Этиология и патогенез
Болезнь Фабри (диффузная Ангиокератома) - наследственное, связанное с Х-хромосомой нарушения гликолипидного метаболизма. Дефицит специфической а-галактозидазы А ведет к накоплению церамидтригексозиду во многих органах, чаще всего в стенках сосудов, почках и нервах. Кожные проявления, которые впервые описал Фабри в 1989 p., Проявляются многочисленными Ангиокератома, содержащиеся преимущественно на мошонке, спине, бедрах и ягодицах. Болезнь встречается с частотой 1:40 000.
Заболевание связано с Х-хромосомой и полно проявляется у гомозиготных мужчин. Время ранняя инактивация одной из Х-хромосом у гетерозиготных женщин приводит к формированию гетерогенной популяции женщин, часть которых имеют патологические гены. Поэтому проявления болезни у женщин более вариабельны: в некоторых из них наблюдают легкий а-типичная непрогрессивная течение заболевания, тогда как в других оно по степени тяжести напоминает клиническую картину гомозиготных мужчин.
Биохимические нарушения при этом заболевании, очевидно, представляют собой генетическую ошибку при синтезе активной и специфической а-галактозидазы А. Этот фермент необходим для катаболизма гликосфинголипиду церамидтригексозиду. Активность а-галактозидазы А уменьшается в сыворотке, моче, лейкоцитах, корнях волосяных фолликулов и в амниотической жидкости. Последнее делает антенатальный диагноз с помощью амниоцентеза. Уровень а-галактозидазы А самый низкий у гомозиготных мужчин (менее 10% нормы) и очень разный - у женщин. Уровень церамидтригексозиду повышается в плазме и моче только в тяжело больных гомозиготных мужчин. Не исключено, что у некоторых больных имеются ингибиторы а-галактозидазы А.
Морфология
Характерной находкой в почках при световой микроскопии является пенистые клетки. У большинства больных это вакуолизирован перегружены липидами эпителиальные клетки (Подоцит) клубочка. Наряду с последними к аналогичному процессу могут привлекаться эндотелиальные клетки клубочка, мижканальцевих капилляров и крупных сосудов, клетки капсулы почечного клубочка и дистальных канальцев. Вакуоли окрашиваются Суданом черным, но не воспринимают перйоднои кислоты при Шиффом (PAS-реакция). Имунофлуо-ресцентне исследование дает отрицательные результаты или оказывает неспецифические отложения иммуноглобулинов в склерозированных клубочках. При электронной микроскопии видно, что Подоцит содержат многочисленные плотные круглые или овальные расслоенные тельца. Эти тельца, называемые "миелиновые фигуры", или "зеброподибни тельца", является скоплением запасов церамидтригексозиду. Подобные депозиты можно наблюдать в эндотелиальных клетках клубочков и клетках дистальных канальцев, эндотелии и непосмугованих мышечных волокнах внепочечных сосудов, а также в миокарде и нервной ткани.
Клиническая картина
Клиническая картина состоит из внепочечных и почечных проявлений. С внепочечных симптомов значительными являются поражения кожи. Они включают появление пурпурно-красных или темно-красных папул преимущественно на животе, мошонке, ягодицах, верхней части бедер и пупке. Часто их наблюдают на слизистой оболочке рта. Папулы является Ангиокератома. Кожные проявления, особенно у гомозигот, развиваются в детстве, но у женщин их может не быть. К внепочечных симптомам относятся также поражения периферической нервной системы. Они классически проявляются жгучей болью в дистальных отделах конечностей (акропарестезии). Акропарестезии появляются в возрасте 7-10 лет, они разные по степени тяжести и зачастую их интенсивность уменьшается с появлением почечных симптомов. Вследствие поражения вегетативной нервной системы у больных можно наблюдать гипогидроз и ортостатическую гипотензию. Наряду с поражением нервной системы у больных часто (особенно у женщин) находят помутнение роговицы, а также извилистость конъюнктивальный и ретинальных сосудов и катаракту. Патологические изменения внутренних органов - это обычно поражение сосудов с развитием ишемии. Вследствие этих процессов можно наблюдать поражения венечных сосудов с развитием стенокардии и /или инфаркта миокарда, а также сосудов мозга, что клинически проявляется эпизодическим обострением ишемии или инсультами. У некоторых больных появляется периорбитальная одутловатость и отеки на конечностях, даже без поражения сердца и почек.
Первичные клинические симптомы поражения почек минимальные и проявляются умеренной протеинурией, иногда сочетается с эритроцитурией. Нефротический синдром достаточно нетипичный для этого заболевания. Изредка у больных могут развиваться тяжелые нарушения функции канальцев - нефрогенной несахарный диабет и дистальный почечный канальцевый ацидоз. Артериальное давление обычно невысок. Поражение почек редко проявляют к 20-летнего возраста. Заболевание медленно прогрессирует, и конечная стадия почечной недостаточности чаще всего развивается до 40 лет, хотя известны случаи доживание больных до 60-летнего возраста. При обследовании осадка мочи в световом и электронном микроскопах можно заметить пенистые эпителиальные клетки и зеброподибни тельца, а в поляризационном микроскопе - перегружены гликолипидами макрофаги в виде мальтийских крестов.
Диагностика
Болезнь Фабри следует подозревать у тех мужчин и женщин, у которых в юношеском возрасте наблюдают умеренную (до 3 г в сутки) протеинурию и почечную недостаточность . Для подтверждения диагноза треба целенаправленно искать Ангиокератома на коже и слизистых оболочках, извилистость конъюнктивальный и ретинальных сосудов, выяснить, нет ли и не было раньше акропарестезии. Диагноз подтверждает снижение уровня а-галактозидазы А в моче или сыворотке крови и повышение концентрации церамидтригексозиду в сыворотке крови. Следует провести исследование мочевого осадка в поляризационном и электронном микроскопах. Подтверждением диагноза будет наличие в моче пенистых клеток, зеброподибних телец или так называемых мальтийских крестов.
Следует проводить дифференциальную диагностику с заболеваниями, которые могут сопровождаться умеренной протеинурией и почечной недостаточностью в сочетании с акропарестезии и помутнением роговицы. К таким заболеваниям относятся амилоидоз, цистиноз взрослых, врожденный сифилис, тяжелая гиперлипидемия вследствие дефицита лецитинхолестеринацетилтрансферази.
Прогноз и лечение
В случае вовлечения в процесс почек заболевание неуклонно прогрессирует. На момент развития почечной недостаточности проявления со стороны нервной системы минимальны или отсутствуют. С помощью хронического гемодиализа можно контролировать азотемии и облегчить ряд симптомов, связанных с отложением гликосфинголипидив. Однако это не облегчает боли в конечностях и не останавливает прогрессирование поражения почек. Поэтому терапией выбора остается трансплантация почки, в определенной мере обеспечивает поступление в кровь нормальной а-алактозидазы А, что способствует клиническом облегчению внепочечных проявлений болезни Фабри. Основными причинами смерти кроме хронической почечной недостаточности являются последствия поражения венечных и мозговых сосудов.
Дальнейшая информация
Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация, которая отображается на этой странице, может быть применена к вашим личным обстоятельствам. Информация предназначена только для медицинских специалистов.