Клиническая картина
Хроническая миелолейкемия - заболевания опухолевого происхождения, возникающая из ранних клеток - предшественниц миелопоэза, способных дифференцироваться в зрелых стадий. Морфологическим субстратом опухоли являются гранулоциты на всех стадиях созревания. В 86-88% случаев хронической миелолейкемии в клетках костного мозга обнаруживают дефект 22-й пары хромосом - филадельфийская Ph-хромосома (Ph-позитивный вариант хронической миелолейкемии). Вариант, при котором патологическую хромосому не проявляют (Ph-негативный), характеризуется тяжелым течением.
Следствием пролиферативного процесса является повышенное продуцирование гранулоцитов, развитие лейкоцитоза в крови, достигающей 200-400 • 10 9 /л, увеличение массы гранулоцитов, которые распадаются. Повышенный клеточный распад приводит к накоплению мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) и в моче (гиперурикурия), появления камней в мочевых путях. Миелоидная метаплазия селезенки сопровождается ее увеличением, часто до гигантских размеров.
Заболевание имеет две стадии развития: доброкачественную (моноклоновый) и терминальную, злокачественную (поликлонову). Патологоанатомическое исследование умершего от хронической миелолейкемии в развернутой стадии обнаруживает разрастания миелоидной ткани в костном мозге с почти полным вытеснением жира в плоских костях, появление очагов гранулоцитнои пролиферации (метаплазии) в трубчатых костях, селезенке, печени. Характерна резко выраженная спленоме-галлия, масса селезенки может достигать 6-8 кг. Нередко обнаруживают инфаркт селезенки, кровоизлияния. Развитие позакистковомозкових очагов гранулоцит-ного кроветворения отмечают также в лимфатических узлах, почках, легких, слизистой оболочке кишечника, подкожной жировой клетчатке и других тканях.
Хроническая миелолейкемия встречается преимущественно в возрасте 30-50 лет. В детском и юношеском возрасте заболевания возникают редко. Одинаково часто болеют мужчины и женщины. В клинической картине заболевания различают три фазы: хроническую, прогрессивную (акселерации) и терминальную (бластные). Заболевание развивается настолько медленно и незаметно, что установить его начало очень сложно. Во многих случаях первые жалобы больных носят общий характер и проявляются плохим самочувствием, слабостью, легкой утомляемостью, иногда беспокоят чувство тяжести в левом подреберье, давления в подложечной области, тошнота. Уже в этот период выявляют изменения в крови. Первый симптом - это нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево до метамиелоцитов и миелоцитов. Затем нарастание массы опухолевых гранулоцитарных элементов в костном мозге и в очагах метаплазии приводит к появлению симптомов хронической фазы хронической миелолейкемии. Самочувствие больных постепенно ухудшается, появляются боль в костях, артралгии, повышается температура тела до субфеб-рильнои, редко - до фебрильных значений, медленно прогрессирует исхудание. Большинство больных испытывают тяжесть и боль в левом подреберье, при объективного исследования выявляют увеличение селезенки, незначительно увеличивается печень. Спленомегалия является важнейшим клиническим симптомом хронической миелолейкемии. Размеры селезенки постепенно увеличиваются, она достигает нижним краем уровня пупка, может опускаться в малый таз, иногда занимая всю левую половину брюшной полости, консистенция ее плотная, поверхность гладкая, пальпации не болезненна. Боль при пальпации и спонтанную боль появляются в случае развития инфаркта селезенки и перисп-лениту, при этом в зоне перисплениту выслушивается шум трения брюшины. Вследствие лейкемических гиперплазии костного мозга сужается плацдарм красного кроветворения, нарастает анемия, степень выраженности которой является показателем тяжести лейкемического процесса. В связи с постепенным снижением количества тромбоцитов развиваются геморрагии: кровоизлияния в кожу, носовые, десневые кровотечения. В коже нередко появляются лейкемические инфильтраты в виде папул. Увеличение лимфатических узлов не характерно для хронической миелолейкемии и наблюдается в более поздний срок, как правило, в терминальной фазе. Изменения в легких в виде бронхита, очаговой пневмонии, плеврита выявляют часто, они обусловлены как лейкемических инфильтрацией, так и присоединением инфекции. Продолжительность хронической фазы хронической миелолейкемии может колебаться от 2 до 10 лет.
течение этого периода в крови больных определяют лейкоцитоз, достигающий 100-200 • 10 9 /л и более, колеблясь в зависимости от проводимой цитостом-тической терапии и динамики лейкемического процесса, в лейкоцитарной формуле - выраженное преобладание гранулоцитов, нейтрофилез с равномерным (без провала) ядерным сдвигом влево до промиелоцитов и бластов, часто эозином профильной-базофильная ассоциация; постепенно нарастает анемия и тромбоцитопения.
Развитие прогрессивной фазы хронической миелолейкемии является фактически переходом моноклонового процесса в поликлоновий. Клинически прогрессивная фаза характеризуется ухудшением самочувствия больных, повышением температуры тела, болью в костях, снижением массы тела, значительным увеличением селезенки. В крови в этот период выявляют увеличение количества бластных клеток более 10-15%, часто базофилия более 20%, нарастание анемии и тромбоцитопении, продолжается увеличение количества лейкоцитов на фоне монохимиотерапии.
Развитие бластного кризис свидетельствоватьявляется появление нового клона (или нескольких клонов) опухолевых клеток, которые потеряли способность к дифференцировке. Состояние больных и дальше ухудшается, нарастают симптомы интоксикации, обычно возникают геморрагические осложнения, усугубляются проявления анемии. В крови увеличивается количество бластных клеток, уменьшается содержание зрелых гранулоцитов, формируется лейкемический провал.
В ходе исследования стернальная пунктата в хронической фазе миелолейкемии обнаруживают резкую гиперплазию гранулоцитного ростка, преобладание зрелых гранулоцитов, наличие 5-10% бластных клеток и промежуточных созревающих гранулоцитарных элементов. Количество мегакариоцитов уменьшена, еритроьид-ный росток также сокращен, лейко-эритроидных отношение составляет 20:1 и выше (в норме 3:1-4:1). В фазе акселерации выявляют увеличение количества бластных клеток и постепенное уменьшение количества промиелоцитов и миелоцитов. В терминальной фазе в костном мозге обнаруживают бластные пролиферацию различной степени выраженности, угнетение нормального кроветворения.
Диагностика и дифференциальная диагностика
Основной начальной признаком, имеет решающее значение для диагноза, являются изменения в крови, которые проявляются нарастанием лейкоцитоза, углубленным равномерным ядерным сдвигом нейтрофилов влево, эозинофильно-базофильной ассоциации. Важное значение в установлении диагноза хронической миелолейкемии имеет наличие спленомегалии, выявление филадельфийской хромосомы в клетках костного мозга, снижение содержания щелочной фосфатазы в нейтрофилах.
Исследование пунктата костного мозга для диагностики бластного криза при хроническом миелолейкозе является решающим.
Дифференциальная диагностика в случае начальных проявлений хронической миелолейкемии требует исключения лейкемоидная реакций миелоидного типа, развивающиеся при гнойно-септических, острых воспалительных и инфекционных заболеваниях, метастазах рака в костный мозг. Нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом нейтрофилов влево к метамиелоцитов и миелоцитов наблюдают при лечении кортикостероидными гормонами, в фазе костномозговой компенсации острой кровопотери. Все указанные состояния, как правило, характеризуются определенными клиническими проявлениями, более или менее специфическими.
При лейкемоидная реакция миелоидного типа, как правило, отсутствует спле-номегалия (исключение составляет сепсис, при наличии которого нередко удается пальпировать селезенку). В случае хронической миелолейкемии селезенка увеличивается уже в начале заболевания, а в случае наблюдения больного в динамике определяют ее дальнейшее прогрессивное увеличение. В отличие от миелолейкемии, лейкемоидные реакции характеризуются менее выраженным "левым" сдвигом в лейкограмме, отсутствием эозинофильно-базофильной ассоциации, тромбоцитоз (исключение составляют лейкемоидные реакции при метастазах опухолей в костный мозг, когда количество тромбоцитов в крови повышается), отсутствием или незначительным проявлением анемии. Лейкемоидные реакции часто сопровождаются появлением токсической зернистости в нейтрофилах.
Существенное значение в дифференциальной диагностике хронической миелолейкемии и лейкемоидная реакций миелоидного типа имеет цитохимические исследования нейтрофилов, в частности определение активности щелочной фосфатазы. При миелолейкемии ее показатель значительно снижен или равен нулю, при лейкемоидная реакция активность щелочной фосфатазы в нейтрофилах повышена.
Исследование стернальная пунктата при Лейкемоидные реакции миелоидного типа оказывает умеренное гиперплазию гранулоцитного ростка без признаков омоложения, тогда как при хронической миелолейкемии наблюдают выраженную пролиферацию в гранулоцитарного зоне с увеличением количества промиелоцитов, миелоцитов. И, наконец, исследования хромосом в клетках костного мозга примерно у 85-90% больных с хроническим миелолейкозом обнаруживает патологическую Ph-хромосому, которой никогда не обнаруживают при Лейкемоидные реакции.
Следует также подчеркнуть, что изменения в крови по типу лейкемоидная реакций обратно, состав крови у больных нормализуется в случае устранения причин, обусловивших развитие лейкемоидная реакции. Изменения в крови при хронической миелолейкемии неуклонно прогрессируют и требуют специального цитостом-ческого воздействия.
Дифференциальная диагностика хронической миелолейкемии и острой лейкемии основывается на наличии специфических изменений в крови и костном мозге. У больных острой лейкемией наблюдается бластоз в крови с уменьшением количества зрелых гранулоцитов и наличием лейкемического провала, анемией, тромбоцитопенией. В случае хронического миелолейкоза в развернутой стадии количество гранулоцитов в лейкограмме увеличена, определяют равномерное ядерный сдвиг нейтрофилов влево к промиелоцитов и бластов, проявляют еозы-нофильно-базофильную ассоциации, тромбоцитоз, анемия отсутствует или выражена незначительно. В костном мозге при острой лейкемии бластоз достигает высоких значений, резко нарушено созревания гранулоцитов, определяется лейкемический провал, нормальное кроветворение подавлено. В случае хронической миелолейкемии пролиферативный процесс наблюдается в гранулоцитному ростки, пролиферивни клетки созревают до конечных стадий, обнаруживают повышенное содержание мегакариоцитов.
Затруднена дифференциальная диагностика острой лейкемии и хронической миелолейкемии. В пользу последнего свидетельствует выраженная спленомегалия, наличие филадельфийской хромосомы в клетках костного мозга.
Дифференциальную диагностику при хронической миелолейкемии следует производить также с доброкачественным Сублейкемический миелоз (Миелофиброз, остеопороза миелосклерозом). При этой форме миелопролиферативных синдрома лейкоцитоз в крови длительное время остается умеренным (10-30 • 10 9 /л), часто наблюдают эритроцитоз, гипертромбоцитоз. В костном мозге при его гистологического исследования выявляют гиперплазию миелоидной ткани одновременно со значительным разрастанием фиброзной ткани (миелофиброз). Помощь в дифференциальной диагностике могут оказать исследования хромосомного аппарата (отсутствие Ph-хромосомы при миелофиброз) и исследования щелочной фосфатазы в нейтрофилах (при миелолейкемии активность фермента резко снижена, при Миелофиброз нормальная или повышена).
Варианты течения
Течение хронической миелолейкемии неуклонно прогрессирует, однако у части больных прогрессирование носит умеренный характер и растягивается на несколько лет. У больных с Ph-негативных вариантом миелолейкемия протекает агрессивнее и в течение короткого времени приводит к развитию терминального обострения - бластного криза. Ремиссии развиваются под влиянием цитостатической терапии, характеризуются стабилизацией процесса, улучшению
нием общего состояния больного, снижением количества лейкоцитов в крови, уменьшением ядерного сдвига. Каждый последующий рецидив заболевания обычно протекает тяжелее, чем предыдущий, ремиссии укорачиваются, прогрессируют дистрофические изменения в органах и похудения. Развитие бластного кризис свидетельствует о приближении летального исхода.
частыми осложнениями хронической миелолейкемии является инфаркт селезенки (возможен разрыв органа), инфекционно-воспалительные процессы (пневмония, сепсис), геморрагии.
Лечение хронической миелолейкемии начинают с момента установления диагноза, обычно в ранней хронической фазе. Терапия направлена на подавление патологического клона опухолевых клеток, уменьшение массы опухоли в организме, устранения клинико-гематологических проявлений заболевания.
цитостатической терапии с использованием одного препарата (монотерапия) осуществляют с помощью гидроксисечовины (гидреа). Препарат широко используется как первичный для лечения хронической миелолейкемии, назначают в суточной дозе 40-50 мг на 1 кг массы тела со снижением дозы в случае уменьшения количества лейкоцитов в крови. Сравнению с миелосаном гидрокси-мочевина оказалась эффективной и считается на сегодня препаратом выбора.
Как монотерапии используют также миелосан (милеран, бусульфан), суточная доза которого составляет 4-6 мг, курсовая - 200-300 мг. В процессе лечения систематически проводят контроль за показателями крови. Если количество лейкоцитов уменьшается наполовину от исходной величины, дозу миелоса-на уменьшают вдвое. Отменяют препарат при снижении количества лейкоцитов до 15-20 • 10 9 /л. Поддерживающую терапию в период ремиссии можно осуществлять, назначая 2-4 мг миелосану один раз в 3-5 дней в зависимости от количества лейкоцитов в крови. Возможна полная отмена препарата и возобновлении лечения после очередного обострения болезни.
Следует отметить, что монохимиотерапии в хронической фазе миелолейкемии довольно быстро приводит к развитию клинико-гематологической ремиссии, однако цитогенетическая ответ на такое лечение очень низкая. Более активными препаратами, которые способны оказывать антипролиферативное действие на опухолевые клетки и индуцировать дифференциацию гемопоэтических элементов, оказались интерфероны.
В ранней хронической фазе миелолейкемии назначают препараты ^-интерферона (реаферон, роферон, лаферон и др..) в дозе 5 000 000 МЕ на 1 м 2 поверхности тела ежедневно в течение длительного времени или 5 дней в неделю с двухдневным перерывом. Можно применять низкие дозы в течение 3-6 мес под контролем показателей крови. Лечение интерферонами заметно удлиняет продолжительность жизни больных, полную клинико-гематологической ремиссии наблюдают у 50-80% пациентов, почти у половины больных регистрируют ци-тогенетичну ответ. Одновременно можно назначать интерферон и гидрокси-мочевину.
последнее время получены данные об эффективности аллогенной трансплантации костного мозга в ранней хронической фазе миелолейкемии как единственного метода, способного вылечить больного. Пациентам с признаками прогрессирования заболевания показано проведение полихимиотерапии, включающей цитозар, ру-бомицин, винкристин, 6-меркаптопурин и другие препараты.
Лечение и прогноз
Лечение хронической миелолейкемии в терминальной стадии направлено на уничтожение бластного клона лейкозных клеток и проводится по программам, которые применяются при остром лейкозе. Поскольку в фазе бластного криза часто развивается тромбоцитопения и геморрагические осложнения, показано назначение гемостатических средств, а в случае возникновения инфекционных осложнений - антибактериальной терапии.
Основной причиной смерти больных с хронической миелолейкемиею являются геморрагические осложнения, пневмония, нарастание интоксикации.
Прогноз о жизни при хронической миелолейкемии неблагоприятный. Усилия гематологов направленные на удаление развития бластного кризис, увеличение сроков выжил?? Ния больных. Применение современных методов лечения позволяет течение хронической фазы заболевания сохранять состояние соматической компенсации и работоспособность.
Дальнейшая информация
Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация, которая отображается на этой странице, может быть применена к вашим личным обстоятельствам. Информация предназначена только для медицинских специалистов.