Ритовир-Л таблетки

Ритовир-Л инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Ритовир-Л таблетки 200 мг/50 мг,. Описание и применение Ritovir-L, аналоги и отзывы. Инструкция Ритовир-Л таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующие вещества: лопинавир, ритонавир;

1 таблетка содержит лопинавира 200 мг и ритонавира 50 мг.

Вспомогательные вещества: кополивидон, сорбитанлаурат, кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат, Opadry II Yellow 16C82767 (гипромеллоза (E 464), титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза (E 463), железа оксид желтый (E 172), тальк (E 553b), кремния диоксид коллоидный (E 551), полисорбат 80 (E 433).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, овальной формы, с надписью «H» с одной стороны и «70» - с другой стороны.

Фармакологическая группа

Антивирусные средства для системного применения. Антивирусные средства для лечения ВИЧ инфекций, комбинации.

Код АТХ J05A R10.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Лопинавир - ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 - предотвращает расщепление gag - pol полипротеина, приводя к продуцированию незрелого неинфекционного вируса.

Ритонавир - это пептидомиметичний ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 аспартилпротеаз для перорального применения. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag - pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, способных инициировать новых циклов инфицирования. Ритонавир имеет селективное сродство к ВИЧ-протеазы и низкую ингибирующее активность против человеческих аспартилпротеаз.

Антивирусная активность in vitro.

Антивирусную активность лопинавира in vitro против лабораторных штаммов ВИЧ, а также клинических изолятов ВИЧ оценивали соответственно в гостроинфикованих лимфобластных клетках и лимфоцитах периферической крови. В случае отсутствия сыворотки крови человека средняя 50% эффективная концентрация (EC50) лопинавира против пяти различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составляла 19 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека средняя EC50 лопинавира против ВИЧ-1IIIB в клетках МТ4 составляла от 17 до 102 нМ соответственно. При отсутствии сыворотки крови человека средняя EC50 лопинавира составила 6,5 нМ против нескольких клинических изолятов ВИЧ-1.

Резистентность.

В экспериментах in vitro были выделены изоляты ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к лопинавира. ВИЧ-1 был пасований в условиях in vitro только с лопинавира и с лопинавир плюс ритонавир с показателями концентрации, отражающие интервал плазменных концентраций, которые наблюдаются при терапии лопинавира / ритонавиром. Анализ генотипа и фенотипа вирусов, отобранных у этих пассажах, позволяет предположить, что присутствие ритонавира в таких концентрациях не имеет измеряемого влияния на селекцию лопинавир-резистентных вирусов. В общем, характеризовать в условиях in vitro фенотипической перекрестной резистентности между лопинавир и другими ингибиторами протеазы позволяет предположить, что пониженная чувствительность к лопинавира тесно коррелирует с пониженной чувствительностью к ритонавира и индинавира, но с пониженной чувствительностью к ампренавира, саквинавира и нелфинавира такая тесная корреляция отсутствует.

Перекрестная резистентность.

Определяли активность других ингибиторов протеазы против изолятов, которые обнаруживали прирост резистентности к лопинавира после терапии лопинавира / ритонавиром у пациентов, ранее лечили ингибиторами протеазы. Присутствие перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы была проанализирована на 18 изолятах, выделенных после резкого повышения вирусной нагрузки у пациентов, ранее лечили ингибиторами протеазы, продемонстрировали увеличение резистентности к лопинавира в рамках трех исследований лопинавира / ритонавира фазы II и одного исследования фазы II и. В среднем ЕС50 лопинавира этих 18 изолятов, выделенных на начальном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, была в 6,9-63 раза выше, чем ЕС50 против ВИЧ «дикого» типа соответственно. В целом изоляты, выделенные после резкого повышения вирусной нагрузки, проявляли такую ​​же перекрестную резистентность (если перекрестная резистентность была на начальном уровне) или развивали новую существенную перекрестную резистентность к индинавира, саквинавира и атазанавира. Было отмечено умеренное снижение активности ампренавира со средним увеличением ЕС50 изолятов, выделенных на начальном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки в 3,7-8 раз соответственно. Изоляты сохраняли чувствительность к типранавиру со средним увеличением ЕС50 изолятов, выделенных на начальном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 1,9-1,8 раза по сравнению с ЕС50 против ВИЧ «дикого» типа соответственно. Было отмечено умеренное снижение активности ампренавира со средним увеличением ЕС50 изолятов, выделенных на начальном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки в 3,7-8 раз соответственно. Изоляты сохраняли чувствительность к типранавиру со средним увеличением ЕС50 изолятов, выделенных на начальном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 1,9-1,8 раза по сравнению с ЕС50 против ВИЧ «дикого» типа соответственно. Было отмечено умеренное снижение активности ампренавира со средним увеличением ЕС50 изолятов, выделенных на начальном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки в 3,7-8 раз соответственно. Изоляты сохраняли чувствительность к типранавиру со средним увеличением ЕС50 изолятов, выделенных на начальном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 1,9-1,8 раза по сравнению с ЕС50 против ВИЧ «дикого» типа соответственно.

Генотипический корреляты пониженной фенотипически чувствительности к лопинавируу вирусах, которые с ' появились под действием других ингибиторов протеазы.

Оценивалась антивирусная активность лопинавира in vitro против 112 клинических изолятов, выделенных у пациентов, у которых, несмотря на предыдущее лечение одним или несколькими ингибиторами протеазы, количество РНК ВИЧ составила более 1000 копий / мл. В этой группе снижение чувствительности in vitro к лопинавира приводило такие мутации в протеазы ВИЧ: L10F / I / R / V K20M / R, L24I, M46I / L, F53L, I54L / T / V, L63P, A71I / L / T / V, V82A / F / T, I84V и L90M.

Изменения на электрокардиограмме.

Интервал QTcF был оценен в рандомизированном перекрестном плацебо-контролируемом и с активным контролем исследовании (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки) на 39 здоровых взрослых добровольцах, с 10 измерениями через 12:00 на 3-й день. Максимальная средняя (95% верхнего доверительного интервала) разница от плацебо в значениях QTcF составила 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) для дозы 400/100 мг дважды в сутки и надтерапевтичнои дозы 800/200 мг дважды в сутки для лопинавира / ритонавира соответственно. Удлинение интервала QRS от 6 мс до 9,5 мс, которое индуцируется высокими дозами лопинавира / ритонавира (800/200 мг дважды в сутки), способствует пролонгации QT. Два режима привели к экспозиции на третий день со значением примерно в 1,5 и 3 раза выше, чем те, что наблюдались с постоянной рекомендованная доза лопинавира / ритонавира (1 раз или 2 раза в сутки).

Умеренное удлинение интервала PR также отмечалось у пациентов, получавших лопинавир / ритонавир в таком же исследовании на третий день. Средние отклонения от базового для интервала PR расположились от 11,6 мс до 24,4 мс в 12-часовом интервале. Максимальный интервал PR составлял 286 мсек, и блокада сердца второй или третьей степени не отмечено.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства лопинавира при введении вместе с ритонавиром изучали у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных лиц; при этом не было получено достоверной разницы между параметрами в этих двух группах. Лопинавир почти полностью распадается под действием CYP3A. Ритонавир тормозит метаболический распад лопинавира, и, таким образом, приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови. При сравнении результатов различных исследований показано, что при применении лопинавира / ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки ВИЧ-инфицированным пациентам средняя концентрация лопинавира при равновесном состоянии выше в 15-20 раз по сравнению с концентрацией ритонавира. Концентрация ритонавира в плазме крови составляет менее 7% от концентрации, наблюдается после введения ритонавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки. В экспериментахin vitro показано, что антивирусная эффективная концентрация ЕС50 лопинавира примерно в 10 раз ниже, чем концентрация ритонавира. Таким образом, противовирусная активность препарата обусловлена наличием лопинавира.

Всасывания.

Многократное применение лопинавира / ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки в течение 2-х недель без ограничения в еде приводило к максимальной концентрации лопинавира в плазме крови 12,3 ± 5,4 мкг / мл (среднее значение ± стандартное отклонение) примерно через 4:00 после введения. Средняя концентрация при равновесном состоянии перед введением утренней дозы составляла 8,1 ± 5,7 мкг / мл. Величина AUC для лопинавира через 12:00 после введения составляла в среднем 113,2 ± 60,5 мкг • ч / мл. Величина абсолютной биологической доступности лопинавира при введении вместе с ритонавиром у человека не установлена.

Влияние пищи на абсорбцию при пероральном применении.

Сравнивалось однократное применение дозы 400/100 мг лопинавира / ритонавира в форме таблеток после приема жирной пищи (872 ккал, 56% из них из жиров) и натощак. Значимых изменений в величинах С max и AUCinf отмечено не было. Поэтому лопинавир / ритонавир в форме таблеток можно применять независимо от приема пищи.

Распределение.

При равновесном состоянии примерно 98-99% лопинавира связывается с белками плазмы крови. Лопинавир способен связываться как с альфа-1-ацидгликопротеином, так и с альбумином, но родство лопинавира к альфа-1-ацидгликопротеину больше. При применении лопинавира / ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки связывания лопинавира с белками при равновесном состоянии остается постоянным при широком диапазоне концентраций и не отличается у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Метаболизм.

In vitro экспериментына микросомах печени человека показали, что лопинавир метаболизируется путем окисления. Лопинавир интенсивно метаболизируется в печени под действием системы цитохрома Р450, в частности фермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором активности CYP3A и тем самым тормозит распад лопинавира и приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. Эксперименты с меченым 14С-лопинавира показали, что после введения людям однократной дозы лопинавира / ритонавира 400/100 мг, 89% от общей радиоактивности в плазме крови было обусловлено материнской субстанцией. У человека идентифицировано по крайней мере 13 окислительных метаболитов лопинавира. 4-оксо и 4-гидроксиметаболитни изомерные пары являются основными метаболитами, что обладают противовирусной активностью, однако представляют лишь незначительные количества общей радиоактивности плазмы. показано, что ритонавир стимулирует активность метаболических ферментов и тем самым ускоряет свой метаболический распад и, вероятно, ускоряет метаболизм лопинавира. При введении повторных доз концентрация лопинавира перед следующим дозировкой уменьшается, стабилизация концентрации достигается от 10 дней до 2 недель.

Вывод.

После введения 14С-лопинавира / ритонавира в дозе 400/100 мг вместе с мочой и фекальными массами выводилось соответственно 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% 14С-лопинавира введенной дозы. В неизмененном виде находилось 2,2% и 19,8% лопинавира соответственно в моче и фекалиях. После многократного введения препарата в неизмененном виде с мочой выводится менее 3% лопинавира введенной дозы. Период полувыведения (снижение от максимальной до минимальной концентрации препарата в равновесном состоянии) лопинавира течение 12-часового перерыва между приемами препарата в среднем составляет 5-6 часов, а воображаемый общий клиренс (CL / F) лопинавира равен 6-7 л / ч.

Применение 1 раз в сутки: фармакокинетику приема лопинавира / ритонавира 1 раз в сутки изучали у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечение антиретровирусными средствами. Лопинавир / ритонавир в дозе 800/200 мг применяли в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовир дизопроксила фумаратом 300 мг при режиме дозирования 1 раз в сутки. Многократное применение лопинавира / ритонавира в дозе 800/200 мг 1 раз в сутки в течение 2-х недель без ограничения в пище (n = 16) приводило к средней максимальной концентрации лопинавира 14,8 ± 3,5 мкг / мл (среднее значение ± стандартное отклонение ) примерно через 6:00 после применения. Средние равновесные концентрации лопинавира до утренней дозы составляли 5,5 ± 5,4 мкг / мл. Среднее значение AUC в течение 24 часов составило 206,5 ± 89,7 мкг • ч / мл.

По сравнению со схемой применения 2 раза в сутки схема применения препарата 1 раз в сутки ассоциируется со снижением значений С min / Сthrough примерно на 50%.

Клинические характеристики

Ритовир-Л Показания

Лечение ВИЧ-инфицированных пациентов в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к лопинавира или ритонавира или к любому неактивного компонента препарата.
• Тяжелое нарушение функции печени.
• Ритовир-Л содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами фермента CYP3A цитохрома Р450. Ритовир-Л нельзя применять одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от активности CYP3A и повышение концентрации которых в плазме крови может привести к появлению серьезных и / или таких, которые угрожают жизни, реакций. В перечень таких лекарственных средств входят:

повышение уровня сопутствующих лекарственных средств:

Антагонист альфа 1 -адренорецепторов.

Альфузозин. Повышается концентрация альфузозином в плазме крови, что может привести к тяжелой артериальной гипотензии.

Антиангинальные средства.

Ранолазин. Повышается концентрация ранолазин в плазме крови, что может привести к серьезным и / или угрожающих жизни реакций.

Антиаритмические средства.

Амиодарон , дронедарон. Повышается концентрация амиодарона и дронедарона в плазме крови, как следствие, повышение риска аритмий или других серьезных нежелательных реакций.

Антибиотики.

Фусидова кислота. Повышается концентрация фусидовои кислоты в плазме крови. Одновременное применение с фусидовою кислотой противопоказано при дерматологических инфекциях.

Противораковые средства.

Апалутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции лопинавира / ритонавира и потенциальной потери вирусологического ответа. Кроме того, увеличение концентрации апалутамиду в плазме крови может привести к серьезным нежелательных явлений, включая судороги.

Нератиниб. Повышение концентрации нератинибу в плазме крови может увеличить возникновения серьезных и / или таких, которые угрожают жизни, реакций.

Венетоклакс. Увеличивается плазменная концентрация венетоклаксу. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при инициальной дозе и во время фазы насыщения. Для пациентов, которые завершили фазу насыщения и находятся на поддерживающей дозе венетоклаксу, необходимо уменьшить дозу венетоклаксу минимум на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A (см. Инструкцию по применению лекарственного средства Венкликсто).

Противоподагрическое средства.

Колхицин. Повышается концентрация колхицина в плазме крови, что может привести к развитию серьезных и / или таких, которые угрожают жизни, реакций у пациентов с нарушением работы почек и / или печени.

Антигистаминные средства.

Астемизол, терфенадин. Повышаются концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови. Как следствие, повышается риск серьезных аритмий, вызванных этими веществами.

Антипсихотические / нейролептические средства.

Луразидон. Повышается концентрация луразидону в плазме крови, что может привести к серьезным и / или угрожающих жизни реакций.

Пимозид. Повышается концентрация пимозида в плазме крови. Как следствие, повышение риска серьезных отклонений со стороны системы кроветворения или других серьезных нежелательных явлений, вызванных этим веществом.

Кветиапин. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови может привести к коме.

Блонансерин. Одновременное применение с блонансерином противопоказано.

Алкалоиды спорыньи.

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилергоновин. Повышение концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови может вызвать острую ерготоксичнисть, включая спазм сосудов и ишемию.

Средства, действующие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Цизаприд. Повышается концентрация цизаприда в плазме крови. Как следствие, повышается риск возникновения серьезных аритмий, вызванных этим веществом.

Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С.

Елбасвир / гразопревир. Повышается риск увеличения уровня АЛТ.

Омбитасвир / паритапревир / ритонавир с дасабувиром или без него. Повышается концентрация паритапревиру в плазме крови таким образом, повышается риск увеличения уровня АЛТ.

Гиполипидемические средства.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Ловастатин, симвастатин. Повышается концентрации ловастатина и симвастатина в плазме крови. Как следствие, повышается риск развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Ингибитор микросомального белка - переносчика триглицеридов.

Ломитапид. Повышается концентрация ломитапиду в плазме крови.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ-5).

Аванафил. Повышается концентрация аванафилу в плазме крови.

Силденафил. Противопоказан только в случае применения для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышает концентрацию силденафила в плазме крови. Поэтому, повышенный риск развития побочных реакций со стороны силденафила, включая гипотензию и обмороки.

Варденафил. Повышается концентрация варденафила в плазме крови.

Седативные / снотворные средства.

Пероральный мидазолам, триазолам. Повышаются концентрации перорального мидазолама и триазолама в плазме крови. Как следствие, повышение риска развития чрезмерного седативного эффекта и респираторной недостаточности, вызванных этими веществами. Предостережение относительно парентерального применения мидазолама см.раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Бета2-адреномиметики (длительного действия).

Сальметерол. Ожидается увеличение концентраций в связи с угнетением CYP3A лопинавир / ритонавиром. Эта комбинация может привести к повышению риска нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с сальметеролом, включая удлинение QT, учащенное сердцебиение и синусовую тахикардию.

Уменьшение уровня лекарственного средства лопинавир / ритонавир:

Препараты растительного происхождения.

Зверобой продырявленный. Существует риск того, что растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный ( Hypericum perforatum ), снижают концентрации и клинический эффект лопинавира и ритонавира.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ритовир-Л содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами фермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro . Одновременное назначение лопинавира / ритонавира и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A, может привести к увеличенных плазменных концентраций других лекарственных средств, может увеличить или удлинить их терапевтическое действие и побочные реакции. Ритовир-Л не ингибируется CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, применяемых в клинических условиях.

Лопинавир / ритонавир in viv o индуцирует свой собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью ферментной системы цитохрома P450 (включая CYP2C9 и CYP2C19), а также с помощью глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и возможного снижения их эффективности при одновременном назначении с лопинавир / ритонавиром.

Лекарственные средства, которые противопоказаны именно в связи с ожидаемым степенью взаимодействия и возможностью развития серьезных нежелательных явлений, указанные в разделе «Противопоказания».

Известны и теоретические взаимодействия с выбранными антиретровирусными и другими лекарственными средствами указаны в следующей таблице.

Если иное не указано, исследования, указанные ниже, проводили с применением рекомендованной дозы лопинавира / ритонавира (т.е. 400/100 мг 2 раза в сутки).

Антиретровирусные препараты.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ).

Ставудин и ламивудин. Концентрация лопинавира в плазме крови не изменяется при одновременном применении лопинавира / ритонавира и ставудину или ламивудина. Коррекция дозы не требуется.

Диданозин . Диданозин вместе с таблетками лопинавир / ритонавир необходимо принимать натощак.

Зидовудин и абакавир . Лопинавир / ритонавир индуцирует печеночные, поэтому он уменьшает концентрацию зидовудина и абакавиру в плазме крови. Клиническая значимость этого возможного взаимодействия неизвестна.

Тенофовир. Одновременное применение лопинавира / ритонавира с тенофовиром (300 мг 1 раз в сутки) приводит к росту уровня тенофовира на 32% без изменения концентрации лопинавира и ритонавира, но высокие концентрации тенофовир могут усиливать возникновения связанных с тенофовиром побочных реакций, включая нарушение функции почек.

Сообщалось о повышении уровня КФК, миалгия, миозит и редко - о рабдомиолиз при применении ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с НИОТ.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Эфавиренз. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась на 20% при одновременном применении лопинавира / ритонавира (500/125 мг 2 раза в сутки) с эфавирензом (600 мг 1 раз в сутки). Доза таблеток лопинавира / ритонавира должна быть увеличена до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с препаратом эфавирензом. Не следует применять лопинавир / ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с эфавирензом.

Невирапин. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась на 27% при одновременном применении с невирапином (200 мг 2 раза в сутки). Доза таблеток лопинавира / ритонавира должна быть увеличена до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с препаратом невирапин. Не следует применять лопинавир / ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с невирапином.

Этравирин . Одновременное применение лопинавира / ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) и этравирина может уменьшать концентрацию этравирина в плазме крови на 35%, концентрация лопинавира в плазме крови не меняется. Коррекция дозы не требуется.

Рилпивирин . Одновременное применение лопинавира / ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) и рилпивирину может увеличивать концентрацию рилпивирину в плазме крови на 52%, концентрация лопинавира в плазме крови не меняется. Коррекция дозы не требуется.

Делавирдин. Делавирдин может увеличивать плазменную концентрацию лопинавира.

Антагонист CCR 5-рецепторов.

Маравирок. Одновременное применение маравирок и лопинавира / ритонавира увеличивает уровне маравирок в плазме крови на 295%. Доза маравирок должна быть снижена до 150 мг 2 раза в сутки во время сопутствующего применения с лопинавир / ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки.

Ингибиторы интегразы.

Ралтегравир. Клинические исследования показали, что нет клинически значимого взаимодействия между лопинавир / ритонавиром и ралтегравира. Коррекция дозы не требуется.

Одновременное применение с другими ингибиторами протеазы ВИЧ.

В соответствии с действующими протоколов лечения, двойная терапия ингибиторами протеазы обычно не рекомендуется.

Ампренавир. Ожидается, что лопинавир / ритонавир будет повышать концентрации ампренавира (ампренавир 750 мг 2 раза в сутки). Одновременное применение лопинавира / ритонавира и ампренавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Возможно, дозу лопинавира / ритонавира необходимо будет повысить при сопутствующего применения с ампренавиром, особенно пациентам с длительным опытом применения ингибиторов протеазы или с пониженной вирусной чувствительностью к лопинавира. Не следует применять лопинавир / ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с ампренавиром.

Фосампренавир. Одновременное применение лопинавира / ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) с фосампренавир / ритонавиром (700/100 мг 2 раза в сутки) приводит к значительному снижению концентрации ампренавира. Одновременное применение увеличенных доз фосампренавиру (1400 мг 2 раза в сутки) с лопинавир / ритонавиром (533/133 мг 2 раза в сутки) у пациентов, которые имеют опыт применения ингибиторов протеазы, приводило к большей частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышение уровня триглицеридов при комбинированном режиме лечения без повышения вирусологической эффективности, если сравнивать со стандартными дозами фосампренавиру / ритонавира. Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется. Лопинавир / ритонавир не следует принимать 1 раз в сутки в комбинации с препаратом ампренавир.

Индинавир. При одновременном приеме индинавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки и лопинавира / ритонавира отсутствуют изменения площади под фармакокинетической кривой (AUC) индинавира, увеличивается его минимальная концентрация в 3,5 раза и снижается максимальная концентрация по сравнению с приемом одного индинавира в дозе 800 мг 3 раза в сутки. Надлежащие дозы для этой комбинации с точки зрения эффективности и безопасности не устанавливали.

Саквинавир. При одновременном применении саквинавира в дозе 1000 мг 2 раза в сутки с лопинавир / ритонавиром дальнейшего увеличения концентраций саквинавира в плазме крови не наблюдалось. Коррекция дозы не требуется.

Типранавир / ритонавир. Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется, так как уменьшается концентрация лопинавира в плазме крови на 55%.

Нелфинавир. Ожидается, что лопинавир / ритонавир будет повышать концентрации нелфинавира (нелфинавир 1000 мг 2 раза в сутки). Одновременное применение лопинавира / ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Возможно, дозу лопинавира / ритонавира необходимо будет повысить при сопутствующего применения с нелфинавиром, особенно пациентам с длительным опытом применения ингибиторов протеазы или с пониженной вирусной чувствительностью к лопинавира. Не следует применять лопинавир / ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с нелфинавиром.

Ритонавир. При одновременном приеме дополнительно 100 мг ритонавира 2 раза в сутки с лопинавир / ритонавиром AUC и Cmin лопинавира увеличивались на 33% и 64% соответственно.

Средства, снижающие кислотность желудка а .

Омепразол, ранитидин . Изменение дозы лопинавира / ритонавира не нужна.

Антагонисты альфа1-адренорецепторов.

Альфузозин. В связи с подавлением CYP3A лопинавир / ритонавиром ожидается увеличение концентраций альфузозином. Одновременное применение лопинавира / ритонавира и альфузозином противопоказано ввиду возможного увеличения связанной с Альфузозин токсичности, включая артериальную гипотонию.

Анальгетики.

Фентанил. Лопинавир / ритонавир ингибирует CYP3A4, в результате чего можно ожидать повышения плазменных концентраций фентанила. При одновременном применении фентанила и лопинавира / ритонавира рекомендуется тщательно следить за терапевтическим и побочными эффектами, включая угнетение дыхания и седативный эффект.

Антиангинальные средства.

Ранолазин . В связи с подавлением CYP3A лопинавир / ритонавиром ожидается повышение концентраций ранолазин. Одновременное назначение лопинавира / ритонавира с ранолазин противопоказано.

Антиаритмические препараты .

Амиодарон, дронедарон.

Концентрации амиодарона и дронедарона могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A4 лопинавир / ритонавиром. Одновременное применение лопинавира / ритонавира и амиодарона или дронедарона противопоказано, поскольку в таких случаях может увеличиваться риск аритмий или других серьезных нежелательных реакций.

Дигоксин . Плазменные концентрации могут увеличиваться в связи с угнетением
P-гликопротеина лопинавир / ритонавиром. Повышенный уровень дигоксина может порой уменьшаться с ростом индукции P-гликопротеина. В случае одновременного применения лопинавира / ритонавира и дигоксина следует быть осторожными и, по возможности, осуществлять мониторинг концентраций дигоксина в крови. Следует быть внимательным, назначая лопинавир / ритонавир пациентам, принимающим дигоксин, поскольку предполагается, что острая ингибирующее действие ритонавира на P-гликопротеин существенно повышать уровень дигоксина. Назначение дигоксина пациентам, которые уже принимают лопинавир / ритонавир, вероятно, приведет к меньшему, чем ожидается, повышение концентраций дигоксина.

Бепридил, лидокаин при системном применении и хинидин. Концентрации этих препаратов увеличиваются при одновременном применении с лопинавир / ритонавиром. Следует быть осторожными и, по возможности, осуществлять терапевтический лекарственный мониторинг концентраций лекарственных средств.

Антибиотики.

Кларитромицин. Ожидается умеренное увеличение AUC кларитромицина в связи с угнетением CYP3A лопинавир / ритонавиром. У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин) следует рассмотреть возможность снижения дозы кларитромицина. Следует соблюдать осторожность при назначении кларитромицина одновременно с лопинавир / ритонавиром пациентам с нарушением функции печени или почек.

Антинеобластични средства.

Абемациклиб. Концентрация абемациклибу в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром. Следует избегать одновременного применения абемациклибу и лопинавира / ритонавира. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо ознакомиться с инструкцией по применению абемациклибу. Требуется тщательное наблюдение о возникновении возможных побочных реакций, связанных с абемациклибом.

Апалутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции лопинавира / ритонавира и потенциальной потери вирусологического ответа. Концентрация апалутамиду в сыворотке крови может увеличиться из-за ингибирования CYP3A лопинавир / ритонавиром, что может вызвать серьезные побочные эффекты, в том числе судороги. Одновременное применение лопинавира / ритонавира и апалутамиду противопоказано.

Афатиниб. Ожидается увеличение AUC концентрации афатинибу в плазме крови. Степень увеличения зависит от времени приема ритонавира. Это связано с угнетением BCRP (белка резистентности рака молочной железы / ABCG2) и острым угнетением P-гликопротеина лопинавир / ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при назначении афатинибу в сочетании с лопинавир / ритонавиром. Перед применением следует ознакомиться с инструкцией по применению афатинибу. Нужно наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат афатиниб.

Церитиниб. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A и P-гликопротеина лопинавир / ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при назначении церитинибу в сочетании с лопинавир / ритонавиром. Перед применением следует ознакомиться с инструкцией по применению церитинибу. Нужно наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат церитиниб.

Большинство ингибиторов тирозинкиназы, такие как дасатиниб, Нилотиниб, винбластин, винкристин. При одновременном назначении повышаются их сывороточные концентрации в связи с угнетением CYP3A лопинавир / ритонавиром. Следует проводить тщательное наблюдение на предмет переносимости этих противораковых средств.

Енкорафениб и ивосидениб. Концентрация этих лекарственных средств в сыворотке крови может увеличиться из-за ингибирования CYP3A лопинавир / ритонавиром. Одновременное применение потенциально повышает риск возникновения побочных реакций, таких как пролонгация
QT-интервала.

Ибрутиниб. Лопинавир / ритонавир ингибирует CYP3A. Одновременное назначение ибрутинибу и лопинавира / ритонавира может увеличивать экспозицию ибрутинибу, что потенциально может повысить риск возникновения токсичности, включая риск возникновения синдрома лизиса опухоли. Следует избегать одновременного применения ибрутинибу и лопинавира / ритонавира.

Если пользу от одновременного применения превышать риск, дозу ибрутинибу необходимо уменьшить до 140 мг и внимательно следить за состоянием пациента относительно появления признаков токсичности.

Нератиниб. Концентрация нератинибу в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение нератинибу и лопинавира / ритонавира противопоказано из-за возможности серьезных и / или таких, которые угрожают жизни, реакций, включая гепатотоксичность.

Венетоклакс . Лопинавир / ритонавир ингибирует CYP3A. Одновременное назначение венетоклаксу и лопинавира / ритонавира может увеличивать показатели экспозиции венетоклаксу. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при инициальной дозе и во время фазы насыщения. Для пациентов, которые завершили фазу насыщения и находятся на поддерживающей дозе венетоклаксу, необходимо уменьшить дозу венетоклаксу минимум на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A. Пациентов следует тщательно контролировать относительно проявлений любой токсичности, связанной с венетоклаксом.

Для получения рекомендаций относительно дозирования венетоклаксу, Нилотиниб и дасатинибу обратитесь к инструкциям по применению этих лекарственных средств.

Антикоагулянты.

Варфарин. Одновременное применение с лопинавир / ритонавиром может изменять концентрации в связи с индуцированием CYP2C9. Рекомендуется наблюдать за МЧС (международным нормализованным соотношением).

Ривароксабан. Одновременное применение лопинавира / ритонавира и ривароксабана может увеличивать экспозицию ривароксабана, что приводит к увеличению риска кровотечения. Применение ривароксабана не рекомендуется пациентам, получающих терапию лопинавир / ритонавиром.

Ворапаксар. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться на 153% в связи с угнетением CYP3A лопинавир / ритонавиром. Одновременное применение ворапаксару с лопинавир / ритонавиром не рекомендуется.

Противоэпилептические препараты.

Фенитоин. Концентрация фенитоина в равновесном состоянии умеренно снижается в связи с индуцированием CYP2C9 и CYP2C19 лопинавир / ритонавиром. Концентрация лопинавира снижается в связи с индуцированием CYP3A фенитоином. Следует соблюдать осторожность при назначении фенитоина в сочетании с лопинавир / ритонавиром. При одновременном применении с лопинавир / ритонавиром нужно следить за уровнями фенитоина. При одновременном применении с фенитоином возможно предусмотреть увеличение дозы лопинавира / ритонавира. В клинической практике повышение дозы не оценивали.

Лопинавир / ритонавир не следует принимать 1 раз в сутки в комбинации с фенитоином.

Карбамазепин и фенобарбитал. Концентрация карбамазепина в сыворотке крови может увеличиваться в связи с угнетением CYP3A лопинавир / ритонавиром.

Концентрация лопинавира может уменьшаться в связи с индуцированием CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом. Следует соблюдать осторожность при назначении карбамазепина или фенобарбитала в сочетании с лопинавир / ритонавиром. Уровни карбамазепина и фенобарбитала нужно мониторить при одновременном приеме препарата с лопинавир / ритонавиром. При одновременном применении с карбамазепином или фенобарбиталом можно предусмотреть увеличение дозы лопинавира / ритонавира. В клинической практике повышение дозы не оценивалось. Лопинавир / ритонавир не следует принимать 1 раз в сутки в комбинации с карбамазепином и фенобарбиталом.

Ламотриджин и вальпроат.Одновременное применение лопинавира / ритонавира и ламотриджина было связано с сокращением AUC ламотриджина на 50%, в связи с индуцированием печеночные ферменты. Пациенты нужно вести тщательное наблюдение на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном применении лопинавира / ритонавира и вальпроевой кислоты. Для пациентов, которые начинают или прекращают прием лопинавира / ритонавира во время приема поддерживающей дозы ламотриджина: может потребоваться повышение дозы ламотриджина, когда лопинавир / ритонавир добавляется, или снижение дозы ламотриджина, когда прием лопинавира / ритонавира прекращается. Итак, следует проводить мониторинг концентрации ламотриджина в плазме крови, особенно в начале совместного применения лопинавира / ритонавира и в течение первых 2 недель после начала или отмены лопинавира / ритонавира, для определения необходимости изменения дозы ламотриджина. Для пациентов, которые уже принимают лопинавир / ритонавир и начинают принимать ламотриджин, не должно возникнуть необходимости в корректировке рекомендованной схемы увеличения дозы ламотриджина.

Антидепрессанты и анксиолитики.

Тразодон. Одновременное однократное применение ритонавира (200 мг 2 раза в сутки) и тразодоном приводило к увеличению концентрации тразодоном в плазме крови (AUC увеличивается в 2,4 раза). После одновременного применения тразодоном и ритонавира наблюдались такие нежелательные явления как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и обмороки. Неизвестно, вызывает комбинация лопинавира / ритонавира аналогичное увеличение экспозиции тразодоном. Такую комбинацию следует использовать с осторожностью и нужно рассмотреть возможность снижения дозы тразодоном.

Противогрибковые средства.

Кетоконазол и итраконазол. Лопинавир / ритонавир может повышать концентрации кетоконазола и итраконазола в плазме крови за счет угнетения CYP3A лопинавир / ритонавиром. Высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг / сут) не рекомендуются.

Вориконазол. Концентрация вориконазола может уменьшаться. Одновременного применения вориконазола и низкой дозы ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), содержащийся в препарате Ритовир-Л, следует избегать, если только оценка соотношения пользы и риска не свидетельствует в пользу применения вориконазола пациентом.

Средства для лечения подагры.

Колхицин . Ожидается увеличение концентрации колхицина в 3 раза при одновременном применении с лопинавир / ритонавиром в связи с угнетением P-гликопротеина и / или CYP3A4 ритонавиром. Одновременное применение лопинавира / ритонавира с колхицином у пациентов с нарушением функции почек и / или печени противопоказано в связи с развитием серьезных и / или таких, которые угрожают жизни, реакций, связанных с колхицином, как нейромускулярного токсичность (включая рабдомиолиз ). Если пациентам с нормальной функцией почек и печени рекомендуется терапия лопинавир / ритонавиром, рекомендуется снижение дозы колхицина или прекращения его применения. Следует ознакомиться с инструкцией по применению колхицина.

Антигистаминные лекарственные средства.

Астемизол, терфенадин. Лопинавир / ритонавир ингибирует CYP3A, в результате чего можно ожидать повышения плазменных концентраций астемизола и терфенадина. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, так как возможен риск появления серьезной аритмии.

Антибактериальные средства.

Фусидова кислота. Концентрация фусидовои кислоты может увеличиваться в связи с угнетением CYP3A лопинавир / ритонавиром. Одновременное применение лопинавира / ритонавира с фусидовою кислотой противопоказано для применения в дерматологической практике в связи с повышенным риском побочных эффектов, связанных с фусидовою кислотой, особенно рабдомиолизом. При применении для лечения инфекций костей и суставов, когда совместного применения этих препаратов не избежать, рекомендуется внимательно наблюдать за пациентом на предмет возможных нежелательных явлений со стороны мышц.

Противотуберкулезные препараты.

Бедаквилин . При одновременном применении бедаквилину 400 мг однократно и лопинавира / ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки в течение 24 суток концентрация бедаквилину в плазме крови (AUC) увеличивалась на 22% за счет угнетения CYP3A4 лопинавир / ритонавиром. Необходимо осторожно применять бедаквилин одновременно с ритонавир и только в случае, когда польза от одновременного применения превышать риск. Рекомендуется чаще осуществлять мониторинг электрокардиограмм и мониторинг уровня трансаминаз.

Деламанид . При одновременном применении деламаниду (100 мг 2 раза в сутки) с лопинавир / ритонавиром (400/100 мг 2 раза в сутки) концентрация деламаниду и его активного метаболита DM-6705 повышалась на 22% и 30% соответственно. Учитывая риск пролонгации QTc, ассоциированной с DM-6705, если одновременное применение деламаниду с лопинавир / ритонавиром необходимо, рекомендуется провода мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.

Рифабутин.При одновременном применении рифабутина (150 мг 1 раз в сутки) с лопинавир / ритонавиром в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина увеличивались в 3,5 и 5,7 раза соответственно. При одновременном применении с лопинавир / ритонавиром рекомендуемая доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю (например, в понедельник, среду и пятницу). Необходим усиленный мониторинг на предмет связанных с рифабутином нежелательных реакций, включая нейтропению и увеит, в связи с ожидаемым повышением AUC рифабутина. Пациентам, которые не переносят дозу 150 мг 3 раза в неделю, рекомендуется снижение дозы рифабутина до 150 мг 2 раза в неделю. Следует помнить, что доза 150 мг 2 раза в неделю может не обеспечивать оптимальной AUC рифабутина, приводя, таким образом, риску возникновения резистентности к рифабутина и, как следствие, неэффективного лечения.

Рифампицин.Одновременное применение лопинавира / ритонавира рифампицин не рекомендуется, поскольку наблюдаться существенное снижение концентраций лопинавира в связи с индуцированием CYP3A рифампицином. Корректировка дозы лопинавира / ритонавира до 400 мг / 400 мг (то есть лопинавир / ритонавир 400/100 мг + ритонавир 300 мг) 2 раза в сутки позволило устранить индуцирующее действие рифампицина на CYP 3A4. Однако такая корректировка дозы может быть связано с повышением уровней АЛТ / АСТ и с увеличением частоты расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. Поэтому такой комбинации следует избегать, если только в ней нет четкой необходимости. Если такого одновременного применения препаратов избежать невозможно, увеличены до 400 мг / 400 мг 2 раза в сутки дозы лопинавира / ритонавира можно назначать в комбинации с рифампицином при условии тщательного наблюдения за безопасностью и концентрацией препарата в крови. Дозу лопинавира / ритонавира нужно повышать постепенно только после начала приема рифампицина.

Антипсихотические средства.

Луразидон. Ожидается повышение концентраций луразидону вследствие угнетения CYP3A лопинавир / ритонавиром. Одновременное назначение с луразидоном противопоказано.

Пимозид. Лопинавир / ритонавир ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение концентрации пимозида в крови. Одновременное применение этих препаратов может повысить риск возникновения серьезных гематологических нарушений и других серьезных побочных реакций.

Кветиапин. В связи с подавлением CYP3A лопинавир / ритонавиром ожидается увеличение концентраций кветиапина. Одновременное применение лопинавира / ритонавира и кветиапина противопоказано, поскольку может привести к повышению токсичности, связанной с кветиапином.

Бензодиазепины.

Мидазолам. Лопинавир / ритонавир не следует назначать в комбинации с мидазоламом, который следует принимать перорально, или назначать с осторожностью с мидазоламом для парентерального введения в связи с повышением AUC мидазолама в 13 раз при его пероральном приеме и в 4 раза при парентеральном введении. При назначении лопинавира / ритонавира в комбинации с мидазоламом для парентерального введения применения такой комбинации должно происходить в отделении интенсивной терапии или аналогичном учреждении, которое обеспечивает возможность тщательного клинического мониторинга и лечения в случае угнетения дыхания и / или длительного седативного эффекта. Нужно рассмотреть возможность корректировки дозы мидазолама, особенно при назначении более чем одной дозы мидазолама.

Бета2-адреномиметики (длительного действия).

Сальметерол. Одновременное применение с лопинавир / ритонавиром противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»).

Блокаторы кальциевых каналов.

Фелодипин, нифедипин, никардипин. Лопинавир / ритонавир может повышать их концентрации в плазме крови в связи с угнетением CYP3A. При одновременном применении этих лекарственных средств с лопинавир / ритонавиром рекомендуется клинический мониторинг терапевтического эффекта и побочных эффектов.

Кортикостероиды.

Дексаметазон . Концентрация лопинавира может уменьшаться в связи с индуцированием CYP3A дексаметазоном. При одновременном применении лопинавира / ритонавира с дексаметазоном рекомендуется проводить клинический мониторинг антивирусного эффекта.

Флутиказона пропионат (ингаляционно, интраназально или в виде инъекций), будесонид, триамцинолона. При одновременном применении флутиказона пропионата интраназально в дозе 50 мкг 4 раза в сутки с лопинавир / ритонавиром наблюдалось увеличение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови и снижение уровня кортизола на 86%. Большее влияние ожидается при ингаляционном применении флутиказона пропионата. Сообщалось о явления, связанные с системным действием кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адренального супрессии у пациентов, получавших ритонавир и флутиказона пропионат в форме ингаляций или интраназально. Это также может быть характерно и для других кортикостероидов, которые метаболизируются путем СYP3A4, например будесонида и триамцинолона. Итак, одновременное применение лопинавира / ритонавира и глюкокортикоидов не рекомендуется, если только потенциальная польза от лечение не перевешивает риски возникновения явлений, связанных с системным действием ГКС. Нужно рассмотреть возможность снижения дозы глюкокортикоидов с тщательным мониторингом местных и системных явлений или переход на глюкокортикоиды, не являются субстратами CYP3A4 (например, беклометазон). Кроме того, в случае отмены глюкокортикоидов может потребоваться более длительное, чем обычно, постепенное снижение дозы.

Ингибиторы фосфодиэстеразы.

Аванафил. Одновременное применение ритонавира 600 мг 2 раза в сутки с аванафилом приводило к повышению концентрации аванафилу в плазме крови (AUC) в 13 раз в связи с угнетением CYP3A лопинавир / ритонавиром. Одновременное применение аванафилу с лопинавир / ритонавиром противопоказано.

Тадалафил. Одновременное применение лопинавира / ритонавира с тадалафилом для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано, поскольку концентрация тадалафила в крови увеличивается в 2 раза в связи с угнетением CYP3A лопинавир / ритонавиром.

Силденафил. Одновременное применение лопинавира / ритонавира с сильденафилом для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано, поскольку концентрация тадалафила в крови увеличивается в 11 раз в связи с угнетением CYP3A лопинавир / ритонавиром.

Следует с осторожностью применять силденафил, тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, принимающих лопинавир / ритонавир, с тщательным мониторингом о возникновении побочных явлений, включая такие как артериальная гипотензия, синкопе, изменения зрения и пролонгированная эрекция. При одновременном применении с лопинавир / ритонавиром дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг каждые 72 часа.

Варденафил. Одновременное применение лопинавира / ритонавира с варденафилом противопоказано, поскольку концентрация варденафила в крови увеличивается в 49 раз в связи с угнетением CYP3A лопинавир / ритонавиром.

Антагонисты рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона.

Елаголикс. Одновременное применение елаголиксу с лопинавир / ритонавиром может увеличить экспозицию елаголиксу вследствие ингибирования OATP, CYP3A и P-gp. Известны серьезные побочные реакции при применении елаголиксу, такие как суицидальные намерения и повышение уровня печеночных трансаминаз. Кроме того, елаголикс является слабым / умеренным индуктором CYP3A, что может привести к снижению экспозиции лопинавира / ритонавира. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства елаголикс по дозировке при применении с сильными CYP3A4 ингибиторами,

Ингибиторы киназы (также см. «Антинеобластични средства» выше).

Фостаматиниб. Одновременное применение фостаматинибу с лопинавир / ритонавиром может увеличить экспозицию метаболита R406 фостаматинибу, что приводит к дозозависимых побочных реакций, таких как гепатотоксичность и нейтропения.

Алкалоиды спорыньи.

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилергоновин. Плазменные концентрации могут увеличиваться из-за подавления CYP3A лопинавир / ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, так как это может привести к острой токсичности рожков, в том числе вазоспазма и ишемии.

Средства, действующие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Цизаприд. Плазменная концентрация цизаприда может увеличиваться вследствие угнетения CYP3A лопинавир / ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку может повыситься риск возникновения серьезной аритмии.

Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С.

Елбасвир / гразопревир. Плазменные концентрации могут увеличиваться вследствие угнетения CYP3A лопинавир / ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано.

Глекапревир / пибрентасвир. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования P-gp, BCRP и OATP1B лопинавир / ритонавиром. Не рекомендуется одновременное применение глекапревиру / пибрентасвиру и лопинавира / ритонавира из-за риска повышения АЛТ, связанный с повышением концентрации глекапревиру в плазме крови.

Омбитасвир / паритапревир / ритонавир с дасабувиром или без него. Для паритапревиру повышается AUC в 2,17 раза, Cmax в 2,04 раза, Cmin в 2,36 раза. Экспозиция паритапревиру может увеличиваться при одновременном применении с лопинавир / ритонавиром. Одновременное применение не рекомендуется.

Софосбувир / велпатасвир / воксилапревир. Концентрация софосбувир, велпатасвиру и воксилапревиру в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования P-gp, BCRP и OATP1B1 / 3 лопинавир / ритонавиром. Однако только увеличение экспозиции воксилапревиру считается клинически значимым. Не рекомендуется одновременно применять лопинавир / ритонавир и софосбувир / велпатасвир / воксилапревир.

Ингибитор протеазы вируса гепатита С.

Боцепревир. Одновременное применение боцепревир (800 мг 3 раза в сутки) и лопинавира / ритонавира привело к снижению AUC босепревиру на 45% и AUC лопинавира на 34%. Не рекомендуется одновременное применение лопинавира / ритонавира и боцепревир.

Симепревир . Одновременное применение лопинавира / ритонавира и симепревиру может увеличивать концентрацию симепревиру в плазме крови (AUC) в 7,2 раза. Не рекомендуется одновременное применение лопинавира / ритонавира и симепревиру.

Телапревир. Одновременное применение телапревиру 750 мг 3 раза в сутки и лопинавира / ритонавира приводит к снижению AUC телапревиру на 54%, максимальная и минимальная концентрация в плазме крови снижается на 53% и 52% соответственно, в то время как показатели концентрации лопинавира не изменяются. Не рекомендуется одновременно применять лопинавир / ритонавир и телапревир.

Препараты растительного происхождения.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Пациентам, получающим терапию лопинавир / ритонавиром, не следует применять препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum),из-за риска снижения плазменных концентраций ингибиторов протеазы в результате индукции CYP3A препаратами зверобоя, в свою очередь, может привести к уменьшению клинической эффективности и развитие резистентности к лопинавира или к классу ингибиторов протеазы. Если пациент уже принимает зверобой продырявленный, нужно его отменить и, по возможности, проверить уровни вирусной нагрузки. После отмены зверобоя продырявленного уровне лопинавира и ритонавира могут повыситься. Может потребоваться корректировка дозы лопинавира / ритонавира. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение как минимум 2 недель после прекращения лечения с использованием зверобоя продырявленного. Итак, можно безопасно начинать прием лопинавира / ритонавира через 2 недели после отмены зверобоя продырявленного.

Иммунодепрессанты.

Циклоспорин, сиролимус (рапамицин) и такролимус. Одновременный прием с лопинавир / ритонавиром может повысить их концентрации в крови вследствие индукции CYP3A лопинавир / ритонавиром. Рекомендуется чаще определять терапевтическую концентрацию этих препаратов к стабилизации плазменных уровней этих лекарственных средств.

Гиполипидемические средства.

Ловастатин и симвастатин. Комбинация этих веществ с лопинавир / ритонавиром противопоказана, поскольку при одновременном применении значительно повышаются концентрации ловастатина и симвастатина в крови вследствие индукции CYP3A лопинавир / ритонавиром, что может вызывать развитие миопатии, в том числе рабдомиолиз.

Ломитапид. Сильные ингибиторы CYP3A4 повышают экспозицию ломитапиду примерно в 27 раз. Ожидается, что ингибирование CYP3A4 лопинавир / ритонавиром будет повышать концентрацию ломитапиду. Одновременное применение лопинавира / ритонавира с ломитапидом противопоказано.

Аторвастатин меньшей степени метаболизируется CYP3A. При одновременном применении с аторвастатином отмечалось увеличение максимальной концентрации и AUC аторвастатина в среднем в 4,7 и 5,9 раза соответственно. Комбинация лопинавира / ритонавира с аторвастатином не рекомендуется. Если существует несомненное потребность в применении аторвастатина, следует принимать наименьшее возможное дозу аторвастатина на фоне тщательного мониторинга безопасности.

Розувастатин. При одновременном применении с розувастатином в дозе 20 мг 1 раз в сутки отмечалось увеличение максимальной концентрации и AUC розувастатина в среднем в 5 и 2 раза соответственно. Хотя розувастатин слабо метаболизируется CYP3A4, наблюдалось увеличение его плазменных концентраций. Механизм этого взаимодействия может объясняться подавлением транспортных белков. При одновременном применении лопинавира / ритонавира и розувастатина нужно быть осторожными и рассмотреть возможность применения пониженных доз.

Флувастатин или правастатин. Клинически значимое взаимодействие не ожидается. Правастатин не метаболизируется изоферментом CYP450. Флувастатин частично метаболизируется CYP2C9. В случаях, когда показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Опиоиды.

Бупренорфин. 16 мг 1 раз в сутки. Коррекция дозы не требуется.

Метадон. Лопинавир / ритонавир снижает концентрацию метадона в плазме крови. Рекомендуется мониторинг концентрации метадона в плазме крови.

Пероральные контрацептивы .

Этинилэстрадиол. В случае одновременного применения лопинавира / ритонавира с контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (независимо от лекарственной формы контрацептива, например, пероральный контрацептив или пластырь), могут понадобиться дополнительные противозачаточные меры, поскольку концентрация этинилэстрадиола может снижаться.

Средства, помогающие избавиться от курения.

Бупропион. У здоровых добровольцев AUC и Cmax бупропиона и его активного метаболита - гидроксибупропиону, уменьшались примерно на 50% при одновременном применении с лопинавир / ритонавиром. Этот эффект возможен благодаря индукции метаболизма бупропиона. Поэтому если совместное применение лопинавира / ритонавира вместе с бупропионом необходимо, оно должно быть под пристальным клиническим контролем эффективности бупропиона без превышения рекомендуемой дозы, несмотря на индукцию, наблюдается.

Заместительная терапия гормонами щитовидной железы.

Левотироксин. Сообщалось о взаимодействии между ритонавирвмиснимы лекарственными средствами и левотироксином. Пациентам, получающим левотироксин, необходимо контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) как минимум в течение месяца после начала и / или окончания лечения лопинавир / ритонавиром.

Сосудорасширяющие средства.

Босентан. При одновременном применении босентан и лопинавира / ритонавира Cmax и AUC босентан увеличивались в 6 и 5 раз соответственно, а С min увеличивалась в 48 раз в начале совместного применения в связи с индуцированием CYP3A4 лопинавир / ритонавиром. Плазменные концентрации лопинавира / ритонавира могут уменьшаться в связи с индуцированием CYP3A4 босентан. Следует соблюдать осторожность при назначении лопинавира / ритонавира с босентан. При одновременном применении этих препаратов нужно вести мониторинг эффективности терапии против ВИЧ, а также следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет токсичности босентан, особенно в течение первой недели сопутствующего применения лекарственных средств.

Риоцигуат. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A и P-гликопротеина лопинавир / ритонавиром. Одновременное применение этих препаратов не рекомендуется.

Противопаразитарные средства.

Атоваквон. При одновременном приеме лопинавира / ритонавира и атоваквон возможно снижение терапевтической концентрации атоваквон, поэтому может потребоваться повышение дозы атоваквон.

Другие лекарственные средства.

Исходя из известных метаболических профилей, клинически значимые взаимодействия между лопинавир / ритонавиром и флувастатином, дапсоном, триметопримом / сульфаметоксазол, азитромицином или флуконазолом (у пациентов с нормальной функцией почек и печени) не ожидается.

Особенности применения

Пациенты с сопутствующими заболеваниями.

Нарушение функции печени.

Безопасность и эффективность лопинавира / ритонавира у пациентов со значительным нарушением функции печени не установлена. Лопинавир / ритонавир противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

У пациентов с хроническим гепатитом B или C, которые лечатся комбинацией антиретровирусных препаратов, существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В или С необходимо обратиться в Инструкции по применению соответствующих лекарственных средств.

У пациентов с существующим ранее нарушением функции печени, включая хронический гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышенная частота развития нарушений функции печени за такими пациентами следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной практики. Если есть симптомы ухудшения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращения лечения.

Сообщалось о повышении активности трансаминаз с одновременным повышением уровней билирубина или без него у ВИЧ-1 моно-инфицированных пациентов или у пациентов, получавших постконтактную профилактику, уже на 7-й день после начала применения лопинавира / ритонавира в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях нарушение функции печени были серьезными.

До начала применения лопинавира / ритонавира следует сделать соответствующие лабораторные анализы и тщательный надзор за пациентами во время лечения.

Нарушение функции почек.

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначительный, увеличение плазменных концентраций у пациентов с нарушением функции почек не ожидается. Поскольку лопинавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, маловероятно, что они будут удаляться путем гемодиализа или перитонеального диализа.

Гемофилия.

Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы у пациентов с гемофилией типа А и B, которые лечили ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам назначали дополнительный фактор VIII. В более чем половине указанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или начато вновь, если оно было прервано. Предусматривался причинно-следственная связь, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны знать о возможности повышенной кровоточивости.

Панкреатит.

Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получавших лопинавир / ритонавир, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев больные страдали панкреатитом ранее и / или принимали другие лекарственные средства, которые могли способствовать развитию панкреатита. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У больных с прогрессирующей
ВИЧ-инфекцией риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может увеличиваться.

Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений лабораторных показателей (увеличение липазы или амилазы в сыворотке крови). Пациентов, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, следует обследовать, а при установлении диагноза панкреатит терапию лопинавир / ритонавиром необходимо прекратить.

Синдром восстановления иммунной системы.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом при прохождении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, обуславливающей тяжелые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть ЦМВ ретинит (cytomegalovirus retinitis), генерализованные и / или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония ( Pneumocystis jiroveci ). Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости назначать соответствующее лечение.

Также сообщалось о аутоиммунные расстройства (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые происходили в условиях восстановления иммунитета, однако время их возникновения был разным, и они могли проявляться много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз.

Несмотря на то, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза возникали чаще у пациентов на поздних стадиях ВИЧ заболевания и / или при долгосрочной комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациенту небохидно рекомендовать обратиться к врачу, если он чувствует боль в суставах, скованность в суставах или трудности при движении.

Удлинение интервала PR.

Лопинавир / ритонавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала PR у некоторых пациентов. На фоне приема лопинавира / ритонавира были единичные сообщения о AV-блокаду II или III степени у пациентов с сопутствующими органическими поражениями сердца и существующими нарушениями проводимости, или у пациентов, получавших лекарственные средства, как известно, удлиняют интервал PR (например верапамил или атазанавир ). Лопинавир / ритонавир следует применять с осторожностью таким пациентам.

Масса тела и метаболические параметры.

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, есть свидетельства того, что в некоторых случаях это стало результатом лечения, тогда как не было получено убедительных доказательств, связывающих увеличение массы тела с определенным способом лечения. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ-инфекции. Нарушение уровня липидов следует лечить в соответствии с клинической практики.

Сахарный диабет / г ипергликемия.

Впервые диагностированы случаи заболевания сахарным диабетом, гипергликемия или обострение существующего сахарного диабета отмечены у больных, которым назначали ингибиторы протеазы. В некоторых случаях гипергликемия наблюдалась в тяжелой форме, а иногда сопровождалась кетоацидозом. Многие пациенты имели сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали проведения терапии препаратами, которые могли привести к развитию сахарного диабета или гипергликемии. Необходимо мониторить уровень глюкозы в крови.

Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения.

Комбинированная антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных пациентов сочеталась с перераспределением жировой ткани (липодистрофия), включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию молочной железы и накопления дорсоцервикального жира (бычий горб). Механизм такого влияния полностью не установлен. Более высокий риск липодистрофии был связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и с факторами, связанными с препаратом, такими как длительная антиретровирусная терапия и связанные с ней нарушения обмена веществ. Клиническое обследование должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани, определение концентрации липидов и глюкозы в плазме крови в период лечения.

Резистентность / перекрестная резистентность.

Были обнаружены различные степени перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы. Эффективность применения лопинавира / ритонавира пациентам, которые ранее принимали ингибиторы протеазы в составе антиретровирусной терапии, исследуется.

Повышение уровня липидов.

Лечение лопинавир / ритонавиром приводило к повышению, иногда существенного, концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме крови, содержание которых необходимо определять до начала и через одинаковые интервалы во время терапии лопинавира / ритонавиром. Особое внимание следует уделять пациентам с высокими начальными значениями и с нарушением липидного обмена в анамнезе.

Применение у пациентов пожилого возраста.

Клинические исследования лопинавира / ритонавира не включают достаточного количества пациентов в возрасте от 65 лет для определения разницы между ними и молодыми пациентами. В общем необходимо быть осторожным при применении лопинавира / ритонавира пациентам пожилого возраста, у которых чаще наблюдается снижение функции печени, почек, сердечной функции, развитие сопутствующих заболеваний или появление другой лекарственного взаимодействия.

Применение в педиатрической практике.

Детям применять лопинавир / ритонавир в форме раствора для приема внутрь. У ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 14 дней до 12 лет профиль побочных реакций во время клинических исследований был таким, как у взрослых пациентов. Оценка противовирусного действия лопинавира / ритонавира у детей до сих пор продолжается в клинических испытаниях. Лопинавир / ритонавир нельзя применять детям 1 раз в сутки.

Др.

Следует соблюдать особую осторожность при назначении лопинавира / ритонавира одновременно с лекарственными средствами, которые вызывают увеличение интервала QT, такими как Хлорфенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин. Применение лопинавира / ритонавира может увеличивать концентрацию средств, которые одновременно принимают, и вызывать соответствующие нежелательные реакции со стороны сердца.

Препарат Ритовир-Л не является лекарственным средством для окончательного излечения от ВИЧ-инфекции или СПИДа. Хотя и было доказано, что эффективная вирусная супрессия при антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Чтобы избежать передачи инфекции, необходимо принимать профилактические меры в соответствии с национальными инструкций. У лиц, принимающих лопинавир / ритонавир, все еще возможно развитие инфекций, ассоциированных с ВИЧ и СПИДом.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность.

Лопинавир / ритонавир был оценен более чем у 3000 беременных женщин, включая более 1000 женщин в I триместре беременности. В пострегистрационных реестре «Antiretroviral Pregnancy Registry», основанном в 1989 году, не было сообщений о врожденные дефекты у детей, рожденных от более 1000 женщин, принимавших лопинавир / ритонавир в I триместре беременности. Распространенность врожденных дефектов после приема лопинавира в любом триместре сопоставима с распространенностью в общей популяции. Не было обнаружено никаких типичных врожденных дефектов, которые должны общую этиологию. Исследования на животных репродуктивной токсичности. На основе указанных данных можно сделать вывод, что риск дефектов развития у людей маловероятно. В случае клинических показаний лопинавир / ритонавир можно применять в период беременности.

Кормления грудью.

Исследования на крысах показали, что лопинавир экскретируется в грудное молоко. Неизвестно, выводится этот препарат в грудное молоко. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не кормить грудью детей, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Фертильность.

Исследования на животных не показали какого-либо влияния на фертильность. Данные о влиянии лопинавира / ритонавира на фертильность человека отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводили. Пациентов следует предупредить, что при лечении лопинавир / ритонавиром отмечены случаи возникновения тошноты, сонливости и головокружения.

Способ применения Ритовир-Л и дозы

Лопинавир / ритонавир должны назначать врачи, имеющие опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, а не ломать но не измельчать.

взрослые

• 400/100 мг (2 таблетки по 200/50 мг) 2 раза в сутки независимо от приема пищи или
• 800/200 мг (4 таблетки по 200/50 мг) 1 раз в сутки независимо от приема пищи пациентам с менее чем тремя лопинавир-ассоциированными мутациями. Существует недостаточно данных для рекомендаций применения препарата 1 раз в сутки взрослым пациентам с тремя или более лопинавир-ассоциированными мутациями.

Не следует применять лопинавир / ритонавир 1 раз в сутки в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином.

сопутствующая терапия

Омепразол и ранитидин. Ритовир-Л можно применять в комбинации с препаратами, снижающими кислотность желудка (омепразол и ранитидин) без коррекции дозы.

Эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир. Следует учесть необходимость повышения дозы лопинавира / ритонавира до 500/125 мг 2 раза в сутки (2 таблетки по 200/50 мг и 1 таблетка 100/25 мг) при применении в комбинации с эфавирензом, невирапин, ампренавиром или нелфинавиром для пациентов, ранее получавших лечение и в которых можно предусмотреть снижение чувствительности к лопинавира (данные лечения в анамнезе или лабораторные данные). Не следует применять лопинавир / ритонавир 1 раз в сутки в комбинации с эфавирензом, невирапин, ампренавиром или нелфинавиром.

Дети от 2-х лет

Лопинавир / ритонавир нельзя применять детям 1 раз в сутки.

Детям с массой тела от 40 кг или с площадью поверхности тела (ППТ) * от 1,4 м2 применять взрослую дозу 400/100 мг 2 раза в сутки. Рекомендуемые дозы для детей с массой тела менее 40 кг или с ППТ от 0,5 до 1,4 м2 и которые могут проглотить таблетку целиком, см. в таблице 1 и 2 ниже. Детям, которые не могут проглотить таблетки, применять лопинавир / ритонавир в форме раствора для приема внутрь.

Таблица 1

Дозировка в зависимости от массы тела и ППТ

(Без сопутствующего применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира)

* Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по формуле:

Одновременное применение с эфавирензом, невирапин, нелфинавиром или ампренавиром

Таблица 2

Дозировка в зависимости от ППТ

(При одновременном применении эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира)

** Применять препарат с действующим веществом лопинавир / ритонавир в соответствующей дозировке.

Пациенты с нарушением функции печени у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени концентрация лопинавира в плазме крови возрастает примерно на 30%, что не имеет клинического значения. Данные по пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют - лопинавир / ритонавир не следует применять таким пациентам.

Пациенты с нарушением функции почек поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначительный, увеличение плазменных концентраций у пациентов с нарушением функции почек не ожидается. Поскольку лопинавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, маловероятно, что они будут удаляться путем гемодиализа или перитонеального диализа.

Беременность и послеродовой период: коррекция дозы не требуется. Прием лопинавира / ритонавира 1 раз в сутки не показан беременным женщинам из-за отсутствия фармакокинетических и клинических данных.

Дети

Безопасность и эффективность применения лопинавира / ритонавира детям до 2 лет не установлена. Существуют ограниченные данные о фармакокинетике лопинавира / ритонавира в такой популяции, но рекомендаций относительно дозирования сделать невозможно, поэтому применять данную форму препарата детям до 2 лет не рекомендуется.

Передозировка

К настоящему времени клинический опыт острой передозировки лопинавир / ритонавиром у людей ограничен. Специфического антидота для лопинавира / ритонавира при передозировке не существует. Лечение передозировки препаратом Ритовир-Л должен включать общую поддерживающую терапию на фоне наблюдения за жизненно важными функциями организма и клиническим состоянием больного. Если показано, следует проводить промывание желудка для вывода активного вещества, которая не была абсорбирована. Применение активированного угля также может быть вспомогательным средством для выведения активного вещества, которая не была абсорбирована. Поскольку лопинавир / ритонавир активно связываются с белками плазмы, проведение диализа не приведет к значительному удаления активных веществ из организма.

Побочные эффекты

Безопасность лопинавира / ритонавира исследовали на более 2600 пациентах в клинических исследованиях, из которых более 700 пациентов получали дозу 800/200 мг (4 таблетки) 1 раз в сутки. Наряду с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), в некоторых исследованиях лопинавир / ритонавир применяли в сочетании с эфавирензом или невирапин. В ходе клинических испытаний часто сообщали следующие побочные реакции, связанные с терапией лопинавир / ритонавиром: диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Риск возникновения диареи может быть больше при приеме лопинавира / ритонавира в режиме 1 раз в сутки. Диарея, тошнота и рвота может возникать в начале лечения, а гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия может возникнуть позже. Нежелательные явления, возникшие в ходе лечения,

Важно заметить, что у пациентов, получавших лопинавир / ритонавир, были зафиксированы случаи панкреатита, в том числе в тех пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. Кроме того, поступали единичные сообщения об увеличении интервала PR во время терапии лопинавира / ритонавиром.

Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях и пострегистрационный период у взрослых пациентов и детей.

Побочные реакции, о которых сообщалось, были средней и тяжелой степени тяжести независимо от оценки причинно-следственной связи в каждом отдельном случае. Побочные реакции, приведенные ниже, распределены по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (более 10%), часто (1-10%), нечасто (0,1-1%); редко (0,01-0,1%).

Инфекции и инвазии : очень часто - инфекция верхних дыхательных путей часто - инфекция нижних дыхательных путей, инфекции кожи, включая флегмону, фолликулит и фурункул.

С стороны системы крови и лимфатической системы : часто - анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия; редко - спленомегалия.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность, включая крапивницу и ангионевротический отек нечасто - синдром иммунной реактивации.

Эндокринные расстройства : нечасто - мужской гипогонадизм.

Нарушение обмена веществ и питания: часто - нарушение уровня глюкозы в крови, включая диабет гипертриглицеридемия, гипохолестеринемия, уменьшение массы тела, снижение аппетита нечасто - увеличение массы тела, повышение аппетита, лактоацидоз.

Психические расстройства: часто - тревожное состояние; нечасто - снижение либидо, необычные сновидения.

Со стороны нервной системы : часто - головная боль (включая мигрень), нейропатия (включая периферической нейропатии), головокружение, бессонница нечасто - судороги, потеря или изменение вкусовой чувствительности, тремор, церебральный инфаркт.

Со стороны органов зрения : нечасто - нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта : нечасто - звон в ушах, гиперакузия, головокружение.

Со стороны сердца: нечасто - инфаркт миокарда вследствие атеросклероза, блокада, недостаточность трехстворчатого клапана сердца, сердцебиение, трепетание предсердий, ортостатическая гипотензия, вазодилатация, стенокардия.

Со стороны сосудов: часто - артериальная гипертензия, редко - тромбоз глубоких вен.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота часто - панкреатиты, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит и колит, рвота, боль в животе (в верхней и нижней участках), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм, желудочно-кишечные расстройства; нечасто - желудочно-желудочные кровотечения, включая язвенные поражения желудка и кишечника, дуоденит, гастрит и ректальное кровотечение, стоматит и язвы слизистой оболочки рта, недержание кала, запор, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей : часто - гепатиты, в том числе повышение АСТ, АЛТ и ГГТ; нечасто - жировая дистрофия печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия; частота неизвестна - желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, включая макулопапулезная сыпь, сыпь / дерматит, включая экзему и себорейный дерматит, ночная потливость, зуд нечасто - алопеция, капилярит, васкулит частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгия, мышечно-скелетные боли, включая артралгию и боль в спине, расстройства со стороны мышц, такие как слабость и спазмы; нечасто - рабдомиолиз, остеонекрозе.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : нечасто - снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочных желез: часто - эректильная дисфункция, нарушения менструального цикла - аменорея, меноррагия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - утомляемость, включая астению.

Описание отдельных побочных реакций.

Сообщалось о случаях синдрома Кушинга у пациентов, получавших ритонавир и флутиказона пропионат в форме ингаляций или интраназально. Это также характерно и для других кортикостероидов, которые метаболизируются путем P450 3A, например будесонида.

Сообщалось о повышении уровня КФК (КФК), миалгия, миозит и редко - о рабдомиолиз при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ).

Метаболические параметры.

Во время антиретровирусной терапии может повышаться масса тела и уровни липидов и глюкозы в крови.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или оппортунистические инфекции. Аутоиммунные расстройства (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также фиксировались, однако время их возникновения был разным, и они могли проявляться много месяцев после начала лечения.

Возникали также случаи остеонекроза, в частности у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ заболевания или при долгосрочной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами (КАРТ). Частота таких явлений неизвестна.

Дети.

У детей профиль побочных реакций и переносимость препарата были такими же, как и у взрослых пациентов.

Срок годности Ритовир-Л

2 года.

Условия хранения Ритовир-Л

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 120 таблеток в контейнере, по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Гетеро Лабз Лимитед, Индия / Hetero Labs Limited, India.

Местонахождение производителя

Юнит ИИИ, Формулейшн Плот № 22 - 110 Ида, Джидиметла, Хайдерабад, 500055 Телангана, Индия /

Блок ІІІ, участок № 22 - 110 МАР, Джедиметла, Хайдарабад, 500 055 Телангана, Индия.