Эпидемиология и этиология
Болезнь Шегрена - системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся хроническим воспалительным процессом в секретувальних эпителиальных железах с поражением слезных и слюнных желез, постепенным развитием их секреторной недостаточности (" сухой синдром "), а также различными системными проявлениями.
Синдром Шегрена - хроническое аутоиммунное воспаление слезных и слюнных желез с развитием ксерофтальмии и ксеростомия, которое сопровождает РА, СКВ, ССД, хронический аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз и другие аутоиммунные заболевания. В зарубежной литературе чаще используют термины "первичный и вторичный синдром Шегрена".
Эпидемиология. Болезнь Шегрена и синдром Шегрена встречаются преимущественно у женщин среднего возраста, соотношение больных женщин и мужчин превышает 9:1. Распространенность болезни Шегрена в общей популяции колеблется в пределах 0,1-0,8%, а среди лиц старше 50 лет - около 3%. Частота развития синдрома Шегрена при ревматоидном артрите - 15-30%, ССД - до 20%, СКВ - 10%, первичном билиарном циррозе печени и хроническом аутоиммунном гепатите - 30-80%. У больных с "сухим синдромом" чаще проявляют комбинацию синдрома Шегрена с ревматоидным артритом (около 50%) или болезнь Шегрена (до 40%), в остальных случаях - сочетание синдрома Шегрена с другими системными заболеваниями соединительной ткани, полимиозитом, хроническими аутоиммунными заболеваниями печени, щитовидной железы.
Этиология болезни неизвестна. Возможным этиологическим фактором считается хроническая вирусная инфекция, что может указывать выявления вирусоподобных частиц, HBs-антигена, вируса Эпстейна-Барр в эпителии слюнных желез и повышенного содержания в крови больных антител к ретровирусов и вирусов герпертичнои группы. О генетической предрасположенности к болезни Шегрена свидетельствует частое носительство определенных антигенов HLA (В8, DR3, Dw3, DRw52) и повышенная частота заболеваемости среди кровных родственников больных.
Патогенез
Основной патогенетическим звеном является развитие аутоиммунных реакций с образованием как органо аутоантител к клеткам протоков слезных, слюнных и других экзокринных желез (поджелудочной, париетальных клеток желудка и др.), так и органонеспецифичные аутоантител - РФ, АНФ, антител к антигенам Ro (SS-A) и La (SS-B). Этот процесс индуцируется факторами внешней среды, скорее - вирусами, которые вызывают экспрессию HLA-DR-антигена и транслокации автоантигенив на мембранах эпителиальных клеток, вследствие чего последние приобретают собственных антигенных свойств. В частности, на их поверхности экспрессируется карбоангидразой II - мощный автоантигенамы, введение которого экспериментальным животным вызывает у них развитие аутоиммунного сиаладенита. Вследствие этого происходит местная и генерализованная В-клеточная активизация на фоне снижения активности Т-супрессорных (CD8) лимфоцитов. При Т-супрессорной недостаточности повышается активность Т-лимфоцитов (CD4) лимфоцитов. Синтезированные этими клетками цитокины (IJI-1, ИЛ-6, ФНО-а, у-интерферон) индуцируют экспрессию антигенов класса II главного комплекса гистосовместимости на эпителиальных клетках экзокринных желез, что приводит к дальнейшей антигенспецифичних активизации лимфоцитов с развитием аутоиммунных реакций. В железистых тканях образуются лимфоцитарных инфильтраты, состоящие преимущественно из С04-Т-хелперов, а также В-клеток (около 20%). В лимфоидных инфильтратах обнаружено гиперпродукции провоспалительных цитокинов, иммуноглобулинов всех классов, криоглобулинов. Гиперпродукция аутоантител приводит к образованию большого количества ЦИК, которые играют важную роль в развитии системных проявлений болезни. У 30% больных лимфоидная инфильтрация распространяется на другие ткани и органы, вследствие чего нарушается деятельность легких, почек, сосудов, мышц, пищеварительного тракта.
Поражение экзокринных желез и системные проявления связаны с поли-, Олигоклональные активизацией В-клеток. При моноклональной В-клеточной активизации высок риск развития злокачественных лимфом.
Патоморфология и классификация
На ранних стадиях заболевания слюнные, слезные и другие экзокринные железы могут увеличиваться в размерах за счет воспалительного процесса с выраженной инфильтрацией лимфоцитами и плазматическими клетками, концентрируются преимущественно вокруг протоков. В дальнейшем инфильтрация распространяется на паренхиму железы с развитием деструктивных изменений ацинусов, их атрофией с замещением жировой и фиброзной тканью, постепенным формированием секреторной недостаточности. При этом строма и частичная структура желез нарушены незначительно. В развитии атрофии секретувальних клеток имеют значение не только воспалительные изменения, но и повышение давления вследствие сужения и облитерации просвета протоков. Сначала это происходит за счет инфильтративного отека стенок, а позже - как следствие пролиферации эпителиальных клеток протоков и фиброза. Характерным для болезни Шегрена является образование миоепителиальних островков - очагов пролиферации и мета-аплазия эпителия протоков, окруженных лимфоцитами.
На поздних стадиях патологического процесса железа уменьшается в размерах, нарушается ее нормальная архитектоника. В гистологической картине доминируют фиброзные изменения с лимфоидными фолликулами и миоэпителиальные островками. Патоморфологические изменения обнаруживают не только в крупных (привояшные, подчелюстные), но и в мелких слюнных железах, слизистой оболочке десен и неба, железах бронхов, желудка, гениталий, потовых железах.
У некоторых больных лимфощни инфильтраты в экзокринных железах, внутренних органах и лимфатических узлах теряют классический доброкачественный характер: клетки становятся полиморфными, обнаруживают признаки инвазивного распространение, нарушается нормальная структура лимфатических узлов и железистой ткани. Такое гистологическую картину обозначают термином "псевдолимфома". Под влиянием лечения глюкокортикоьидамы подобные изменения вступают обратного развития. Однако следует помнить, что больные с болезнью Шегрена имеют повышенный риск развития злокачественных лимфом.
Классификация . Современная клиническая классификация болезни Шегрена приведена в табл. 66.
Клиническая картина
Клинические проявления болезни Шегрена складываются из признаков поражения экзокринных желез и системных изменений. Главные клинические симптомы связаны с поражением слезных и слюнных желез.
Чаще первым признаком болезни является сухость глаз - ксерофтальмия, связанная с недостаточным образованием слез. Ее обнаруживают у всех больных. Типичны жалобы на зуд, ощущение сухости, «песка в глазах», жжения и боли в глазных яблоках при напряжении зрения. Эти неприятные ощущения усиливаются к концу дня за счет испарения влаги с поверхности глаз за время, пока они были открытыми. Уменьшение слезоотделения вплоть до полного отсутствия слез особенно заметно в случае негативных эмоций (больные не могут плакать) и при воздействии раздражающих веществ. При осмотре: есть признаки раздражения, конъюнктивальные и перикорнеальни сосуды расширены, края век утонченные и гиперемированы. В уголках глаз возможно накопление небольшого количества густого вязкого секрета белого или желтоватого цвета, который имеет слизисто-нитчатые структуру за счет десквамированных эпителиальных клеток роговицы и нитей муцина. В тяжелых случаях возникает фотофобия и снижение остроты зрения. Вследствие ослабления бактерицидного действия лизоцима, содержащегося в слезах, повышается склонность к вторичной инфекции. В случае инфицирования возможны тяжелые осложнения - сращение век с глазным яблоком, язвенный кератит, перфорация роговицы с угрозой возникновения увеита, вторичной глаукомы и потери зрения.
Вторым важным, хотя и менее специфическим, симптомом является ксеростомия. Снижение выработки слюны - это следствие хронического паренхиматозного сиаладенит. Сухость во рту длительное время может быть незначительным, больные к нему привыкают. Даже при наличии гистологических признаков сиаладенит количество слюны довольно долго может оставаться достаточным для того, чтобы не вызвать явного дискомфорта. Иногда больные обращают внимание на то, что после стимуляции (жевание лимона, потребление кислых продуктов) выделяется большое количество густой (застойной) слюны. В типичных случаях признаки ксеростомии возникают сначала эпизодически - при волнении, во время длительного разговора, а со временем становятся постоянными. Больной должен пить жидкость во время разговора, ночного сна, потребление сухой пищи. Горячие и острые блюда вызывают жжение и боль слизистой оболочки рта. Дискомфорт и сухость во рту бывают настолько выраженными, затрудняющих жевания, формирование пищевого комка и глотания. Могут изменяться вкусовые ощущения. Характерно раннее развитие и быстрое прогрессирование множественного пришеечного кариеса. При осмотре слизистая оболочка ротовой полости ярко-розовая, отечная, легко травмируется, свободной слюны мало, она пенистая или вязкая. Язык сухой, гладкий, ярко-красного цвета, красная кайма губ сухая, покрыта корочками, обнаруживают трещины и воспаление в уголках рта (ангуляр-ный стоматит). Часто присоединяется вторичная инфекция и развивается грибковый, реже - бактериальный или вирусный стоматит. На поздней стадии болезни слюна практически не выделяется, больной теряет способность разговаривать и есть без увлажнения полости рта. Возникают кератоз слизистой оболочки, атрофия сосочков языка, выпадают зубы. Тяжелая ксеростомия присуща именно болезни Шегрена и редко развивается при синдроме Шегрена.
Важным признаком хронического сиаладенит является увеличение околоушных слюнных желез. Его обнаруживают у 60% больных. Это увеличение может быть двусторонним, односторонним или асимметричным. В случае медленного увеличения пальпация желез безболезненная или малоболисна. У половины больных паротитом имеет рецидивирующий течение, вне обострения увеличение желез может быть незаметным. Рецидивы паротита сопровождаются припухлостью и болезненностью желез, осложненным открыванием рта, тригеминальной сенсорной нейропатии. Острая боль в железах, местная гиперемия и гипертермия, высокая лихорадка, выделение гноя из протоков желез свидетельствуют о присоединении вторичной инфекции. Обычно это является следствием нарушения оттока слюны через извилистость, неравномерное расширение, отек стенок слюнных протоков внутри железы. Не менее чем в 10% больных с сиаладенит, диагностированным с применением инструментальных методов, увеличение желез не проявляют. Подчелюстные и подъязычные слюнные железы увеличиваются реже. Для синдрома Шегрена увеличение слюнных желез и явные клинические признаки рецидивов паротита не характерны.
В результате поражения и гипофункции других экзокринных желез образуются сухие корки в оси и слуховой трубе с вероятным развитием отита, появляется сухость носоглотки и голосовых связок, осиплость голоса, атрофический рино-фаринголарингит. Характерно развитие сухого (атрофического) трахеобронхита, при котором густая слизь вызывает сильный сухой кашель, иногда с бронхоспазмом. Часто признаками болезни Шегрена является сухость и шелушение кожи, гиперкератоз, снижение потоотделения. Поражение апокринные желез женских наружных половых органов у 30% больных сопровождается сухостью и атрофией слизистой оболочки влагалища. У женщин в период менопаузы на явления атрофического кольпита наслаиваются инволютивные изменения вследствие эстрогенной недостаточности. Возможно развитие хронического гастрита с секреторной недостаточностью, вплоть до ахилии, снижение внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Однако у значительного числа больных гипофункция этих желез не сопровождается клиническими симптомами.
Системные проявления болезни Шегрена имеют второстепенное значение для диагностики, хотя встречаются довольно часто и иногда определяют прогноз.
Суставной синдром наблюдается у двух третей больных. Он имеет доброкачественное течение. Чаще возникают эпизодические артралгии с незначительной утренней скованностью, которые исчезают самостоятельно или после приема НПВП. Реже диагностируют рецидивирующие неэрозивной артриты с привлечением коленных, локтевых и мелких суставов кистей. Миалгии могут возникать как в связи с суставным синдромом, так и без него. Настоящий миозит с повышением уровня КФК возникает очень редко.
Поражение сосудов может проявляться синдромом Рейно (до 40% больных) или пурпурой (5-10% больных). В возникновении синдрома Рейно важную роль играет повышенная вязкость крови (через гипер-в-глобулинемию), а вклад собственно васкулита является незначительным. Поэтому приступы периферийного вазоспазма часто является неклассическим (1-2-фазными), а тяжелое течение с образованием язв, некроза отмечают крайне редко. Рецидивная геморрагическая сыпь также связана с гипер-в-глобулинемией и имеет черты ортостатической: возникают мелкие точечные геморрагии, петехии, поднимаются от стоп до колен, на бедра и живот. При длительной пурпуре остается гиперпигментация кожи гемосидеринового типа. Очень редко развивается криоглобулинемический пурпура с язвенно-некротическим васкулитом кожи, сопровождающийся поражением мозговых сосудов, полимиелорадикулоневритом, гепатитом и может определять жизненный прогноз. Иногда первым проявлением болезни Шегрена может быть уртикарные васкулит.
Среди заболеваний пищеварительного тракта наиболее распространена (около 30% больных) дисфагия - дискомфорт при потреблении твердой пищи. Она связана как с затруднением глотания через ксеростомия и сухость слизистой оболочки пищевода, так и с гипотонией пищевода. Желудочная диспепсия и симптомы колита случаются довольно часто, однако редко бывают выраженными. При криоглобулинемии закономерно развивается гепатит. Незначительное увеличение печени в сочетании с умеренными лабораторными признаками нарушения ее функции чаще обусловлено гепатотоксическим действием лекарственных препаратов, применяемых в лечении болезни Шегрена.
В 20% больных обнаруживают лимфаденопатия - регионарную (увеличение подчелюстных, шейных, надключичных узлов) или генерализованной.
При целенаправленном рентгенологическом и функциональном обследовании почти у половины больных могут быть найдены симптомы интерстициальной пневмонии, однако клинически эта патология протекает довольно легко, кашель и одышка обычно возникают эпизодически. Рецидивы сухих или выпотным плевритов с небольшим количеством экссудата, как правило, быстро проходят и не требуют лечения. Интерстициальный легочный фиброз (фиброзивний альвеолит) развивается очень редко.
Поражение почек наблюдается у 10-30% больных. Преимущественно это тубулярная патология - канальцевый ацидоз, аминацидурия, фосфатурия, развивающейся за счет лимфоплазмоцитарной инфильтрации эпителия почечных канальцев. У некоторых больных развиваются нефрогенной несахарный диабет, хроническая почечная недостаточность. Очень редко возникает диффузный мембранозных гломерулонефрит. Тяжелые формы гломерулонефрита наблюдают у больных с криоглобулинемиею.
В 5-20% больных возникают периферийные полинейропатии, поли-и мононевриты, поражение лицевого и тройничного нервов, центральной нервной системы. Аутоиммунная патология щитовидной железы развивается у 5% больных.
Специфической для болезни Шегрена патологии сердца нет. Очень редко диагностируют асимптоматический перикардит и диастолическую дисфункцию левого желудочка.
Для больных с болезнью Шегрена типичное развитие аллергических реакций на многие лекарственных средств и пищевых продуктов.
При синдроме Шегрена характер поражения органов и систем определяется основным заболеванием.
Лабораторные данные
Типичными изменениями при болезни Шегрена является увеличение СОЭ, уровня СРП, гипер-и диспротеинемия, поликлональная гипер-в-глобул-Неми, у части больных - умеренная анемия и лейкопения. В более 80% случаев выявляют РФ и АНФ крапчатого типа свечения в высоких титрах. При этом антитела к ДНК находят очень редко, а Le-клетки - у 15% больных. Важнейшими иммунологическими маркерами болезни Шегрена (специфичность достигает 90%) являются антитела к растворимым ядерным антигенам Ro (SS-A) и La (SS-B). их обнаруживают у 70% больных. При синдроме Шегрена позитивний тест на эти антитела случается в 2-4 раза реже, причем на фоне РА и ССД значительно чаще находят антитела к Ro (SS-A), чем в La (SS-B). Важно, что высокие титры антител одновременно к обоим антигенам обнаруживают только при болезни Шегрена и СКВ с сопутствующим синдромом Шегрена, а положительный тест на антитела к La (SS-B) при отсутствии антител к Ro (SS-A) - только при болезни Шегрена.
Характерными для болезни Шегрена является повышение содержания нескольких или всех классов иммуноглобулинов, высокий уровень ЦИК. У трети больных обнаруживают в крови криоглобулины, в некоторых - с сопутствующей гипокомплементемией. В специализированных учреждениях могут быть идентифицированы антитела к проливам экзокринных желез, коллагена, гладких мышечных волокон, тиреоглобулина.
Специальные исследования . Для объективизации ксерофтальмии используют пробу Ширмер и окраска роговицы и конъюнктивы бенгальским розовым. Тест Ширмер выполняется следующим образом: загнутый конец полоски лабораторного фильтровальной бумаги шириной 5-6 мм заводят за нижнее веко, просят пациента закрыть глаза и через 5 мин оценивают длину увлажненной полоски, начиная отсчет с места сгиба. Тест считают положительным, если длина увлажненного отрезка составляет менее 15 мм. Бенгальский розовый (1% раствор) наносят на конъюнктиву и роговицу и оценивают наличие красителя и локализацию его фиксации. Закрашиваются участки, на которых эпителия нет или он изменен. Это свидетельствует о выраженной сухость глаз, которое привело к повреждению ткани роговицы. При ксерофтальмии зона максимальной фиксации красителя располагается параллельно глазной щели, где контакт с воздухом и испарения влаги длительные.
Поражение малых слюнных желез может быть доказано путем исследования биоптата слизистой оболочки нижней губы (оценку см.. в диагностических критериях). Потребности в биопсии больших желез нет, поскольку процессы инфильтрации в малых и больших слюнных железах протекают параллельно. Гистологические признаки поражения слюнных желез при болезни Шегрена и синдроме Шегрена одинаковы. Для диагностики паренхиматозного паротита применяют также сиалографию (рентгенологическое исследование околоушных желез после введения рентгеноконтрастного вещества в околоушную пролив), сиалометрии (оценивание нестимулируемого и стимулированного тока слюны), сцинтиграфию (оценки скорости выделения слюны с поглощением и секрецией 99т Тс ).
Клинико-лабораторные проявления зависят от варианта течения и степени активности болезни. Хроническое течение отмечают у 40% больных, чаще пожилого возраста. Заболевание начинается постепенно, незаметно для больного. Преобладают признаки поражения экзокринных желез, прежде слюнных и слезных, системные проявления почти отсутствуют. Первыми проявлениями является постепенное увеличение околоушных слюнных желез, сухость, зуд и жжение в глазах, сухость во рту, прогрессивный пришеечный кариес, артралгии. Лабораторные показатели изменены мало, при обострениях наблюдают умеренное увеличение СОЭ, незначительный гипер-в-глобулинемию (до 26%), обнаруживают РФ в низких титрах. Подострый течение характерно для большинства больных, когда болезнь дебютирует в молодом возрасте. Начало болезни достаточно яркий: развиваются паротит с местными признаками воспаления, лихорадкой, полиартритом или интенсивные артралгии, нередко в сочетании с конъюнктивитом, геморрагической сыпью. В анализах выявляют анемию, значительное увеличение СОЭ, содержания в-глобулинов, ЦИК, высокие титры РФ и АНФ. Высокая лабораторная активность сохраняется в течение всего заболевания. Уже на ранних стадиях появляются и в дальнейшем прогрессируют системные проявления. При этом функциональная недостаточность экзокринных желез развивается медленнее и в целом менее выраженная по сравнению с хроническим вариантом течения.
Для высокого (III) степени активности болезни Шегрена характерны частые рецидивы и выраженные проявления кератоконъюнктивит, паротита, стоматита, артрита, системных поражений, генерализованная лимфаденопатия и гепатоспленомегалия, высокие величины лабораторных показателей активности воспаления. При умеренном (II) степени активности рецидивы паротита, артрита, кожных и сосудистых поражений возникают нечасто, доминируют деструктивные процессы в секретувальних эпителиальных железах, лабораторные изменения умеренные. При минимальном (И) степени активности преобладают функциональные, дистрофические, склеротические изменения желез, выраженные сухой кератоконъюнктивит, ксеростомия, атрофический гастрит; лабораторные отклонения минимальны.
Диагностические критерии болезни Шегрена и синдрома Шегрена (Европейская исследовательская группа, 1993):
I. Офтальмологические симптомы (положительный ответ хотя бы на один вопрос): 1. Беспокоит вас постоянная сухость глаз в течение 3 мес. и больше? 2. Есть постоянное ощущение песка в глазах? 3. Ли применяете вы глазные увлажняющие капли чаще чем 3 раза в день
II. Симптомы со стороны полости рта (положительный ответ хотя бы на один вопрос): 1. Есть ли у вас ежедневное ощущение сухости во рту в течение 3 мес. и больше? 2. Есть рецидивирующий или постоянный отек слюнных желез во взрослом возрасте? 3. Часто пьете жидкость, чтобы проглотить сухой корм
III. Глазные признаки. Объективные проявления привлечения глаз на основании положительных результатов по крайней мере одного из 2 тестов: 1) тест Ширмер (<5 мм за 5 мин)
2) покраска бенгальским розовым(Более 4 балла по шкале Ван Бийстервельд).
IV. Гистопатологические признаки. Обнаружение в биоптате малой слюнной железы не менее одного скопления лимфоцитов (более 50 клеток) на 4 мм 2 ткани железы.
V. Привлечение слюнных желез. Объективные признаки вовлечения слюнной железы на основании хотя бы одного из 3 тестов: 1) сцинтиграфия слюнных желез, 2) сиалография околоушных желез, 3) нестимулированный сиалометрия (слюнных поток) с результатом <1,5 мл за 15 мин.
VI. Аутоантитела. Наличие в сыворотке крови хотя бы одного из 3 типов антител: 1) антитела к Ro (SS-A) или La (SS-B), или в обоих антигенов, 2) АНФ, 3) РФ.
При наличии не менее 4 из 6 приведенных критериев или 3 из 4 объективных критериев (III-VI) можно устанавливать диагноз болезни Шегрена. Наличие критериев И II и двух критериев среди III-V позволяет диагностировать синдром Шегрена.
К критериям исключения относятся лимфома в анамнезе, СПИД, инфицированность вирусом гепатита С, саркоидоз, реакции отторжения трансплантата, облучение головы и шеи с лечебной целью в прошлом, текущее использование антихолинергических препаратов.
Следовательно, для установления диагноза болезни Шегрена нужно доказать на основании субъективных и объективных данных наличие или характерного сиаладенит с ксеростомией и иммунологическими изменениями, или ксерофтальмии с теми или иными признаками поражения слюнных желез, не обязательно в сопровождении иммунологических показателей. По такому же принципу устанавливают и диагноз синдрома Шегрена, для которого наличие антител вообще может не приниматься во внимание.
Дифференциальный диагноз
При наличии сухого синдрома в сочетании с системными проявлениями (лихорадка, артрит, синдром Рейно, лимфаденопатия, васкулит) и воспалительными лабораторными изменениями следует дифференцировать болезнь Шегрена и синдром Шегрена на фоне аутоиммунных ревматических заболеваний. Решающее значение при этом имеет последовательность появления симптомов. В типичных случаях болезнь Шегрена дебютирует сиаладенит с развитием ксерофтальмии и ксеростомии, а системные поражения присоединяются через определенный промежуток времени. Если признаки сухого синдрома появились на фоне длительного системного аутоиммунного заболевания (РА, СКВ, ССД, первичный билиарный цирроз), то наиболее вероятным является диагноз синдрома Шегрена. Кроме того, есть некоторые особенности течения вторичного сухого синдрома. Для больных РА и с синдромом Шегрена не характерны клинически выраженные паротиты, тяжелая ксерофтальмия и лейкопения. Синдрома Шегрена на фоне СКВ и ССД присущ ранней прогрессивный кариес, а ксерофтальмия менее выражена. После появления синдрома Шегрена течение основного системного ревматического заболевания улучшается: уменьшается степень индурации кожи (при ССД), активность люпус-нефрита. Сложными являются ситуации, когда достаточно долго основным клиническим проявлением болезни Шегрена является полиартрит с привлечением суставов кистей, а в крови обнаруживают РФ. У таких больных часто первым диагнозом бывает РА. Однако даже в случае длительного суставного синдрома при болезни Шегрена (в отличие от РА) не формируются костные эрозии и не развиваются значительные функциональные нарушения. Наиболее значимыми клиническими различиями СКВ является эритематозная сыпь в виде бабочки, эндокардит, нефротический синдром. При дифференциальной диагностике с другими системными болезнями соединительной ткани важными аргументами в пользу болезни Шегрена является выявление антител только к La (SS-B), высоких титров антител одновременно к Ro (SS-A) и La (SS-B) при отсутствии антител к ДНК , наличие гипер-у-глобулинемия, очень высоких титров РФ, которые не коррелируют с тяжестью суставного синдрома.
Главные клинические проявления болезни Шегрена и синдрома Шегрена - ксерофтальмия, ксеростомия и увеличение слюнных желез - могут быть и при других патологических состояниях, перечисленных в табл. 67. Все три симптомы могут возникать при BIJI-инфекции, других хронических вирусных инфекциях, амилоидозе. На практике сухость во рту и в глазах прежде всего нуждается исключения факта постоянного употребления некоторых лекарственных средств и наличия сахарного диабета.
В случае одностороннего увеличения слюнной железы прежде исключают злокачественную опухоль, для которой характерно значительное уплотнение ткани железы, ее болезненность. При этом другие признаки сухого синдрома отсутствуют. В таких случаях оправдана биопсия железы. Это почти единственное показания к биопсии большой слюнной железы, поскольку для подтверждения болезни Шегрена или синдрома Шегрена достаточно биопсии малых слюнных желез. Большинство патологических состояний, сопровождающихся увеличением слюнных желез, могут быть дифференцированы с синдромом Шегрена при отсутствии ксерофтальмии и ксеростомии, а также путем всестороннего оценивания клинической картины.
Среди причин двустороннего увеличение слюнных желез сухой синдром чаще всего развивается при саркоидозе. Поражение околоушных слюнных желез при саркоидозе характеризуется быстрым их увеличением, особенно у молодых пациентов, быстрее возникает сухость во рту, являются отеки век. Может возникать парез лицевого нерва, в отличие от болезни Шегрена, когда преобладают признаки тригеминальной сенсорной нейропатии. Часто проявамы саркоидоза являются увеит, гипоталамическая дисфункция, синдром Лефгрена (лихорадка, олигоартрит нижних конечностей, узловатая эритема, увеличение внутригрудных лимфатических узлов, инфильтраты в легких). Саркоидоз с поражением экзокринных желез достаточно поздней стадией болезни, когда практически у всех больных рентгенологически выявляют увеличение бронхолегочных лимфатических узлов. При биопсии малых слюнных желез нижней губы находят саркоицни гранулемы. Иногда при Гиперлипопротеинемии IV типа наблюдают жировую инфильтрацию слюнных желез с увеличением их размеров и ксеростомией. Для диагностики этой патологии важное значение имеют соответствующие изменения липидного состава крови, отсутствие иммунологических нарушений и воспалительного синдрома.
Следует иметь в виду, что синдром Шегрена может быть проявлением паранео-пластической реакции у больных раком шейки матки, бронхолегочной карциному, овсянноклеточный рак легких, а также в дебюте лимфом. Поэтому при наличии "идиопатического" сухого синдрома нужно провести тщательное обследование для исключения опухоли.
Следует подозревать болезнь Шегрена даже при отсутствии явных признаков ксеростомия и ксерофтальмии, если у больного с артралгиями или неэрозивной артритом мелких суставов кистей, ухудшением общего самочувствия обнаруживают синдром Рейно, гипергаммаглобулинемия, очень высокие титры РФ, в анамнезе регистрируют рецидивы паротита.
Осложнения. Вследствие развития атрофического трахеобронхита часто осложнениями являются рецидивирующие бактериальные пневмонии и бронхиты. У больных с болезнью Шегрена риск развития В-клеточных лимфом повышен в 44 раза по сравнению с общей популяцией. Наиболее склонными к развитию злокачественных лимфом являются больные с лимфаденопатией, значительным и длительным увеличением околоушных желез, их облучением, кожным язвенно-некротическим васкулитом, периферийной нейропатии, устойчивой невысокой лихорадкой, анемией, лимфопенией и гипокомплементемией. Развитие лимфомы следует подозревать в случае появления или сохранения лихорадки и лимфаденопатии на фоне снижения иммунологической активности болезни Шегрена (уменьшение содержания в-глобулинов, титра РФ и т.д.).
Лечение
В начальной стадии болезни Шегрена при отсутствии системных проявлений назначают 5-10 мг преднизолона в сочетании с аминохи-нолиновимы средствами (плаквенил - 0,4 г в сутки или делагил - 0,25 г в сутки). На выраженной и поздней стадиях до преднизолона в низких дозах добавляют хлор-лесосеку (2-4 мг в сутки). У больных с системными поражениями применяют комбинацию глкжокортикоидив с высокими дозами хлорбутину (4-8 мг) или циклофосфаном (200 мг внутримышечно 1-3 раза в неделю). Доза преднизолона в зависимости от степени активности болезни составляет 10-40-60 мг в сутки. После достижения ремиссии поддерживающая доза преднизолона не превышает 5 мг в сутки. Препаратом выбора для базисной терапии болезни Шегрена является хлорбутин, который применяют в течение нескольких лет: в течение первого года - по 2-4 мг в сутки, на второй год - в такой же дозе через день, на третьей - через 2 дня, в дальнейшем - дважды в неделю. Эффективность других цитостатических имуносупресантив - метотрексата, азатиоприна, циклоспорина А - при болезни Шегрена не доказана.
Лицам с кризисным течением болезни Шегрена с развитием генерализо-ного васкулита или при массивной лимфоплазмоцитарная инфильтрации органов и тканей применяют комбинированную пульс-терапию: метилпреднизолон в дозе 1000 мг на 1 м 2 поверхности тела внутривенно в 200 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы в течение 40-60 мин в течение 3 дней подряд, на 2-й день в капельницу с метилпреднизолоном добавляют цикло-фосфан в дозе 1000 мг на 1 м 2 поверхности тела. Основными показаниями к пульс-терапии является язвенно-некротический васкулит, поражение периферической и центральной нервной системы, иммунокомплексный криоглобулинемический нефрит, длительное массивное увеличение слюнных желез с подтвержденными биопсией выраженной лимфоидной инфильтрацией и синтезом моноклональных иммуноглобулинов, псевдолимфома и некоторые разновидности доброкачественных лимфом, лимфоидная инфильтрация легких и альвеолярный легочный фиброз. При аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении проводят классическую пульс-терапию без добавления циклофосфана.
В особо тяжелых случаях пульс-терапию можно комбинировать с методами эфферентной терапии - плазмаферезом, криоферезом, двойной фильтрацией плазмы. Показания к применению эфферентной терапии включают язвенно-некротический васкулит, полиневрит и поражение центральной нервной системы, криоглобулинемический нефрит, Криоглобулинемия с моноклональной гипер-в-глобулинемией.
Подтверждений эффективности антицитокинового препаратов при болезни Шегрена пока нет.
При наличии ксерофтальмии постоянно проводят заместительную терапию: закапывание в глаза так называемым искусственным слез (например, и% раствор метилцеллюлозы), других гидрофильных полимеров (например, поливинилпирролидон) от 3 до 8 раз в сутки. Накоплению вязкой слизи препятствует закапывания 5-10% раствора ацетилцистеина, растворов трипсина или хемотрипсина. Определенное значение имеет применение мягких гидрофильных контактных линз, герметичных очков для уменьшения испарения влаги с поверхности глаз. Секреторную активность слезных желез можно стимулировать употреблением бромгек-сыну в суточной дозе 24-48 мг. При хотя бы частково сохраненном слезоотделения выполняют малые оперативные вмешательства, направленные на блокирование слеза-зовидведення через нососльозови каналы. В случае присоединения вторичной инфекции назначают антимикробные и противогрибковые препараты.
У больных с ксеростомией нужно назначить регулярное полоскание ротовой полости. Для стимуляции выделения слюны можно использовать мятные и цитрусовые леденцы, не содержащие сахара, пилокарпин в таблетках по 5 мг трижды в сутки. Доказана эффективность цевимелину - производного ацетилхолина с высоким сродством к мускариновых рецепторов эпителия слюнных и слезных желез. Для предотвращения стоматологическим осложнениям следует тщательно соблюдать гигиену полости рта, часто применять фторированную зубную пасту, добавлять в растворы для полоскания натрия фторид. Для лечения вторичного кандидоза назначают флуконазол, нистатин.
В местном лечении сиаладенит применяют аппликации 30% раствора димексида (150 мл) с гидрокортизоном (125 мг), гепарином (25 тыс. ЕД). Выполняют 10-15 процедур по 20-30 мин. При сухости трахеи и бронхов назначают бромгексин, ацетилцистеин, при сухости кожи, влагалища - смягчающие кремы, гели.
Необходимым условием эффективного лечения синдрома Шегрена является терапия основного заболевания.
Прогноз и профилактика
Прогноз для жизни при болезни Шегрена целом благоприятный. Он значительно ухудшается при развитии лимфом. Ранняя адекватная терапия с применением глюкокортикоидов и цитостатитив в несколько раз уменьшает риск развития лимфом, улучшает течение болезни и трудовой прогноз. Своевременно начатое лечение позволяет предотвратить тяжелые офтальмологическим, стоматологическим и системным осложнениям.
Профилактика направлена на предотвращение обострения, прогрессированию болезни Шегрена и развития осложнений (инфекций, лимфом). Это достигается ранней диагностикой и адекватным лечением, содержание которого варьирует в зависимости от активности, течения и стадии болезни. Важное значение имеет целенаправленный поиск признаков синдрома Шегрена при РА, системных заболеваниях соединительной ткани, болезнях печени. Целесообразно ограничить зрительные и голосовые нагрузки, применение тепловых процедур, исключить влияние алергизив-ных и стрессовых факторов. Противопоказаны вакцинации, рентгенопроминення головы и шеи.
Дальнейшая информация
Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация, которая отображается на этой странице, может быть применена к вашим личным обстоятельствам. Информация предназначена только для медицинских специалистов.