супер-инфекций, дисбактериоза, кандидоза кишечника и легких часто связано с лечением антибиотиками. Глюкокортикоиды и иммунодепрессанты ослабляют иммунитет и повышают риск возникновения инфекционных заболеваний. Вследствие лечения антибиотиками нарушаются нормальные экологические условия существования естественной микрофлоры организма. При дисбактериозе размножаются прежнему отсутствуют или встречающиеся в малом количестве микроорганизмы, а количество представителей нормальной микрофлоры уменьшается или они исчезают совсем. Нормальная микрофлора кишечника синтезирует много витаминов и аминокислот, а также участвует в обмене кальция, железа и других веществ. Выделенные витамины необходимы для роста многих видов бактерий, поэтому дефицит их в содержании кишок отрицательно влияет на рост других бактерий и усиливает дисбактериоз. Микроорганизмы, оставшиеся при определенных условиях могут вызывать суперинфекции, в развитии которой определенную роль играют также раздражение и повреждение эпителия кишечника некоторыми антибиотиками, например тетрациклинового ряда.

Развития суперинфекции способствует и тот факт, что некоторые антибиотики, в частности левомицетин, оказывают иммунодепрессивное действие. Длительное применение таких препаратов приводит к формированию вторичного (приобретенного) иммунодефицита проявляется обычно снижением абсолютной и относительной количества лимфоцитов, угнетением пролиферативной активности лимфоцитов на митоге-ны и антигены. При этом число В-лимфоцитов может быть в пределах нормального, уровень сывороточных иммуноглобулинов нормальное или повышенное, а продукция специфических антител в ответ на иммунизацию снижена. Таким образом, угнетение иммуногенеза и фагоцитоза, развивающейся в процессе лечения антибиотиками основного заболевания, способствует нарушению симбиоза микрофлоры организма, развития эндогенных инфекций и формированию дисбактериоза.

Суперинфекции и дисбактериозы прямого отношения к аллергии нет. Реакция Яриша-Герксгеймера впервые описана при лечении больных сифилисом препаратами ртути; йй связывают с массивной гибелью спирохет и освобождением при этом эндотоксинов. Клинически реакция проявляется ознобом, повышением температуры тела, локальными отеками, кожной сыпью, лим-фаденопатиею, головной болью. Реакции такого типа описаны также при лечении пенициллином сифилиса и лептоспироза, левомицетином - бруцеллеза, тетрациклином - возвратного тифа, сульфаниламидами - лепры. Такие реакции у большинства больных, которые продолжают лечение препаратом, проходят.

Другим видом медикаментозных осложнений, которые возникают при применении высокоактивных антибиотиков и других противомикробных препаратов, является изменение нормальной бактериальной флоры организма, что приводит к суперинфекции. Ее развитие связано с тем, что действие антимикробных препаратов, введенных в организм, не ограничивается угнетением жизнедеятельности только патогенных возбудителей, а распространяется одновременно и на других, чувствительных к ним представителей разнообразной микрофлоры организма. Значительное уменьшение или даже полное исчезновение чувствительных бактерий в пищеварительном тракте под влиянием антимикробных агентов не влечет, как правило, к изменению общего количества микроорганизмов, поскольку происходит замена пропавших бактерий другими, устойчивыми к действию данного препарата. Эти устойчивые апатогенный или условно-патогенные микроорганизмы начинают усиленно размножаться и при определенных условиях могут стать причиной нового заболевания - суперинфекции. Различают экзогенные и эндогенные суперинфекции.

Причиной эндогенных суперинфекции могут служить стафилококки, кишечные палочки, протей, анаэробы, синегнойная палочка, патогенные грибы. Экзогенная суперинфекция может быть обусловлена ​​вторичным инфицированием новым возбудителем или устойчивой микрофлорой того же вида, что и возбудитель первичной болезни. К этому типу суперинфекции относят распространенные кандидозы, развивающихся в случае усиленного размножения дрожжеподобных грибов рода Candida на слизистых оболочках и коже, редко - во внутренних органах. Это наблюдается у людей с явлениями иммуносупрессии, длительно получают такие антимикробные препараты, как пенициллин, тетрациклин или комбинации лекарственных препаратов. Поверхностный кандидоз развивается на участках кожи с относительно высокой температурой и влажностью, при мацерации кожных покровов, связанных с регулярным контактом с водой.

Кожно-слизистый кандидоз чаще обнаруживают в полости рта и влагалище. Типичными проявлениями кандидоза ротовой полости есть белые или желтоватые бляшки на поверхности слизистой оболочки, они безболезненны и не смываются. Поражение часто сочетается с диффузной эритемой, толстыми темно-коричневыми наложениями, глубокими трещинами и повышенной сухостью слизистой оболочки.

При суперинфекции чаще поражаются легкие и кишечник. Длительная терапия антибиотиками хронических легочных заболеваний приводит к возникновению стафилококковых инфекций. Иммуносупрессивный эффект глюкокортикоидов и иммунодепрессантов повышает риск развития инфекционных заболеваний. Длительное лечение иммунодепрессантами больных после трансплантации почек может осложниться цитомегаловирусной и грибковой инфекциями, приводят к летальному исходу.

Психогенные реакции на J13 могут возникнуть у больных, у которых была одноразовая реакция на лекарства, после чего из-за особенностей психики и, к сожалению, часто из-за неправильных действий врачей развивается фобический невроз, который иногда сопровождается тяжелыми вегетативными синдромами.

В большинстве случаев "непереносимость" проявляется вегетативными кризами с жалобами на сердцебиение, головокружение, головная боль, слабость, потливость, приливы, внутренняя дрожь. Иногда возникают также кожные проявления в виде крапивницы сыпи, которые быстро исчезают, и даже шокоподобная состояния. В диагностике помогают провокационные тесты с плацебо. Лечение часто требует участия психиатра.

Среди ЛС, после употребления которых возникают токсические реакции, связанные с нарушением защитных систем организма, наибольшее значение имеют цитостатические препараты и НПВП.

цитостатические средства - это группа веществ весьма разнообразных по происхождению (синтетические, природные, смешанные), фармакокинетическими и фармакодинамических параметрам, но которые имеют одно общее свойство - способность нарушать процесс деления клеток, тормозить клеточную пролиферацию.

Особенно чувствительными к цитостатических препаратов является митотической активные ткани лимфоидной системы, костного мозга, слизистой оболочки пищеварительного тракта, опухолевых образований.

Препараты, имеющие цитостатическое действие, разделяют на несколько групп.

Классификация цитостатических препаратов

Анкилувальни соединения:

а) хлоритиламины (эмбихин, хлорбутин, сарколизы, допан, циклофосфан)

б) Этиленимины (Третамин, тиофосфамид, Дипин, тиодипин, имифос)

в) эфиры метансульфоксикислот (миелосан)

г) производные нитрозомочевины.

антиметаболит:

а) антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат)

б) антагонисты пуриновых оснований (меркаптопурин, тиогуанин)

в) производные пиримидиновых оснований (фторурацил, цитозиларабинозид).

Вещества растительного происхождения (винкристин, винбластин).

Противоопухолевые аантибиотикотерапия:

а) антракциклины (рубомицин, адриамицин, карминомицин)

б) брунеомицин.

Гормональные препараты (кортикостерооиды).

Другие препараты

фермента препараты (L-аспарагиназа).

Системные побочные эффекты цитостатических препаратов определяют как ци-тостатичну болезнь. Цитостатическая болезнь является полисиндромное заболеванием, генез которого обусловлен цитостатических эффектом лекарственных препаратов. Известно достаточно много JT3, которые по механизму действия не являются цитостатическими агентами в буквальном смысле слова, но способны оказывать токсическое воздействие на клетки некоторых органов и систем при определенных обстоятельствах (антибиотики, сульфаниламиды, седативные средства и др.).. Однако, говоря о факторах возникновения цитостатические болезни как нозологической единицы, прежде всего нужно иметь в виду препараты, которые оказывают прямое цитостатическое действие.

Цитостатическое болезнь, как и другие фармакогенного патологические состояния, по степени выраженности симптомов и синдромов можно условно разделить на 3 формы: 1) легкую, когда нужно применять специальную терапию, 2) среднюю , когда есть необходимость в специальном лечении, 3) тяжелую, угрожающую жизни больного. Тяжелые осложнения цитостатической терапии составляют около 40%.

Несмотря на то цитостатическая болезнь как нозологическая форма является заболеванием всего организма, описать ее так называемую классическую клиническую картину по периодам заболевания, степени, тяжести течения и т.д. довольно трудно, что обусловлено несколькими объект объективными обстоятельствами:

1) различным препаратам свойственны несколько различные побочные эффекты (например винкристина - нейротоксичность, рубомицину - кардиотоксичность, аспарагиназа - панкреотоксичнисть др.), а поскольку их применяют в различных комбинациях, единую постоянную общую симптоматику побочного действия выделить, как правило, невозможно

2) некоторые синдромы существуют как отдельные нозологические единицы полиэтиологического характера без связи с цитостатическими препаратами (синдром Лайелла, агранулоцитоз)

3) отдельные проявления могут быть симптомами тяжелых заболеваний и без цитостатической химиотерапии (нома - при остром лейкозе, эритема - при системной красной волчанке и др.).

Как и многим другим заболеваниям, цитостатической болезни присущи также общие симптомы: чувство усталости, "разбитости", периодически повторяющаяся головная боль, плохой аппетит, потеря массы тела, лихорадка, озноб. Эти симптомы могут возникать под влиянием большинства цитостатических препаратов, но быть и проявлениями основного заболевания.

Изменения со стороны кожи при цитостатической болезни очень разнообразны и могут проявляться в виде скарлатиноподобная сыпи, эритемы, токсикодермии, узловатой и екхимозоподибнои пурпуры, экземы и др.. Подобные изменения со стороны кожи примерно у 30% пациентов вызывают циклофосфамид, метотрексат, винкристин, аспарагиназа и противоопухолевые антибиотики (адриамицин, блеомицин и др.)..

тяжелым поражением кожи является токсический эпидермальный некролиз, описанный Лайелла в 1956 На коже туловища и конечностей появляется яркая сыпь, на фоне которой в течение суток образуются и постепенно увеличиваются за счет слияния между собой пузыри, наполненные светлым серозным содержимым. В течение следующих суток содержание пузырей приобретает геморрагический характер. На месте лопнувших, обнажается эрозированная поверхность, нередко кровоточит и, как правило, инфицируется с образованием крупных язвенно-некротических участков. Пораженная поверхность дробленый очень медленно, при этом постепенно образуются рубцы. Больные синдромом Лайелла требуют тщательного ухода, размещения в относительно асептических условиях, немедленной отмены цитостатических препаратов, применение средств, стимулирующих неспецифический иммунитет, антигистаминных препаратов, витаминов, местного лечения.

В легких осложнений относят пигментацию кожи. Некоторые препараты (циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил и др..) Является фотоактивными и способны давать фототоксическим реакции в условиях интенсивного светового облучения кожи, особенно на воздухе. Клинически этот эффект проявляется в виде эритемы, дерматита, экзематозным изменений. Эритема чаще возникает на открытых, доступных солнечным лучам участках тела, экзема может развиваться и на закрытых участках кожи. К проявлению Фототоксические реакции цитостатических препаратов относят и фитонихолиз - расплавления ногтевых пластинок и изменение цвета ногтей. Алопеции наблюдается у большинства больных, получающих цитостатические средства, особенно это характерно для детей. Выпадение волос - процесс обратимый: почти у всех пациентов с алопецией через несколько месяцев после отмены цитостатической терапии волосяной покров восстанавливается.

Поражение пищеварительного тракта. В связи с прямой повреждающим действием цитостатических препаратов на клетки слизистой оболочки пищеварительного тракта, активно пролиферируют, в клинической картине цитостатической болезни эти поражения случаются чаще. Тошноту, рвоту, анорексию отмечают почти у половины больных, которых лечат цитостатическими препаратами. Особенно часто эти явления наблюдают во время проведения интенсивных программ по лихимиотерапии.

Почти постоянным симптомом цитостатической болезни является поражение слизистой оболочки рта: афтозный и язвенные стоматиты, выразково-некротические изменения слизистой оболочки полости рта, дискератозы, грибковые поражения рта. Нередко язвенно-некротические изменения распространяются на слизистую оболочку кишечника.

Одним из тяжелых проявлений цитостатической болезни является гепатопатиями - от обратных функциональных нарушений до тяжелых дистрофических изменений с выраженными признаками печеночной недостаточности. При цитостатической болезни чаще встречаются два вида поражения печени: токсико-аллергический гепатит и дистрофическое поражение паренхимы печени.

Развитие токсико-аллергического цитостатического гепатита чаще всего связан с применением меркаптопурину, цитозин-арабинозида, циклофосфана, рубомицину, реже - винкристина. Любые Продромальные явления отсутствуют, температура остается нормальной. Клиническая картина характеризуется желтухой, весьма умеренной гепаталгиею без выраженного увеличения размеров печени, билирубинемии, умеренным повышением уровня трансаминаз, активности щелочной фосфатазы.

Первые признаки цитостатического гепатита является показанием к немедленной отмене цитостатических препаратов, может служить дополнительным дифференциально-диагностическим критерием. Обратное развитие клинико-лабораторных признаков гепатита в течение нескольких дней после прекращения цитостатической лечения свидетельствует о роли гепатотоксического агента в происхождении этого синдрома.

Длительное применение метотрексата как основного лечебного агента может привести к фиброзу печеночной ткани, при этом функциональные пробы могут достаточно долго оставаться нормальными и только гистологическая картина при исследовании биоптатов свидетельствует об изменениях печеночной паренхимы. Сначала обнаруживают портальные и перипортальные воспалительные инфильтраты с полиморфноядерных и мононуклеарных клеток, а также жировую дегенерацию. С прогрессированием фиброзного процесса возникает стаз желчи, отмечают дальнейшее расширение желчных протоков, пролиферацию капилляров. Узлы паренхиматозных клеток окружаются кольцами коллагена, ретикулярные клетки разрушаются. Нарушение портальной гемодинамики приводит к портальной гипертензии и спленомегалии.

Цитостатическая дистрофия печени клинически проявляется прогрессивным ухудшением общего состояния, нарастанием симптомов интоксикации, усилением иктеричности кожи и склер, увеличением, иногда обратным, размеров печени, сопровождается гипербилирубинемией за счет непрямой фракции, гиперхолестеринемией , гипоальбуминемия и другими признаками печеночной недостаточности, вплоть до развития печеночной комы.

Поражение сердца при цитостатической болезни обнаруживают у 10-12% пациентов. С цитостатических препаратов особой кардиотоксичностью отмечаются антимитотическое противоопухолевые антибиотики - рубомицин, адриамицин, дау-номицин. В случае длительного применения этих препаратов вследствие кумулятивного эффекта могут возникнуть кардиоваскулярные осложнения, обусловленные глубокими изменениями ядерного хроматина и структур митохондрий в клетках миокарда. Кроме того, нарушение проводимости, связанное с блокадой кардиорецепторив, приводит к нарушениям ритма, чаще всего проявляется стенокардию.

Осложнения со стороны сердца вплоть до выраженной сердечной недостаточности могут наступить в случае назначения рубомицину или адриамицина в общей суточной дозе 2 мг на 1 кг массы тела.

В развитии цитостатической пневмопатии играет роль немало факторов, прежде всего непосредственный цитотоксический влияние на пролиферувальни клетки легочной ткани, а также повышенная чувствительность со стороны легких, чаще сопровождается эозинофилией. Поражению легких при цитостатической болезни способствуют суперинфекция и фон, на котором проводят цитостатическое терапию: специфические изменения в легочной ткани при лейкозах, лимфомах, бронхиальной астме, хронической пневмонии и т.п..

Способность вызывать явления цитостатической пневмопатии имеют такие препараты, как метотрексат, циклофосфан, винкристин, прокарбозин, блеомицин, милеран, а также кортикостероиды.

Клинически пневмоцистная пневмония характеризуется острым течением, высокой лихорадкой, резко выраженными явлениями дыхательной недостаточности (одышка, цианоз, акроцианоз) при почти полном отсутствии физических данных, кроме жесткого дыхания. Рентгенологическое исследование выявляет мелкоячеистую интерстицийную сетку.

В части больных поражение легких при цитостатической болезни по клинической и рентгенологической картиной подобные идиопатического интерстициального "пневмонита" - фиброза легких типа синдрома Гаммена-Рича. Фиброз легочной ткани, развившегося после применения цитостатических препаратов, чаще всего ассоциируется с метотрексатом, циклофосфаном, блеомицин и клинически проявляется приступами выраженного кашля, одышкой, признаками легочной недостаточности. Рентгенологические признаки (двусторонние интерстициальные кистевидные узловато-сетчатые инфильтраты) обнаруживают почти одновременно с клиническими симптомами. Гистологическое исследование позволяет выявить наличие неспецифического интерстициального фиброза легких с утолщением коллагеновых волокон и эластичных сплетений.

Со стороны органов грудной клетки можно отметить также медиастинальный липоидоз, время - признаки сжатия органов средостения. По происхождению медиастинальный жир идентичен жира, который откладывается в "буйволов горби "при синдроме Кушинга вследствие длительного применения кортикостероидов и экзогенного гиперкортицизма.

Некоторые цитостатические препараты (циклофосфан, метотрексат, цитозар, ас-парагиназа, рубомицин) способны также вызывать нефротоксичниреакции. Механизм поражения почек в процессе цитостатической терапии до конца не известен, однако в большинстве случаев об аллергической природе его свидетельствует сопутствующая эозинофил ия.

Одним из видов нефротоксического реакции на цитостатики является острый интерстициальный гломерулонефрит, что зачастую приводит к обратной почечной недостаточности. Клиническая картина характеризуется фебрильной температурой тела, ознобом, ноющей болью в животе. Мочевой синдром проявляется протеинурией и лейкоцитурии, макро-и микрогематурия, иногда олигурией. Повышение уровня мочевины и креатинина крови, нарушение концентрационной способности почек даже при отсутствии морфологических изменений при экскреторной урографии свидетельствуют о функциональной почечной недостаточности.

В основе цитостатической мочекислый нефропатии лежат нарушения обмена мочевой кислоты. При массивном разрушении клеток под действием цитостатиков в крови повышается содержание мочевой кислоты - гиперурикемия. При нормальной функции почек увеличивается выделение мочевой кислоты с мочой - гиперурик-ацидурия. Однако при снижении рН и нарушении выделительной функции почек кристаллы мочевой кислоты могут вызывать обтурации мочевых канальцев, в свою очередь приводит к развитию острой почечной недостаточности.

Через токсическое действие на слизистую оболочку мочевых путей некоторых цитостатических препаратов (метотрексат, циклофосфан и др.). могут развиваться цистит, лейкоцитурия, иногда геморрагического характера. Эти осложнения связаны с кумуляцией препаратов, которая зависит от разовой и суммарной доз, длительности цитостатической терапии. Явления цистита обычно исчезают после отмены препаратов и проведения соответствующих лечебных мероприятий.

Некоторые цитостатические препараты имеют особое нейротропнисть (винкристин, винбластин, метотрексат, аспарагиназа) и могут вызывать нейроток-такесической реакции. Со стороны периферической нервной системы на фоне лечения винкрис-забором могут возникать моно-и полиневриты, сопровождающиеся резкой болезненностью по ходу нервно-сосудистых стволов. Очень трудным для диагностики является неврит солнечного сплетения (солярит), который симулирует синдром острого живота. Резкая боль в подложечной области, напряжение мышц передней брюшной стенки, боль при пальпации живота могут привести к диагностической ошибки и неоправданного оперативного вмешательства.

Нейротоксичность цитостатических препаратов может сказываться и на состоянии ЦНС. Цитостатическая энцефалопатия клинически проявляется либо в нарушении движений, или в виде так называемого апатической синдрома, характеризуется вялостью, сонливостью.

На фоне цитостатической терапии вследствие изменения структуры клеточных мембран, осмолярности, ликвородинамики, особенно у детей, возможно развитие синдрома отека головного мозга, проявляется коматозное состояние и клонико-тоническими судорогами.

Общим свойством для всех цитостатических препаратов является их способность тормозить костномозговое кроветворения, что лежит в основе подавления гемопоэза. Миелодепрессивных синдром при цитостатической болезни может проявляться одной из трех клинических форм: агранулоцитозом, гипо-или аплазией костного мозга с панцитопенией и мегалобластной анемией. Во всех случаях в основе лежит миелотоксическим эффект цитостатических агентов.

Одним из проявлений цитостатической болезни является мегалобластная анемия, возникающая после применения циклофосфана, метотрексата, меркаптопурину, тиогуанина, цитозар. В основе такой анемии, характеризуется мегалобласт-ным клитиноутворенням с наличием гигантских форм эритробластов в костном мозге и мегалоцитов в периферической крови, лежит нарушение метаболизма фолатов антифолиевимы препаратами (метотрексат).

Кортикостероидные гормоны не имеют выраженного цитостатического эффекта, их побочное действие связана не столько с вероятностью нарушения процесса деления клеток, в частности лимфоцитов, сколько со способностью влиять на процессы метаболизма. Экзогенные кортикостероиды тормозят синтез в коре надпочечников двумя способами: 1) прямым влиянием на кору надпочечников, 2) влияние через гипофиз (блокада секреции кортикотропина, включение механизма плюс-, минус-взаимодействия). Широкое использование кортикостероидных гормонов с иммунодепрессивной целью нередко в комбинации с цитостатиками по современным принципам комплексного лечения приводит ко многим побочным эффектам кортикостероидов. Частота побочных эффектов прямо пропорциональна продолжительности лечения, дозе кортикостероидов, возраста больных и колеблется от 20 до 100%.

Первое применение стероидных гормонов у большинства больных вызывает обратные изменения (лунообразное лицо, ожирение, гипертрихоз), а длительное и повторное их использование нередко приводит к тяжелым, даже необратимым них изменений в деятельности различных органов и систем.

Особые изменения происходят в структуре костной ткани. Различные остеопатии - от выраженного остеопороза к тяжелым деструктивным изменениям в трубчатых костях и позвоночнике - достаточно частым осложнением кортикостероидной терапии. К ним относятся АСЕП?? Ични некрозы головок бедренной, плечевой и других трубчатых костей. Остеопатии такого типа проявляются болевым синдромом, ограничением подвижности в суставах, припухлостью с появлением дальнейшем рентгенологических признаков остеонекроза.

Длительная гормональная терапия может вызвать осложнения со стороны мышечной ткани. Кортикостероидная миопатия клинически характеризуется гипотрофией мышц, особенно нижних конечностей, прогрессирующей мышечной слабостью, гипотонией, снижением сухожильных рефлексов. В основе этого осложнения лежат нарушения калиевого баланса, дистрофические изменения мышечной ткани, истончение мышечных фибрилл. Стероидная миопатия - явление обратимое. Как правило, после отмены гормонального лечения состояние мышечной ткани нормализуется.

Кроме известных изменений кожи (стероидные угри, акнеформни экзантемы, пятнистая пигментация, гипертрихоз, стрии) при длительном гормональном лечении могут возникать плотные красноватые болезненные бляшки различной локализации. Появление их нередко сопровождается гипертермией.

В развитии этого синдрома играют роль нарушение водно-солевого обмена, изменение гидрофильности коллоидов в клетках и межклеточных пространствах головного мозга, расстройство циркуляции ликвора, нарушения гемодинамики.

Длительная кортикостероидная терапия увеличивает риск развития катаракты. Стероидные гормоны, изменяя электролитный баланс, нарушают проницаемость оболочки хрусталика и приводят к инкапсулирования водянистой вещества, вследствие чего в задней части хрусталика возникают уплотненные помутнение. Изменения хрусталика носят необратимый характер: они прогрессируют и после отмены гормонов, требует оперативного лечения.

ГКС панникулит обусловлен способностью глюкокортикоидов усиливать липолиз, подавлять липогенеза, изменять физико-химическую структуру и антигенную природу подкожной жировой клетчатки, но в течение 2-3 нед. после отмены гормонального лечения, как правило, происходит обратное развитие синдрома.

В тяжелых осложнений кортикостероидов со стороны ЦНС относится прежде отек головного мозга. До 15% осложнений приходится на нервно-психические (от легких - бессонница, ощущение тяжести в голове, эйфория или депрессия - к тяжким - маниакально-депрессивный психоз, шизофрения, параноидный психоз, эпилептические припадки, нарушения ликвородинамики, периферийное неврит, глаукома, атрофия зрительного нерва, поражения гипоталамической области). Осложнения со стороны ЦНС обычно наблюдают у детей, больных бронхиальной астмой, в случае очень длительного (1-4 года) применения кортикостероидов. Проявляются они в виде медленного развития гидроцефалии, симулирующий опухоль головного мозга (pseudotumor cerebri).

Тяжелым осложнением длительного гормонального лечения является стероидный диабет, протекающее с явлениями полиурии, глюкозурии и гипергликемии. Как антагонисты инсулина кортикостероиды задерживают утилизацию глюкозы в тканях, а в случае передозировки вызывают гипергликемию и глюкозурию. За счет влияния на ферменты печени (активизация глюкозо-6-фосфатазы и торможение активности гексокиназы) кортикостероиды снижают чувствительность тканей к инсулину. У лиц с недостаточностью инсулярного аппарата может развиться стероидный диабет, который отличается от обычного диабета доброкачественностью течения, отсутствием кетонемии, резистентностью к инсулину и повышенным содержанием гликогена в печени. Выраженный диабетический синдром при современной тактике гормональной терапии случается нечасто, однако некоторое повышение уровня глюкозы в крови вследствие лечения гормонами отмечают приблизительно у 5% больных. Тщательный контроль за уровнем глюкозы в крови и в моче, динамике клинических симптомов позволяет своевременно выявить начальные проявления диабета и путем снижения доз кортикостероидов и адекватного применения инсулина устранять осложнения.

Кортикостероиды влияют на обмен кальция, способствуя повышению резорбции его из костей и усиленному выведению с мочой. Передозировка может привести к остеопорозу и к спонтанным переломам. Некроз костной ткани с дегенерацией костной стромы наблюдают в позвонках, шейке и мыщелка бедренной кости, в коленном суставе и т.д.. Таким образом, кортикостероиды выступают как обменные антагонисты эргокальциферола. Кроме того, остеопороз может быть обусловлен и нарушением образования белкового каркаса кости и связанным с этим недостаточным отложением кальция. Несмотря на то, что кортикостероиды широко используют в лечении ревматических артритов, вследствие применение может возникнуть артрит. Стероидный псевдоревматизм давно известен как одно из проявлений гиперкортицизма. Дифференцировать его от основного заболевания бывает довольно трудно. Характерным для псевдоревматизма является контраст между жалобами больных и незначительными объективными данными.

В частых осложнений ГКС терапии относят также гормональные энтеропатии (стоматиты, диспепсические расстройства, кишечную дискинезию т.д.), среди которых самыми тяжелыми осложнениями являются язвенные поражения ЖКТ. Поражение желудка характеризуется полиморфизмом и проявляется гиперемией слизистой оболочки, острым изъязвления. Стероидные язвы у большинства больных усложняются кровотечениями и перфорациями. Кортикостероиды повышают секрецию соляной кислоты и активность пепсина в желудочном содержимом, увеличивают прекрлил крови к венам слизистой. Иногда наблюдают абдоминальные колики, жировую дистрофию печени, гипертрофию сосочков задней трети языка. Стероидные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки часто протекают без выраженной симптоматики, однако потенциальная опасность стероидной язвы слизистой оболочки и кровотечения диктует необходимость тщательного контроля за состоянием пищеварительного тракта.

Повышение артериального давления при лечении стероидными гормонами зачастую имеет преходящий характер и не требует специальной терапии. Однако при устойчивой артериальной гипертензии показано снижение доз гормональных препаратов и применение гипотензивных средств.

иммунодепрессивные свойства глюкокортикоидов способствуют активизации и тяжелом течении вторичной инфекции, нередко с развитием септицемии и септикопиемии, вследствие чего возникают микробные эмболии в различных органах. Чаще диагностируют тяжелые грибковые поражения слизистой оболочки полости рта, верхних отделов пищевода. Нередки цитомегалия и пнев-моцистна пневмония, практически не поддается терапии.

В случае длительного лечения кортикостероидами часто проявляются различные эндокринные нарушения. Почти у всех женщин нарушается менструальный цикл. У мужчин часто отмечают снижение либидо, гинекомастию, явления феминизма. У больных могут появиться угри, пурпура, увеличение массы тела, избыточное отложение жира на лице, явления гипотиреоза (часто субклинические). Снижается основной обмен, развиваются гиперхолестеринемия и липемия, уменьшается количество йода, связанного с сывороточным белком, а также поглощение радиоактивного йода щитовидной железой. На коже могут образовываться абсцессы, фурункулы, импетиго на месте инъекций, диффузная пигментация, телеангиэктазии, экзема; наблюдают повышенную потливость, связанную с пониженной секрецией сальных желез, keratodis pilaris.

ГКС, особенно кортикотропин как полипептид, могут быть причиной местных и общих реакций медикаментозной болезни: крапивницы, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, ангионевротического отека, бронхиальной астмы, анафилактического шока. Осложнения от применения кортикотропина возникают в 2-3 раза реже, чем от применения кортикостероидов. Очень редко возникают такие опасные осложнения, как кровоизлияния и некрозы в коре надпочечников, приводящие к развитию синдрома Ватерхауса - Фридерихсена и смерти больных от острой недостаточности надпочечников течение суток. При этом отмечают резкую боль в животе, подобный панкреатического.

Термин "НПВП-гастропатия" применяют для определения эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны, связанных с употреблением НПВП. Они имеют следующие особенности:

• появляются остро, связанные с применением НПВП

• является множественными

• локализуются преимущественно в антральном отделе желудка

• не сопровождаются морфологическими признаками гастрита

• преимущественно имеют асимптомного течение, объясняется неспецифической обезболивающим и противовоспалительным действием лекарств, поэтому чаще (60%) первым клиническим проявлением НПВП-гастропатии становится кровотечение

• после отмены препаратов острые гастродуоденальной эрозии и язвы обычно заживают.

Синонимами термина "НПВП-гастропатия" является НПВП-индуцированные, или НПВП-ассоциированные, эрозии или язвы желудка. Последние существенно отличаются от язвенной болезни (язвенной болезни). НПВП-гастропатии имеют нозологическую самостоятельность и в МКБ-10 представлены в отдельной рубрике.

Патогенез НПВП-гастропатии. Современные представления о патогенезе НПВП-гастропатии базируются на ЦОГ-концепции. Однако в течение первых дней НПВП-терапии значительную роль играют местные повреждающие воздействия этих лекарств. Как производные слабых органических кислот большинство НПВП в кислой среде желудка содержатся в нейонизований форме, поэтому способны проникать через клеточные мембраны в цитозоль эпителиоцитов и вызывать эрозии и даже неглубокие язвы, преимущественно в верхних отделах желудка. Время слизистая оболочка желудка "приспосабливается" к повреждающего действия НПВП - феномен адаптации описан для средств с коротким периодом полувыведения. Он опосредован факторами роста и проявляется заживлением поверхностных эрозий на фоне продолжения терапии НПВП. У пациентов, у которых не развивается "привыкание" желудка в местных влияний НПВП, следует предположить высокий риск возникновения кровотечений дальнейшем.

Несколько "отсрочиваются" так называемые системные - простагландинзалежни, или ЦОГ-зависимые - ульцерогенный эффект НПВП (схема 29). Именно из-за торможения конституционной изоформы ЦОГ-1, или простагландин-синтетазы, НПВП вызывают более тяжелые гастродуоденальные поражения - эндоскопические и так называемые клинические язвы, т.е. осложненные кровотечением, перфорацией и т.д.. Дефицит простагландина И 2 приводит к ухудшению кровотока в стенке желудка, что следует считать чрезвычайно важным в патогенезе НПВП-гастропатии.

Из-за снижения содержания простагландина Е 2 происходит снижение секреции бикарбонатов и слизи и усиления кислотопродукування. Это усиливает дисбаланс факторов защиты и агрессии, способствует образованию язв и объясняет определенный профилактический е?? Ект мощных антисекреторных и Гастропротекторное средств. Торможение синтеза простагландинов ведет к замедлению клеточной пролиферации и ионного транспорта, ингибирования синтеза поверхностно-активных фосфолипидов и цАМФ, дестабилизации сульфгидрильных компонентов, мембран клеток и лизосом, к активизации нейтрофилов. Эти процессы происходят во всех сферах гастродуоденальной зоны, но наиболее выражены они в антральном отделе желудка, где наивысшим также содержание рецепторов простагландинов - поэтому этот отдел является типичной локализацией НПВП-гастропатии. Наконец, происходит так называемая вторичная адаптация гастродуоденальной зоны к НПВП - феномен простагландинов и гастропротекции: через 3-4 мес. регулярного употребления этих средств риск НПВП-гастропатии значительно снижается.

Диагностика .Диагностировать НПВП-гастропатии можно только с помощью эндоскопического исследования гастродуоденальной зоны. Врачи обычно ориентируются на появление диспепсических жалоб, но корреляция между субъективной переносимостью НПВП и эндоскопической картиной слабая. Диспепсия возникает у 20-25% больных остеоартрозом, которые по поводу обострения и резистентности синовита к терапии регулярно в течение 2-3 нед. употребляют НПВП.

Только у половины из них проявляют гастродуоденальной эрозии или язвы. Время в структуре НПВП-гастропатии более 70% являются асимптомного. Известно также, что такие осложнения, как кровотечения, при НПВП-терапии часто возникают без предвестников.

Профилактика

В повседневной клинической практике довольно распространены такие меры профилактики НПВП-гастропатии, как парентеральное введение НПВП, применение таблетированных форм с оболочками, которые растворяются в кишечнике , а также ректальных свечей. Учитывая представлен патогенез НПВП-ассоциированных гастродуоденальных поражений такие превентивные меры могут быть эффективными лишь в первые дни НПВП-терапии. Значительное распространение это направление профилактики НПВП-гастропатии не получил, ведь известно, что возникновение язв и кровотечений возможно в любой период применения препаратов. То же можно сказать и о топической применение НПВП в виде мази, крема, геля. Врачи пытаются шире использовать возможности физиотерапии, СЭ, антиоксидантов, Метаболическая, вазотропних средств. Вопрос о целесообразности эрадикации Н. pylori для улучшения гастродуоденальной толерантности к НПВП дискутируется.

Рассматривая такое направление предотвращения НПВП-гастропатии, как комбинация НПВП с антацидами, антисекреторными и Гастропротекторное средствами, следует помнить:

• эффективность сукральфата не выше, чем эффективность плацебо

• антациды и Н 2 -блокаторы не показаны, поскольку они могут нивелировать угрожающие симптомы диспепсии, а также тормозить процесс адаптации желудка в местных поражений

• высокие дозы Н 2 -блокаторов можно применять для профилактики НПВП-гастропатии только у детей и подростков, целом лучше взрослых переносят НПВП-терапию (частым осложнением у них есть диспепсия).

Первичная профилактика НПВП-гастропатии с учетом наличия и значимости факторов риска и сравнительного риска ее возникновения (табл. 93) является наиболее рациональной. Результатом такого подхода является более 40% редукция гастроинтестинальных эффектов этих лекарств.

К установленным факторов риска НПВП-гастропатии относятся:

• пожилой возраст

• гастродуоденальной язвы или желудочно-кишечные кровотечения, другие желудочно-кишечные заболевания в анамнезе

• сопутствующие заболевания (артериальная гипертензия, сердечная, печеночная, почечная недостаточность) и их лечение (ингибиторы АПФ, диуретики)

• одновременное применение антикоагулянтов, глкжокортикоидив, НПВП (кроме низких доз ацетилсалициловой кислоты)

• употребление высоких доз НПВС

• применение НПВП в течение короткого периода (до 3 мес.)

• применение НПВП с коротким периодом полувыведения и ЦОГ-2-неселективных.

Вероятными факторами риска НПВП-гастропатии считают:

• наличие у больного ревматоидного артрита

• женский пол

• курение

• употребление алкоголя

• употребление антацидов или блокаторов Н 2 -рецепторов в период, предшествовавший НПВП-гастропатии

• инфекцию Н. pylori.

По данным Американской ревматологической ассоциации (2002), низкий риск НПВП-гастропатии имеют только пациенты без всякого установленного фактора риска ее возникновения - по показаниям допускается назначение им неселективных НПВП. При наличии одного фактора риска вероятность НПВП-гастропатии оценивается как умеренная, а при ведении больного целесообразно выбирать любой ЦОГ-2-ингибитор. Риск НПВП-гастропатии является высоким у больных с двумя факторами риска или с одним тяжелым. Так, в хворых с отягощенным язвенным анамнезом в случае необходимости применения НПВП рекомендуют комбинацию ЦОГ-2-ингибитора с ингибитором протонной помпы (табл. 94).

Теоретическим основанием вопрос о росте риска тромбозов у ​​пациентов, которых лечат ЦОГ-2 ингибиторами, является тот факт, что селективное торможение ЦОГ-2 не сохраняет синтез простациклина и не тормозит синтез тромбоксана Aj. Практическая рекомендация при наличии риска сосудистых тромботических осложнений является дополнительное назначение к терапии ЦОГ-2 ингибиторами ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (табл. 95). При этом следует помнить, что ибупрофен и индометацин уменьшают дезагрегантное эффект ацетилсалициловой кислоты, а диклофенак, рофекоксиб и парацетамол не тормозят его.

Тактика ведения больных с выявленными НПВП-гастропатий

Продолжение применения НПВП и ЦОГ-2 ингибиторов тормозит ангиогенез и замедляет заживление язв, поэтому рациональной тактикой считается отмена этих лекарств. В лечении больных с НПВП-гастропатий и для предотвращения появления новых язв (если НПВП-терапию невозможно прекратить) эффективными являются ингибиторы протонной помпы и мизопростол. Мизопростол назначают в суточной дозе 800 мкг, по 4 раза. В течение первых 2 нед. существует вероятность появления абдоминальной боли, диареи - в таких случаях разовую дозу уменьшают вдвое. Возникновение метроррагий у женщин в пост-менопаузы требует отмены препарата.

В гериатрической практике НПВП назначают преимущественно пациентам без факторов риска осложнений, внимательно контролировать переносимость этих средств, медленно увеличивать дозу. Для больных пожилого возраста минимально гастротоксическое признаны также ибупрофен и диклофенак (суточные дозы соответственно 1200 мг и 75 мг). Наиболее частыми побочными эффектами НПВП у таких лиц являются желудочно-кишечные кровотечения, острая почечная недостаточность, нарушение функции ЦНС.

У больных ревматоидным артритом нецелесообразно комбинировать диклофенак с метотрексатом (потенциальные ульцерогенность и гепатотоксичность обоих средств усиливаются).

Второе место по значимости побочных реакций терапии НПВП занимает нефротоксичность. В ее основе лежат:

• сужение сосудов и ухудшение почечного кровотока через блокаду синтеза простагландинов Е 2 и простациклина в почках, что ведет к развитию ишемических изменений в почках, снижение клубочковой фильтрации и объема диуреза с нарушением водно-электролитного обмена (особенно при применении индо-метацин и фенилбутазон, бутадион)

• прямое воздействие на паренхиму почек, вызывает интерстициальный нефрит, - "анальгетическое нефропатия" (чаще всего вследствие применения фенацетину, бутадион, анальгина, индометацина, ибупрофена).

Медикаментозная нефротоксичность чаще развивается у лиц старше 65 лет. Ее развитие связывают с заболеванием печени, предварительной почечной патологией, снижением ОЦК, гипонатриемия, длительным употреблением НПВП одновременно с диуретиками, сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией, избыточной массой тела, алкоголизмом, состоянием после оперативных вмешательств.

К осложнениям терапии НПВП также относят гематологические нарушения: гипохромная микроцитарную анемию, гемолитическую анемию, тромбоцитопению (последние две формы имеют имуноалергийну природу). Чаще эти осложнения развиваются на фоне употребления производных пиразолона, индометацина, ацетилсалициловой кислоты (в лечебной практике применяют 170 препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту). У большинства больных в течение 1-2 нед. после отмены препарата гемограмме нормализуется. Вероятен и тяжело осложнения, связанный с устойчивым пригиченням кроветворения, что клинически проявляется лейкопенией, агранулоцитоз, тромбоцитопения. Обычно они развиваются вследствие употребления анальгина и фенацетину.

НПВП могут оказывать гепатотоксическое действие, развивающееся по иммуно-аллергическим, токсическим или смешанным механизмом. Так, производные пиразолона могут обусловить имуноалергийний гепатит уже в начале их применения. Вследствие лечения в течение нескольких месяцев фенилбутазоном, сулиндаком, диклофенаком натрия и нимесулида может развиться токсический гепатит с клиникой желтухи.

Поскольку НПВП хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер (в 1-6%, а в случае применения индометацина - до 10%), возможно побочное действие на нервную систему, проявляется головокружением , головной болью, чувством усталости и расстройствами сна. После употребления индометацина возможно развитие ретинопатии и кератопатии за счет отложения препарата в сетчатке и роговице, а длительное лечение ибупрофеном может привести к развитию неврита зрительного нерва. В 1,5-4% больных, получающих индометацин, наблюдают нарушения психики в виде галлюцинаций, спутанности сознания, что обусловлено высокой степенью проникновения препарата в ЦНС.

тератогенные, эмбриотоксический и мутагенный воздействия ЛС тесно связаны между собой и поэтому могут проявляться одновременно. Во тератогенным действием лекарств понимают способность вызывать пороки эмбрионального развития, уродства;под эмбриотоксическим - раннюю гибель эмбриона; под мутагенным - мутации, возникающие вследствие вредных воздействий на хромосомный аппарат половых клеток родителей и закрепляются наследству.

Лекарственные препараты, обладающие мутагенным эффектом, вызывают генные, хромосомные и геномные мутации. При генных мутациях нарушается порядок расположения или изменяется количество азотистых оснований в гене. В случае развития геномных мутаций уменьшается или увеличивается число хромосом. Медикаментозные вещества, обладающие тератогенным активность, по механизму действия разделяются на препараты, оказывающие прямое токсическое действие на плод, препараты, нарушают метаболизм фолиевой кислоты, и, наконец, препараты, нарушают метаболизм гормонов.

Наличие патологического процесса значительно затрудняет обнаружение токсического фактора. Часто практически невозможно решить вопрос, является ли причиной аномалий развития патологический процесс, лекарственное вещество, применена для его лечения. Так, показано, что выкидыш (эмбриотоксическом эффект) или нарушение эмбрионального развития могут быть следствием заболевания беременных малярией, токсоплазмоз, диабет и т.д.. Но и препаратам, которые применяют для лечения малярии (хинина), токсоплазмоза (хлоридина), диабета (толбутамида), приписывают самостоятельную эмбриотоксическим и тератогенным действием. Поэтому важнейшей предпосылкой оценки эмбриотоксического, тератогенного и мутагенного влияния ЛС на сегодня не клиническое наблюдение, а экспериментальное исследование, несмотря на то, что оно не всегда адекватное и требует определенной сдержанности при переносе полученных данных в клинику.

В эмбриональном развитии человека и животных различают критические периоды, во время которых внешние воздействия особенно легко вызывают изменения и нарушения морфогенеза, вследствие чего наступает гибель эмбриона или возникает аномалия его развития. Главным признаком критического периода является высокая чувствительность клеток зародыша к воздействию внешних, в том числе лекарственных, агентов. В критический период усиливается клеточное дыхание, уменьшается количество РНК в цитоплазме клеток, то есть наблюдаются признаки, характерные для начальных этапов повреждения тканей. Предполагают, что эти изменения связаны с усилением синтеза новых белков. Морфогенетические исследования показывают, что аномалии развития появляются преимущественно в критические периоды. Как и у животных, в эмбриогенезе человека критические периоды приходится на имплантацию (1-2-я неделя), плацентация (3-4-я неделя) и органогенез (с 5-й недели беременности).

Лекарственные вещества могут токсично влиять не только в критические периоды, но и после завершения плацентации и установление гемотрофного способа питания и дыхания эмбриона. Особенно уязвимы первые 12 нед. внутриутробного развития. При этом есть вероятность проникновения лекарственного вещества через плацентарный барьер, легко преодолевают наркотические вещества, снотворные, транквилизаторы, антибиотики, противоопухолевые препараты, сульфаниламиды, анестезувальни вещества, антитироидни и противоревматические препараты и т.д.. Пенициллин, например, в сыворотке крови плода составляет 75% от концентрации в организме матери, а в случае длительного введения его концентрация в тканях плода может даже превышать концентрацию антибиотика в материнском организме. То же наблюдают и после введения противотуберкулезных препаратов. В организме плода хинин задерживается на долгое время, чем в организме матери. Естественно, что трансплацентарное проникновения ЛС и накопления их в тканях эмбриона у многих женщин влияют на дальнейшее развитие плода. К этим воздействиям относится и тератогенный.

Тератогенное действие развивается преимущественно с 4-го по 8-й недели беременности. В этот период происходит формирование скелета и внутренних органов, органы и ткани наиболее чувствительны к воздействию повреждающих факторов. Поэтому употребление ЛС может привести к развитию аномалий скелета и внутренних органов. Тератогенное влияние могут оказывать противоопухолевые препараты, антагонисты фолиевой кислоты, сульфаниламиды, котримоксазол, хлоридин, метотрексат, пероральные контрацептивы (их употребления следует прекратить за несколько месяцев до планируемой беременности), анаболические препараты. Частота врожденных пороков при применении этих препаратов беременными колеблется от 20 до 70%. Анаболические стероиды могут привести к половым аномалий у плода (псевдогермафродитизм женского плода), глюкокортикоиды в первые месяцы беременности замедляют процессы эмбрионального развития, вследствие чего рождаются дети с "заячьей губой" или "волчьей пастью".

всего изучена тератогенное действие фенотиазиновых производных. Один из представителей этой группы - метиленовый синий - у 30-80% эмбрионов вызывает аномалию развития черепа, глаз, верхней челюсти. Широко используемые фенотиазиновые препараты (аминазин, трифтазин и др..) При длительном применении могут вызвать фокомелию у человека. Выявлено, что у потомства животных, получавших аминазин в период спаривания и беременности, снижалась способность к оплодотворению, продлевался срок беременности и уменьшалось количество плодов. Кроме того, у них отмечали нарушение условнорефлекторной деятельности. Поэтому следует соблюдать осторожность, назначая беременным женщинам производные фенотиазина.

Особого внимания заслуживают снотворные средства. Снотворный препарат талидомид (контерган, толимол, слипан) стал причиной первой массового появления аномалий развития. Талид?? Мед, как известно, чаще вызывал аномалии развития конечностей, варьировали от небольших дефектов до резко выраженной Фокой-и Амелии. На примере талидомида было подтверждено, что наибольшая опасность тератогенного действия проявляется в случае применения лекарств в первые 3 мес. беременности. Более половины женщин, родивших детей с аномалиями развития, употребляли талидомид именно в этот период, то есть во время, когда происходят все три стадии эмбриогенеза: имплантация, плацентация и органогенез. Тератогенное действие талидомида обусловлено его способностью блокировать обмен витаминов группы В, при этом дополнительное введение рибофлавина ослабляет летальную и тератогенным действием талидомида и наоборот, дефицит рибофлавина в организме повышает чувствительность эмбриона к талидомида.

Наибольшую тератогенность среди витаминов имеет ретинол. Аномалии развития при гипервитаминозе А возникают в такой последовательности: сначала появляются дефекты нервной системы (гидроцефалия, ексенцефалия), затем нижней челюсти, расщепление неба, сокращение лицевой части скелета, повреждения наружного и среднего уха, позже развиваются аномалии глаза (микрофтальмия, отсутствие хрусталика , катаракта). Введение кортизона усиливает тератогенное активность ретинола. Инсулин, тироксин и витамины группы В способствуют уменьшению количества эмбрионов с расщеплением неба. Это следует учитывать в работе женских консультаций. Причиной тератоген-ности ретинола является ослабление митотической активности мезенхимальных клеток эмбриона, который отмечают уже через 10 ч после введения препарата.

Большие дозы кальциферола приводят к снижению синтеза кортикостероидов. При этом эмбрионы отстают в росте, наблюдают также недоразвитие и деформацию костей конечностей, головы и шейного отдела позвоночника.

Некоторые НПВП также имеют тератогенный эффект. Так, ацетилсалициловая кислота в случае применения в первом триместре беременности в 8-14 случаях на 100 наблюдений приводит к формированию трещины неба у плода. Если НПВП назначают до последних недель беременности, они тормозят родовую деятельность; индометацин может привести к преждевременному закрытию артериального протока у плода, что вызывает гиперплазию легочных сосудов и гипертензию в малом круге кровообращения.

Большие дозы аскорбиновой кислоты вызывают у животных различные нарушения в половой сфере, следствием чего являются выкидыши и мертворожденные. Отмечено прерывания беременности вследствие употребления больших доз препарата и у женщин.

Очевидно, это связано с повышением под действием аскорбиновой кислоты количества эстрогенов в организме.

Накоплен достаточно фактов, свидетельствующих о тератогенность природных и синтетических кортикостероидов и кортикотропина (АКТГ). Описаны случаи внутриутробной смерти плодов, выкидышей, недоношування и даже рождение детей с расщепленным небом вследствие назначения беременным кортикостероидов, особенно кортизона. Отмечают раннее отхождение ме-лошади, массивную мацерацию и отторжение кожи на руках ("руки прачки"), недостаточную длину и массу тела младенца. Грудные дети отстают в росте, у них часто бывают эпилептиформные припадки (особенно вследствие употребления беременными кортикотропина).

Тератогенные свойства имеют и гормональные противозачаточные средства. Если женщина систематически применяла пероральные контрацептивы, беременность у нее может прерваться самопроизвольным выкидышем в различные сроки, что связано с нарушением под влиянием гормональных контрацептивов равновесия функциональной системы гипоталамус-гипофиз-яичники.

Почти все антибиотики имеют побочные действия фармакологического, аллергического и биологического характера. Фармакологическое действие - это токсичные и нейротоксические эффекты, влияние на все виды обмена веществ, нежелательные изменения функций различных органов и систем и т.п.. Аллергическая действие проявляется уртикарная сыпью и дерматитом, лихорадкой, приступами астмы, поражением печени и кровотвирних органов и, наконец, анафилактическим шоком. Биологическая побочное действие антибиотиков проявляется суперинфекциями, возникновением устойчивых штаммов возбудителей, вторичным гиповитаминозом, нарушением защитных реакций. В последние годы было обнаружено, что антибиотики оказывают негативное влияние на оплодотворение, эмбриогенез и жизнеспособность потомства. Прежде всего это касается пенициллина, стрептомицина и тетрациклина.

Негативное воздействие этих препаратов связывают с их влиянием на молекулярном уровне. Так, показано, что пенициллин тормозит восстановление нуклеиновых кислот (РНК и ДНК) в тканях животных. Стрептомицин также снижает содержание РНК и ДНК в клетках печени, селезенки и костного мозга. Считают, что пенициллин и стрептомицин в больших дозах могут давать не только тератогенный, но и мутагенный эффект. Относительно тетрациклина есть данные, что он уменьшает образование нуклеопротеидов, снижая содержание белка в клетке вследствие торможения белкового синтеза.

Антигистаминные препараты широко применяют при беременности для устранения тошноты и рвоты. Однако эти вещества, особенно в случае применения их в первые 12 нед. беременности, дают тератогенный эффект в 5-6% случаев. У детей, матери которых употребляли во время беременности антигистаминные препараты, отмечали полидактилия, деформации стоп, гипоплазию легких, почек и мочевого пузыря, неопущение яичек, дефекты сердца. Тератогенное действие антигистаминных препаратов связывают снеобходимостью участия гистамина в процессе перестройки клеток эндометрия на децидуальные клетки, кроме того, снижение содержания гистамина в плаценте уменьшает поступление гистидина из материнской крови, что становится причиной гибели плода.

Тератогенный эффектом обладают антагонисты фолиевой кислоты, что связано с торможением деления клеток в стадии метафазы. При этом нарушаются редупликация хромосом и слипание их между собой с образованием плотного клубка. Тератогенное действие метотрексата устраняется раствором ДНК, определяет механизм повреждающего воздействия на молекулярном уровне.

Часто причиной беременности является токсоплазмоз. Это инфекционное заболевание само по себе довольно часто приводит аномалию развития плода. Эффективным препаратом при токсоплазмозе считают хлоридин. Это вещество-антиметаболит фолиевой кислоты, тормозит превращение последней в фолиниевую кислоту, вследствие чего нарушается синтез нуклеиновых кислот. При лечении хлоридином беременных, больных токсоплазмозом, частота искажений у младенцев несколько возрастает, что дает основания предположить тератогенное активность хлоридина. В эксперименте показано, что применение хлорида единую в малых дозах не приводит к аномалиям развития, но сопровождается дегенеративными реакциями клеток крови и тканей внутренних органов. При введении больших доз хлоридина в 5% плодов, выживших наблюдали тяжелые искажения в виде мозговых грыж, фокомелии (ластоподибни конечности), "волчьей пасти" и различных дефектов внутренних органов.

Профилактика

Профилактика побочных эффектов медикаментозной терапии прежде всего касается предотвращения осложнений, которые угрожают здоровью и даже жизни. Профилактика предусматривает следующие мероприятия:

1. Исключить полипрагмазии.

2. ЛС, имеющиеся на аптечном рынке менее пяти лет, применять с осторожностью, так как еще мало известно, насколько они безопасны и как взаимодействуют с другими препаратами.

3. У каждого больного вовремя распознавать симптомы болезни, возникающие в процессе лечения, избегать феномена "каскад назначений".

4. Искать возможности применения немедикаментозных методов лечения, чтобы максимально защитить больного от избыточного количества лекарств.

5. Помнить, что лечение не может быть опасным, самой болезни.

6. Отдавать предпочтение однокомпонентным препаратам перед комбинированными, побочные эффекты которых значительно выражены.

7. Не следует назначать больным препараты со сроком годности, поскольку при длительном хранении в Л3 происходят химические реакции, которые иногда существенно изменяют его влияние на организм, усиливая токсические и аллергические свойства.

8. Опасаться и максимально избегать различных "запатентованных и лицензированных" новейших лекарственных препаратов, дают "100%" гарантию успеха.

9. Выходить из принципа, что "безопасные только те лекарства, которые не назначили больному".

10. С целью уменьшения риска развития медикаментозных осложнений у больных, которым показаны ЛС с высоким потенциалом возможных побочных эффектов, рекомендуется применять их с "прикрытием" (антибиотики часто используются вместе с антигистаминными и противогрибковыми препаратами для профилактики аллергии и кандидоза).

11. При аллергии к лекарствам нужно на период лечения отказаться от употребления облигатных аллергенов (кофе, какао, шоколад, мед, орехи, цитрусовые, ананасы, бананы, манго, куриные яйца и все блюда, содержащие яйца, куриное мясо, рыба и морепродукты, консервированные, острые и пряные блюда, копчености, продукты, содержащие пищевые добавки, красители, эмульгаторы, а также легкоусвояемые углеводы).

Таким образом, определяя стратегию медикаментозного лечения, необходимо соблюдать следующие правила: сокращать к рациональному минимуму число лекарственных препаратов, одновременно как можно больше расширяя рациональные режимные мероприятия. Понимая, какими могущественными ЛС врачу дано право распоряжаться, нужно стараться глубоко и всесторонне изучать их.

Дальнейшая информация

Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация, которая отображается на этой странице, может быть применена к вашим личным обстоятельствам. Информация предназначена только для медицинских специалистов.

Медицинское предостережение Дата добавления: 23.04.2021