Этиология и патогенез
Хроническая лимфоидная лейкемия - опухоль, исходящая из клеток - предшественников лимфопоэза и характеризуется созреванием пролиферивних клеточных элементов и накоплением их в крови, лимфоидной инфильтрацией костного мозга, селезенки, лимфатических узлов. Морфологическим субстратом опухоли являются зрелые лимфоциты.
Эпидемиология . Хроническая лимфолейкемия, в отличие от других гемобластозов, имеет своеобразное географическое распространение. Так, заболеваемость хроническим лимфолейкозом на 100 000 населения в США колеблется от 1,3 до 2,2, примерно такую же частоту регистрируют в республиках бывшего Советского Союза. В Японии она составляет 0,08, а в Китае заболевания не обнаружено.
Заболевают преимущественно лица среднего и пожилого возраста (от 50 до 70 лет), чаще мужчины. В молодом возрасте хроническая лимфолейкемия случается как исключение, в детском возрасте не наблюдается.
Этиология и патогенез . Этиология хронической лимфолейкемии неизвестна. Преобладает точка зрения на нее как на опухоль. Однако отсутствие бластных кризов, изредка развитие вторичной резистентности к цитостатических препаратов позволяет отнести это заболевание к группе относительно доброкачественных опухолей.
В опухолевого процесса при хронической лимфолейкемии привлекаются различные клоны лимфоцитов, и нозологическая форма "хроническая лимфолейкемия" фактически состоит из ряда заболеваний, которые объединяет диффузная лимфоцитна пролиферация в костном мозге, лимфатических узлах , селезенке, печени, увеличение этих органов.
Большинство случаев хронической лимфолейкемии представлены В-фенотипом. Т-клеточный вариант встречается редко (1,5%). Моноклоновый происхождения лимфолейкемий подтверждается обнаружением на поверхности всех опухолевых клеток того же типа иммуноглобулинов и моноклональных антител.
Функциональные свойства опухолевых лимфоцитов при хронической лимфолейкемии нарушены: пониженная В-лимфоцитов дифференцироваться в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины, антитела, в результате чего у больных снижается титр комплемента, повышается риск развития бактериальных заболеваний. У большинства больных обнаруживают гипогаммаглобулинемией, нарушения иммунологического гомеостаза приводит частое возникновение аутоиммунных конфликтов (аутоиммунного гемолиза эритроцитов, иммунная тромбоцитопения). К нарастанию цитопении приводит также лимфоьидна инфильтрация костного мозга и угнетение нормального кроветворения. Количество про-лиферивних опухолевых лимфоцитов неуклонно увеличивается, нарастает лимфоидная инфильтрация лимфатических узлов, селезенки, паренхиматозных органов, нарушаются функции органов.
Патологическая анатомия . Во время проведения патологоанатомического исследования у лиц, умерших от хронической лимфолейкемии, выявляют увеличение всех групп лимфатических узлов (периферийных и внутренних), увеличение селезенки, печени, гиперплазией лимфатических образований кишечника. Микроскопически обнаруживают л имфоцитарну инфильтрацию этих органов, костного мозга, лимфоцитарные инфильтраты обнаруживают в легких, слизистой оболочке желудка, коже.
Клиническая картина
Заболевание обычно начинается незаметно и длительное время не проявляется какими-либо симптомами. Примерно у 25% больных хронической лимфолейкемию обнаруживают случайно, при исследовании крови по поводу другого заболевания.
Первичные жалобы больных неспецифичны: появляется слабость, утомляемость, потливость. Со временем увеличиваются лимфатические узлы на шее, в подмышечных и паховых участках. Лимфатические узлы не болезненны и не вызывают беспокойства, однако могут увеличиваться, образовывать пакеты, конгломераты. Одновременно увеличивается селезенка. Иногда гиперплазия лимфатического аппарата начинается с полости глотки, часто увеличиваются преимущественно лимфатические узлы брюшной полости, средостения. В типичных случаях заболевание генерализованное, увеличе-ния лимфатических узлов является важнейшим клиническим признаком хронической лимфолейкемии.
Консистенция лимфатических узлов обычно мягкая, кожа над ними не изменена, они не спаяны между собой, подвижны, не болезненные и этим отличаются от увеличенных лимфатических узлов при лимфосаркомы, лимфогранулематозе, туберкулезе и других заболеваниях. Селезенка и печень при хроническом лимфолейкозе увеличиваются умеренно и никогда не достигают таких размеров, как при хроническом миелолейкозе. Исключение составляют спленоме-Галичный формы хронической лимфолейкемии, при которых отмечают значительное увеличение селезенки. Существуют, однако, следующие клинические формы лимфолейкемии (так называемый костномозговой вариант течения), при которых гиперплазию лимфатических узлов и спленомегалию не проявляют.
Поражение кожи при хронической лимфолейкемии наблюдают значительно чаще, чем при миелолейкемии. Это не только специфические лимфоидные инфильтраты и лимфомы, но и экзема, парапсориаз, герпес зостер, аллергические дерматозы, пиодермии.
С развитием заболевания у больных нарастает анемия, в патогенезе которой играет роль лимфоидная инфильтрация костного мозга и угнетение эритропоэза, а также аутоиммунный гемолиз эритроцитов.
Закономерен и нарастание тромбоцитопении. Незважа?? Или на наличие последней, геморрагический синдром при хроническом лимфолейкозе развивается не очень часто (примерно в 13-18% случаев). Предполагают существование компенсаторных механизмов, которые препятствуют появлению геморрагии: в экстрактах из лейкемических лимфоцитов выявлено тромбопластинового антигепариновых и антифибринолитических факторы.
Клинической особенностью хронической лимфолейкемии является повышенная чувствительность больных к инфекции, что обусловлено нарушениями в иммунологическом статусе больных, снижением синтеза антител, лейкемических инфильтрацией органов. Чаще развиваются такие болезни: пневмония, бронхит, плеврит, ангина, абсцесс, флегмона, опоясывающий лишай, инфекции мочевых путей.
Поражение пищеварительного тракта проявляются диспепсическими явлениями, в основе их лежит лейкемических инфильтрация лимфатических фолликулов, слизистой оболочки желудка и кишок, пейеровых бляшек, нарушение трофики кишок в связи с опухолевым разрастанием брыжеечных лимфатических узлов.
В конечной стадии хронической лимфолейкемии прогрессируют дистрофические изменения в органах, обусловленные лейкемических инфильтрацией, гипоксией и интоксикацией, нарастает кахексия.
Заболевание неуклонно прогрессирует. Стабилизация процесса и регрессия про-лиферативних изменений достигаются благодаря проведению цитостатической терапии. Описаны спонтанные ремиссии при хроническом лимфолейкозе. В период ремиссии наблюдают уменьшение лимфатических узлов и селезенки, улучшение самочувствия больных, снижение количества лейкоцитов в крови. Лимфоциты в формуле преобладают и во время ремиссии.
Продолжительность жизни больных колеблется в пределах 2-10 лет. Есть формы хронической лимфолейкемии с медленным течением, когда больные живут 18-20 лет. Изменения в крови при хроническом лимфолейкозе столь характерные, редко возникают сомнения относительно диагноза. У больных выявляют нарастание лейкоцитоза (от 15-20 • 1 0 9 /л до 200-500 • 1 0 9 /л) с абсолютным и относительным преобладанием в формуле зрелых лимфоцитов . Пролимфоциты и лимфобласты появляются в случае тяжелых обострений или в терминальной стадии. В мазке крови можно выявить тени Гумпрехта - полуразрушенные ядра опухолевых лимфоцитов. Этот признак имеет диагностическую ценность, особенно на ранних этапах болезни.
Показатели красной крови обычно долго остаются нормальными, а с течением процесса развивается анемия нормохромная, гипорегенераторна (в случае присоединения аутоиммунного гемолиза может быть гиперрегенераторною). Количество тромбоцитов также снижается.
В костном мозге, который получают при стернальной пункции, обнаруживают лимфоидную пролиферацию различной степени выраженности. Диагноз хронической лимфолейкемии подтверждается, если количество лимфоцитов в Стернальная-м пунктате составляет не менее 50%. Гистологическое исследование треп-нату подвздошной кости выявляет характерные разрастания лимфоидных клеток, чаще диффузные.
Диагностика
Для установления диагноза хронической лимфолейкемии исследуют периферическую кровь в динамике - в течение 2-3 нед (если заболевание обнаруживают в начальный период) или однократного - за наличии развернутой картины и в случае выявления в костномозговой пунктате лимфоцитов-зу. В сомнительных случаях нужно проводить также гистологическое исследование трепанату подвздошной кости. К биопсии лимфатического узла прибегают в сложных случаях, когда требуется провести дифференциальную диагностику с лимфо-мой и лимфогранулематозом.
Таким образом, критерием диагноза при хроническом лимфолейкозе является устойчивое абсолютное увеличение количества лимфоцитов в крови и лимфоидная инфильтрация костного мозга.
Дифференциальная диагностика . Дифференциальную диагностику хронической лимфолейкемии следует проводить с другими заболеваниями лимфопролиферативного происхождения и прежде всего с лимфогранулематозом, злокачественными негоджкинсь-кими лимфомами, макрофоликулярною лимфомой Брилла-Симмерса, макро-глобулинемия Вальденстрема.
Характерными чертами лимфогранулематоза является лимфаденопатия, волнообразная лихорадка, кожный зуд. При хроническом лимфолейкозе в большинстве случаев наблюдают генерализованную лимфаденопатию, при лимфогранулематозе увеличение лимфатических узлов в начальной стадии обнаруживают в одной зоне (обычно на шее, над ключицей, реже в подмышечной области) с последующим распространением процесса. Лимфатические узлы при хроническом лимфолейкозе мягкоэластической, подвижны. При лимфогранулематозе консистенция узлов зависит от фазы развития гранулемы: в одной и той же зоне проявляют и мягкие, и средней плотности, и очень плотные лимфатические узлы, нередко спаяны между собой, подвижны. Решающим в дифференциальной диагностике этих заболеваний является состав крови: при лимфогранулематозе не наблюдают высокого лейкоцитоза, характерного для хронического лимфолейкоза. При лимфогранулематозе определяют нейтрофилия, эозинофилия и лимфопению в лейкограмме, тогда как при хроническом лимфолейкозе имеющиеся абсолютный и относительный лимфоцитоз. В сомнительных случаях верификация диагноза основывается на гистологическом исследовании удаленного лимфатического узла.
При злокачественных неходжкинская лимфома зависимости от стадии процесса выявляют и локальное, и распространенное увеличение лимфатических узлов. Картина крови не имеет специфических особенностей, количественных?? Ь лейкоцитов может быть в норме или несколько повышенной, без существенных изменений в формуле. Лишь в редких случаях наблюдают лимфоцитоз, тогда как при хроническом лимфолейкозе наличие абсолютного и относительного лимфоцитоза является кардинальным признаком. При необходимости диагноз верифицируется на основании гистологического и цитологического исследований лимфатических узлов, иммунофенотипа-ния.
Макрофоликулярна лимфома Брилла-Симмерса характеризуется увеличением лимфатических узлов и селезенки без специфических изменений в периферической крови. Диагностируется на основании цитологического и гистологического исследований лимфатических узлов, в которых наблюдают характерную картину фолликулярной лимфомы - в крупных фолликулах имеются преимущественно пролимфоциты и иммуно-бласты. В лимфатических узлах больных хроническим лимфолейкозом выявляют диффузную зрилоклитинну лимфоидную пролиферацию.
Макроглобулинемия Вальденстрема протекает с лимфаденопатией и спле-номегалиею и часто с абсолютным лимфоцитозом в лейкограмме, однако у больных чаще наблюдается лейкопения, не бывает высокого лейкоцитоза, быстро прогрессирует анемия и тромбоцитопения. Характерной чертой является моноклональная макроглобулинемия IgM, которую проявляют при электрофорезе белков сыворотки крови при наличии узкой полоски макроглобулина в зоне миграции (и-и а-гло-Булин.
Диагностические трудности возникают при хронической лимфолейкемии, протекающие с изолированным поражением костного мозга, без увеличения лимфатических узлов и селезенки. У таких больных обычно наблюдают быстрое прогрессирование панцитопении. Дифференциальную диагностику проводят с гипо-пластической анемией и агранулоцитозом.
Диагноз верифицируется на основании картины стернальная пунктата и гистологических изменений в костном мозге. Тотальное или частичное замещение костного мозга зрелыми лимфоцитами, которые диффузно разрастаются, свидетельствует хроническую лимфолейкемию.
Варианты течения и осложнения хронической лимфолейкемии
Доброкачественная форма хронической лимфолейкемии характеризуется медленным нарастанием лейкоцитоза в крови с увеличением абсолютного количества лимфоцитов, незначительным увеличением лимфатических узлов и селезенки. Ход может наблюдаться в течение многих лет без потребности в лечении. Больные находятся под диспансерным наблюдением, работоспособны. Лечение назначают только в случае ухудшения состояния и активизации пролиферативно-го процесса.
Опухолевая форма протекает с выраженным увеличением лимфатических узлов, которые приобретают плотной консистенции и образуют большие пакеты. Селезенка обычно увеличена умеренно. В крови высокого лейкоцитоза нет, в лейкоцитарной формуле нередко сохраняется достаточный процент нейтрофилов при наличии абсолютного лимфоцитоза. В костном мозге содержание лимфоцитов достигает 30-40%, иногда и выше. Нередки варианты с диффузными лимфатическими разрастаниями в носоглотке, резкой гиперплазией миндалин.
Спленомегалична форма отличается значительным увеличением селезенки без заметной лимфаденопатии. Количество лейкоцитов обычно нормальная, может быть лейкопения. Быстро нарастает анемия.
Костномозговая форма относится к таким, которые быстро прогрессируют. Характеризуется нарастанием цитопении при умеренном увеличении (или без него) лимфатических узлов и селезенки.
Волосатоклеточная лейкемия- редкий вариант хронической лимфолейкемии - характеризуется спленомегалией без заметного увеличения лимфатических узлов. В крови определяют цитопении умеренную или выраженную, лимфоцитоз. Среди лимфоцитов выявляют элементы с тонкими отростками цитоплазмы, получившие название волосатых. При гистологическом исследовании костного мозга обнаруживают лимфоидную инфильтрацию и явления фиброза, характерные образования псевдосинусив, заполненных кровью и выстланных, вместо эндотелиальных, волосатыми клетками.
Течение волосатоклеточном лейкемии медленный: у больных постепенно увеличивается селезенка, нарастает анемия, требующая частых гемотрансфузий, и тромбоцитопения с геморрагическим синдромом, развивающимся гнойно-септические осложнения.
Диагностическим тестом, подтверждающим диагноз волосатоклеточном лейкемии, является цитохимические исследования: лимфоциты при этой форме дают яркую диффузную реакцию на кислую фосфатазу, не угнетенной натрия тартратом.
частыми осложнениями хронической лимфолейкемии являются бактериальные инфекции, - среди которых первое место занимают пневмонии. Пневмонии носят преимущественно лобарный, сливной характер, часто оказываются абсцессы, эмпиемы.
Частота бактериальных инфекций объясняется не только синдромом недостаточности антител, гранулоцитов, но и наличием лейкемических инфильтрации органов, особенно легких, с нарушением дренажной функции бронхов.
В тяжелых осложнений относится развитие аутоиммунного гемолиза, что приводит к увеличению анемии.
Лечение. Многообразие вариантов хронической лимфолейкемии и невозможность предсказать темп прогрессирования лейкемических процесса требуют индивидуализации лечебной тактики. Начинать лечение следует лишь при выраженных признаках прогрессирования заболевания, выявляемые при динамическом наблюдении за больными.
Поскольку при хронической лимфолейкемии в крови и тканях преобладает популяция лимфоцитов, долго живет, а пролиферативная активность основной опухолевой популяции низкая, рассчитывать на высокий цитостатический эффект химиопрепаратов не стоит. Гематологические ремиссии у больных хронической лимфо-лейкемией на фоне современной цитостатической терапии незначительны.
В лечении хронической лимфолейкемии используют моно-и полихимио-терапию, лучевую терапию, спленэктомию (для лечения волосатоклеточном лейкемии), лечебный лимфоцитоферез. При аутоиммунных осложнений применяют кортикостероидные гормоны.
монохимиотерапии осуществляют препаратами хлоретиламинового ряда, к которым относят хлорбутин (лейкеран), циклофосфан. Хлорбутин назначают в дозе 10-15 мг в сутки внутрь, лечение проводят под тщательным систематическим контролем показателей крови и отменяют, если количество лейкоцитов снижается до 20-30 • 10 9 /л. Курсовая доза варьирует от 200 до 500 мг. Циклофосфан назначают больным с резистентностью к Хлорбутин, в случае нарастание лейкоцитоза, значительного увеличения лимфатических узлов в дозе 200 - 400 м, курсовая доза - 8-12 г.
Более эффективным является препарат флударабин (флударат) из группы пуриновых аналогов. Дозировка - 25 мг на 1 м 2 поверхности тела в сутки в течение 5 дней каждого месяца, продолжительность лечения - 4-6 мес. Применение флударабина позволяет добиться полной или частичной ремиссии в 70-90% больных.
полихимиотерапии назначают при опухолевых формах хронической лимфолейкемии, костномозговой варианте, а также в случае прогрессирования заболевания, не подвергается воздействию монохимиотерапии. Применяют комбинации алкилувальних средств с препаратами, блокирующими митоз клетки (ЦОП - циклофосфан, онковин, преднизолон, ВАМП - винкристин, метотрексат, 6-меркаптопурин, преднизолон и др.). Кортикостероидные гормоны абсолютно показаны при аутоиммунном гемолизе и иммунной тромбоцитопении. При незначительной эффективности полихимиотерапевтичних программ используют локальную лучевую терапию на область увеличенных лимфатических узлов и селезенки, иногда на миндалины.
лейкоферез применяют у больных с высоким лейкоцитозом (600-1000 • 10 9 /л), лечение сочетается с введением гаммаглобулина.
лечение бактериальных инфекций при хронической лимфолейкемии следует начинать немедленно, как только они возникают. Применяют антибиотики широкого спектра действия в достаточных дозах и их комбинации, гаммаглобулин, иму-ноглобулина, антистафилококковую плазму и другие антибактериальные средства.
Прогноз в отношении жизни у больных хронической лимфолейкемию неблагоприятный. Средняя продолжительность жизни составляет около 3 лет, хотя наблюдают случаи доброкачественного течения, медленно прогрессирует. Такие больные длительно сохраняют трудоспособность и живут 18-20 лет.
Дальнейшая информация
Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация, которая отображается на этой странице, может быть применена к вашим личным обстоятельствам. Информация предназначена только для медицинских специалистов.