Клопидогрел-Тева таблетки

Клопидогрел-Тева инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Клопидогрел-Тева таблетки 75 мг. Описание и применение Klopidogrel-Teva, аналоги и отзывы. Инструкция Клопидогрел-Тева таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: клопидогрел;

1 таблетка содержит клопидогреля бисульфата 97,86 мг, что эквивалентно 75 мг клопидогреля;

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, глицерин дибегенат, тальк.

оболочка: Opadry II 85G34669 розовый (спирт поливиниловый, тальк, макрогол 3350, лецитин, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розовые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «И» с одной стороны.

Фармакологическая группа

Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина.

Код АТХ B01A C04.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия.

Клопидогрел относится к пролекарства, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел метаболизируется ферментами CYP450 с образованием активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогреля селективно подавляет связывание аденозиндифосфату (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором P2Y12 и следующую опосредованную АДФ активацию комплекса гликопротеина GPIIb / IIIa, угнетая таким образом агрегацию тромбоцитов. Вследствие необратимого связывания воздействие оказывается на тромбоциты на всю продолжительность их существования (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов соответствует скорости их обновления. Агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, чем АДФ, также подавляется путем блокады амплификации активации тромбоцитов путем высвобождения АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется при участии ферментов CYP450, среди которых полиморфные или те, что ингибируются другими препаратами, не у всех пациентов может быть достигнуто адекватное угнетение агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты.

С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг оказывается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Известно, что клопидогрел существенно снижает частоту новых ишемических явлений (общая конечная точка для инфаркта миокарда, ишемического инсульта и летального исхода от сосудистого заболевания) по сравнению с АСК; эффективность клопидогреля не зависит от применения комбинированной терапии (например, гепарина, антагонистов GPIIb / IIIa рецепторов тромбоцитов, фибринолитиками, гиполипидемических средств, бета-блокаторов, ингибиторов АПФ), дозы АСК (75-325 мг 1 раз в сутки), а также от возраста и пола.

Фармакокинетика.

Всасывания. После приема разовой и многоразовых кратных доз 75 мг клопидогрел быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме неизмененного клопидогреля (около 2,2-2,5 нг / мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигались примерно через 45 минут после приема. Абсорбция составляет не менее 50% по данным экскреции метаболитов клопидогреля с мочой.

Распределение. Клопидогрел и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы (98% и 94% соответственно). Эта связь остается ненасыщаемой in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм. Клопидогрел экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85% от всех метаболитов, циркулирующих в плазме), а в другой вовлечены ферменты системы цитохрома P450 . Сначала клопидогрел превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловое производное клопидогреля - активный метаболит. In vitro этот метаболический путь опосредованный ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный метаболит клопидогреля (тиоловое производное), который был выделен in vitro, Быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.

Cmax активного метаболита в два раза выше после приема однократной нагрузочной дозы 300 мг, чем данный показатель после четырех дней приема 75 мг поддерживающей дозы. Cmax достигается в течение 30 до 60 минут после приема.

Вывод. Через 120 часов после приема меченого 14C-клопидогреля у человека примерно 50% метки выводилось с мочой и около 46% - с калом. После приема разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет около 6:00. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8:00 после однократного и многократного применения препарата.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo , различаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19 * 1 соответствует полностью функционирующем метаболизма, тогда как аллели CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 соответствуют нефункционирующем метаболизма. Аллели CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 ответственны за большинство аллелей, ослабляют функцию у пациентов европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас с пониженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 и * 8. Пациент с пониженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллели, как указано выше. Согласно опубликованным данным генотипы CYP2C19, которые соответствуют пониженном метаболизма, присутствуют у 2% пациентов европеоидной расы, 4% пациентов негроидной расы и 14% пациентов монголоидной расы. Сейчас существуют тесты, которые позволяют определить генотип CYP2C19.

По данным применения клопидогреля в дозе 300 мг с последующим приемом дозы 75 мг в сутки, а также дозы 600 мг с последующим приемом дозы 150 мг в сутки в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния) у пациентов с различными типами метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрым, интенсивным , промежуточным и сниженным) не выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях подавление агрегации тромбоцитов (ПАО) между лицами с сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц с пониженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови уменьшилось на 63-71% по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг / 75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц с пониженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАО (5 мкм АДФ) составил 24% (24 часа) и 37% (день 5) по сравнению с ПАО 39% (24 часа) и 58% (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37% ( 24 часа) и 60% (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам с пониженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг / 150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг / 75 мг. Кроме того, показатели ПАО составляли 32% (24 часа) и 61% (день 5), которые были выше, чем у лиц с пониженным метаболизмом, которые получали дозы 300 мг / 75 мг, и подобными показателей, полученных в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг / 75 мг. По результатам доступных данных надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен. по сравнению с ПАО 39% (24 часа) и 58% (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37% (24 часа) и 60% (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам с пониженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг / 150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг / 75 мг. Кроме того, показатели ПАО составляли 32% (24 часа) и 61% (день 5), которые были выше, чем у лиц с пониженным метаболизмом, которые получали дозы 300 мг / 75 мг, и подобными показателей, полученных в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг / 75 мг. По результатам доступных данных надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен. по сравнению с ПАО 39% (24 часа) и 58% (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37% (24 часа) и 60% (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам с пониженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг / 150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг / 75 мг. Кроме того, показатели ПАО составляли 32% (24 часа) и 61% (день 5), которые были выше, чем у лиц с пониженным метаболизмом, которые получали дозы 300 мг / 75 мг, и подобными показателей, полученных в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг / 75 мг. По результатам доступных данных надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен.

Аналогично результатов, приведенных выше, есть дополнительные данные, концентрация активного метаболита в крови уменьшалась на 28% у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72% у лиц с пониженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкм АДФ) также уменьшалось, при этом разница в показателях ПАО составила 5,9% и 21,4% соответственно по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

Есть данные, что при применении клопидогреля у лиц с промежуточным и сниженным метаболизмом, показатели частоты возникновения сердечно-сосудистых событий (летальный исход, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов были значительно выше, чем у лиц с интенсивным метаболизмом. По другим данным, частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не отличалась в зависимости от особенностей метаболизма.

Поэтому можно сделать вывод, что ни один из известных анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов с пониженным метаболизмом.

Особые категории пациентов. Фармакокинетику активного метаболита клопидогреля не исследовалась в нижеприведенных особых категорий пациентов.

Почечная недостаточность. Изучение терапевтической активности ограничено у пациентов с почечной недостаточностью. После регулярного применения 75 мг клопидогреля в сутки пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5-15 мл в минуту) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25%) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения был продлен почти так же, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Печеночная недостаточность. Терапевтическая эффективность ограничивается печеночной недостаточностью средней степени за повышенного риска кровотечений. После регулярного приема 75 мг клопидогреля в сутки в течение 10 дней пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее увеличение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространенность аллелей CYP2C19, которые вызывают промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой / этнической принадлежности (см. Раздел «Фармакогенетика»). Существуют ограниченные данные относительно пациентов монголоидной расы, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования этого CYP с точки зрения клинических результатов.

Доклинические данные по безопасности. Побочными эффектами, чаще всего наблюдались во время доклинических исследований на крысах и обезьянах-бабуинов, были изменения со стороны печени. Они появлялись при введении доз, почти в 25 раз превышали концентрации, наблюдаемые у человека при клиническом применении дозы 75 мг клопидогреля в сутки, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме. При применении у человека терапевтических доз клопидогреля никакого влияния на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме, не наблюдалось.

При введении высоких доз клопидогреля крысам и обезьянам-бабуинам наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата (возникал гастрит, эрозивно поражения желудка и / или рвота).

При введении клопидогреля мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг / кг в сутки (что почти в 25 раз превышает концентрации, наблюдаемые у человека при клиническом применении дозы 75 мг / сут) не получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата.

Был проведен целый ряд исследований генотоксичности клопидогреля в условиях in vitro и in vivo , однако они не обнаружили ни одной генотоксического действия препарата.

Клопидогрел не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении самкам крыс в период лактации клопидогрел приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования по радиоактивномиченим клопидогрелем доказали, что исходное вещество и его метаболиты проникают в грудное молоко. Следовательно, нельзя исключать как непосредственного влияния препарата на потомство (незначительная токсическое действие), так и опосредованного воздействия (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока).

Клинические характеристики

Клопидогрел-Тева Показания

Профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых

• у больных, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения - через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения - через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностирован заболевания периферических артерий (поражение артерий и атеротромбозом сосудов нижних конечностей);
• у больных с острым коронарным синдромом:

- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК)

- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у больных, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрел в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, которые имеют по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, в которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта.

Для получения дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например, в случае язвенной болезни или внутричерепного кровоизлияния).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействие с усиленной противовирусной терапией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Снижение влияния активного метаболита клопидогреля и снижение ингибирования тромбоцитов было продемонстрировано у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших антиретровирусную терапию, усиленную ритонавиром или кобицистатом (АРТ). Несмотря на то, что клиническая значимость этих результатов является неопределенной, существуют спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших усиленную АРТ и перенесли повторные окклюзионные явления после деобструкции или тромботические явления при лечении клопидогрелем. При одновременном применении с ритонавиром экспозиция клопидогреля и среднее ингибирования тромбоцитов могут снижаться. Поэтому не следует одновременно применять клопидогрел с усиленной АРТ.

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечений. Через потенциальный аддитивный эффект существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. Раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение Клопидогрел-Тева с оральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»). Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МЧС) у пациентов, которые в течение длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за существования независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb, / IIIа. Клопидогрел следует с осторожностью назначать пациентам, которые одновременно применяют ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb, / IIIа (см. Раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторной действия клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение одного дня не вызывало значительного увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимодействие между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. Раздел «Особенности применения»). Несмотря на это, есть опыт совместного применения клопидогреля и АСК до 1 года (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Гепарин. По имеющимся данным, клопидогрел не нуждался коррекции дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не меняло ингибирующего действия клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитические средства . Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибриноспецифичних или фибринонеспецифичних тромболитических агентов и гепарина оценивалась у больных с острым инфарктом миокарда: частота развития клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина в сочетании с АСК (см. Раздел «Побочные реакции» ).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований по взаимодействию препарата с другими НПВП до сих пор не выяснено, возрастает риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем (см. Раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений, поэтому необходимо соблюдать осторожность при их одновременном применении с клопидогрелом.

Одновременное применение других лекарственных средств . Поскольку клопидогрел превращается в активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

До умеренных или мощных ингибиторов CYP2C19 принадлежат омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол, эфавиренз.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с клопидогрелом (как при одновременном приеме, так и при 12-часовом интервале между приемами этих препаратов) снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45% (нагрузочная доза) и 40% ( поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавление агрегации тромбоцитов на 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза). Ожидается, что в аналогичную взаимодействие с клопидогрелем вступать и эзомепразол.

Данные о клинических последствий этих фармакокинетических (ФК) и фармакодинамических (ФД) взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий противоречивы. В качестве меры пресечения не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол (см. Раздел «Особенности применения»).

Менее выраженное снижение концентрации метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола.

При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазматические концентрации активного метаболита уменьшились на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавление агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогреля и пантопразола.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, уменьшающие выработку кислоты в желудке, такие как, например, Н2-блокаторы (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP2C9) или антациды, влияют на антитромбоцитарные активность клопидогреля.

Комбинация с другими лекарственными средствами. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля осталась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном .

Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелом.

Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля.

Карбоксильные метаболиты клопидогреля могут подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме крови таких лекарственных средств как фенитоин и толбутамид и НПВП , которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Данные исследования CAPRIE показали, что фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются CYP2C9 могут быть безопасно предназначенные для клопидогрелем.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами CYP2C8. Было показано, что клопидогрел увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что это увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуроновой метаболит клопидогреля. Учитывая риск увеличения концентраций в плазме крови одновременное применение клопидогреля и лекарственных средств, которые выводятся из организма преимущественно с помощью метаболизма, опосредованного ферментом CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел), требует осторожности (см. Раздел «Особенности применения»).

За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования по взаимодействию клопидогрела с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, не проводили. Однако известно, что у пациентов, которые одновременно с клопидогрелем применяли другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, противодиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb / IIIa, не отмечалось клинически значимого побочного действия.

Особенности применения

Кровотечение и гематологические расстройства. Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно провести развернутый анализ крови и / или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения (см. Раздел «Побочные реакции»). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентам АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb / IIIа или нестероидных противовоспалительных средств, включая ингибиторы ЦОГ-2 или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и других лекарственных средств, которые могут повышать риск кровотечения (например, пентоксифиллин). Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и / или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае планового хирургического вмешательства, когда антитромбоцитарных эффект является временно нежелательным, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачу (в т.ч. стоматолога) о том, что они принимают клопидогрел, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазной).

Больных следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может остановиться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или длительности) кровотечения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может привести к летальному исходу и поэтому требует немедленного лечения, в том числе и проведение плазмафереза.

Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. В случаях подтвержденного изолированного увеличения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), что сопровождается или не сопровождается кровотечением, вопрос диагностики приобретенной гемофилии должно быть рассмотрено. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение, применение клопидогреля необходимо прекратить.

Недавно перенесенный ишемический инсульт. Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначать клопидогрел в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

У пациентов с недавно перенесенной транзиторной ишемической атакой или ишемическим инсультом и имеющих высокий риск повторных ишемических событий, применение комбинации ацетилсалициловой кислоты (АСК) и клопидогреля показало повышение частоты развития сильных кровотечений. Поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью, кроме клинических ситуаций, где данная комбинация доказала свою пользу.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19 ). Фармакогенетика У пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме крови и менее выраженный антитромбоцитарных эффект. Сейчас существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому, в качестве меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Субстраты CYP2C8. Необходимо с осторожностью назначать клопидогрел с лекарственными средствами, являются субстратами CYP2C8 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перекрестные реакции между тиенопиридины. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к другим тиенопиридинов (таких как клопидогрел, тиклопидин, прасугрель), потому что поступали сообщения о перекрестной аллергии между тиенопиридины (см. Раздел «Побочные реакции»). Тиенопиридины могут привести к развитию аллергических реакций от легкой до тяжелой степени, как сыпь, ангионевротический отек, или гематологических перекрестных реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. У пациентов с развитием аллергических и / или гематологических реакций в анамнезе при применении одного из тиенопиридинов повышается риск развития подобных или других реакций при применении других тиенопиридинов. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом с известной аллергией на тиенопиридины.

Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогреля у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени. Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, поэтому таким больным клопидогрел следует назначать с осторожностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества. Клопидогрел-Тева содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Клопидогрел-Тева содержит лецитин (соевое масло). Поэтому пациентам с гиперчувствительностью к арахиса или сои данный препарат не следует применять.

Особые предостережения по удалению остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы нужно уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность . Поскольку нет клинических данных о применении клопидогреля в период беременности, нежелательно назначать беременным женщинам (меры предосторожности).

Опыты на животных не выявили прямого или опосредованного отрицательного влияния на течение беременности, развитие эмбриона / плода, роды и постнатальное развитие.

Кормление грудью . Неизвестно, выводится клопидогрел в грудное молоко женщины. Исследования на животных показали, что он выводится в грудное молоко, поэтому во время лечения Клопидогрел-Тева кормления грудью следует прекратить.

Фертильность. Исследования на животных не выявили негативного влияния клопидогреля на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Клопидогрел не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении или другими механизмами.

Способ применения Клопидогрел-Тева и дозы

Взрослые, в том числе пациенты пожилого возраста. Клопидогрел-Тева принимать внутрь по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

Лечение клопидогрелем у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) следует начинать с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать в дозе 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения.

Больным с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрел следует назначать по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных в возрасте от 75 лет начинать без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере 4 недели. Польза от комбинации клопидогреля с АСК более четырех недель при этом заболевании не изучали.

Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрел применять в однократной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75-100 мг в сутки) (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

В случае пропуска дозы:

- если с момента, когда нужно было принимать очередную дозу, прошло меньше 12:00, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в обычное время;

- если прошло больше 12:00, пациент должен принимать следующую очередную дозу в обычное время но не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен (см. «Особенности применения» ).

Печеночная недостаточность . Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. «Особенности применения» ).

Дети

Клопидогрел не следует применять детям, поскольку нет данных об эффективности препарата для этой возрастной категории пациентов (см. «Фармакологические» ).

Передозировка

При передозировке клопидогреля возможно удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.

Антидот фармакологической активностиклопидогрелю неизвестен. При необходимости немедленного корректировки удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля можно прекратить путем переливания тромбоцитарной массы.

Побочные эффекты

Самой распространенной побочной реакцией, которая сообщалась в клинических и постмаркетинговых исследованиях было кровотечение, чаще всего она возникала в первый месяц лечения.

При применении клопидогреля наблюдались побочные реакции, возникшие в ходе клинических исследований или были спонтанно зарегистрированы. Частоты побочных рекации классифицированы следующим образом: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до <1/10), нечасто (≥1 / 1000 до <1/100), редко (≥1 / 10000 до < 1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя определить по имеющимся данным). В рамках каждого системно-органного класса нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Со стороны системы крови и лимфатической системы . Нечасто тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия. Редко нейтропения, включая тяжелую нейтропению. Очень редко тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. Раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы . Очень редко сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции. Частота неизвестна: перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридины (такими как тиклопидин, прасугрель) (см. Раздел «Особенности применения»), аутоиммунный инсулиновый синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, в частности у пациентов с HLA DRA4 подтипом (чаще у японцев).

Со стороны психики. Очень редко галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы . Нечасто внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях - с летальным исходом), головная боль, парестезии, головокружение. Очень редко: изменение вкусового восприятия, агевзия.

Со стороны органов зрения . Нечасто: кровотечение в области глаза (конъюнктивы, очковая, ретинальная).

Со стороны органов слуха и лабиринта .

Редко вертиго.

Со стороны сердца. Частота неизвестна: синдром Kounis ( «вазоспастическая аллергическая стенокардия» или «аллергический инфаркт миокарда») в контексте реакции гиперчувствительности, вызванной клопидогрелом.

Со стороны сосудистой системы. Часто гематома. Очень редко: тяжелая кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения. Часто носовое кровотечение. Очень редко кровотечения из респираторных путей (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта . Часто желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия. Нечасто язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм. Редко ретроперитонеальные кровотечения. Очень редко: желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения / кровоизлияние (с летальным исходом), панкреатит, колит (в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей . Очень редко: острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки . Часто подкожное кровоизлияние / образования синяков. Нечасто: сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура). Очень редко буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез), ангионевротический отек, макулопапулезные, эритематозное или эксфолиативный сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозное высыпания с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны костно-мышечной системы . Очень редко скелетно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей . Нечасто гематурия. Очень редко гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общее состояние. Часто кровотечения в месте инъекции. Очень редко: лихорадка.

Репродуктивная система, нарушения со стороны молочных желез. Редко гинекомастия.

Исследования. Нечасто: удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов.

Срок годности Клопидогрел-Тева

3 года.

Условия хранения Клопидогрел-Тева

Хранить при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.

По 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Актавис ЛТД.

Местонахождение производителя

ВLB015, ВLB 016 Булебел Индастриал дом., Г. Зейтун ZTN 3000, Мальта.