Пеметрексед-Тева ліофілізат

Пеметрексед-Тева інструкція із застосування

Офіційна інструкція лікарського засобу Пеметрексед-Тева ліофілізат 100 мг, 500 мг, 1000 мг. Опис та застосування Pemetreksed-Teva, аналоги та відгуки. Інструкція Пеметрексед-Тева ліофілізат затверджена виробником.

Склад

діюча речовина: пеметрексед;

1 флакон містить 100 мг або 500 мг, або 1000 мг пеметрекседу (у вигляді пеметрекседу динатрію);

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, азот.

Лікарська форма

Ліофілізат для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий, жовтуватий або зеленувато-жовтуватий ліофілізований порошок.

Фармакотерапевтична група

Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.

Код АТХ L01В А04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Пеметрексед є протипухлинним антифолатним засобом різноспрямованої дії, що виявляє свою дію, порушуючи основні фолатозалежні метаболічні процеси, необхідні для реплікації клітин.

Дослідження in vitro продемонстрували, що пеметрексед є антифолатом різноспрямованої дії, оскільки він пригнічує тимідилатсинтетазу (TS), дегідрофолатредуктазу (DHFR) і гліцинамід-рибонуклеотид-формілтрансферазу (GARFT), які є основними фолатозалежними ферментами для біосинтезу тимідину та пуринових нуклеотидів de novo. Транспорт пеметрекседу до клітини відбувається за рахунок як редукованого переносника фолатів, так і транспортних систем мебранного протеїну, що зв’язує фолати. Потрапивши до клітини, пеметрексед швидко трансформується в поліглютаматні форми за допомогою ензиму фолілполіглютаматсинтетази. Поліглютаматні форми акумулюються в клітинах і є навіть більш сильними інгібіторами TS і GARFT. Поліглютамація є процесом, що залежить від часу та концентрації і відбувається в пухлинних клітинах і меншою мірою у нормальних тканинах. Метаболіти поліглютамату мають більш тривалий внутрішньоклітинний період напіввиведення, що приводить до більш тривалої дії препарату в малігнізованих клітинах.

Досліди з клітинною лінією мезотеліоми MSTO-211H продемонстрували синергічні ефекти при комбінуванні пеметрекседу з цисплатином.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості пеметрекседу після застосування як єдиного засобу досліджувалися у 426 онкохворих пацієнтів із численними поодинокими пухлинами протягом 10-хвилинної інфузії у дозі від 0,2 до 838 мг/м2. Пеметрексед має сталий об’єм розподілу, що дорівнює 9 л/м2. Дослідження in vitro показали, що приблизно 81 % пеметрекседу зв’язується протеїнами плазми крові. Ступінь ниркової недостатності не впливає на зв’язування. Пеметрексед підлягає обмеженому печінковому метаболізму. Пеметрексед переважно виводиться із сечею в незміненому вигляді на 70—90 % протягом 24 годин після введення. Дослідження in vitro показали, що пеметрексед активно виводиться ОАТ3 (органічний аніон-транспортер).

Загальний плазмовий кліренс пеметрекседу становить 91,8 мл/хв, а період напіввиведення з плазми крові ― 3,5 години у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну
90 мл/хв).

Різниця в кліренсі у пацієнтів є помірною та становить 19,3%. Загальний системний вплив пеметрекседу (AUC) та максимальна концентрація в плазмі крові зростають пропорційно підвищенню дози. Фармакокінетика пеметрекседу є сталою протягом множинних циклів лікування.

На фармакокінетичні властивості пеметрекседу не впливає супутнє застосування цисплатину. Застосування перорально добавки фолієвої кислоти та внутрішньом’язове застосування добавки вітаміну В12 не впливає на фармакокінетику пеметрекседу.

Клінічні характеристики

Пеметрексед-Тева Показання

Злоякісна мезотеліома плеври.

Пеметрексед в комбінації з цисплатином показаний для лікування пацієнтів зі злоякісною нерезектабельною плевральною мезотеліомою.

Недрібноклітинний рак легенів.

Пеметрексед в комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на місцево розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легенів у першій лінії хіміотерапії.

Пеметрексед як монотерапія показаний для підтримувального лікування хворих на місцево розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легенів, у яких не було прогресування захворювання після хіміотерапії препаратами платини.

Пеметрексед як монотерапія показаний для лікування хворих на місцево розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легенів у другій лінії хіміотерапії.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Період годування груддю.

Супутнє застосування вакцини проти жовтої лихоманки.

Особливі заходи безпеки.

Як і у випадках з іншими потенційно отруйними протипухлинними агентами, слід приділяти велику увагу приготуванню та застосуванню розчину пеметрекседу для інфузій. Рекомендується використовувати рукавички. Якщо розчин пеметрекседу потрапив на шкіру, негайно промийте шкіру водою з милом. Якщо розчин пеметрекседу потрапив на слизову оболонку, промийте водою. Пеметрексед не викликає пухирів. Не існує специфічного антидоту для усунення крововиливів у результаті застосування пеметрекседу. Було зареєстровано декілька випадків крововиливів, спричинених пеметрекседом, які не були віднесені дослідниками до серйозних. Крововиливи потрібно лікувати згідно з місцевими стандартами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Пеметрексед виводиться переважно нирками в незміненому вигляді як наслідок тубулярної секреції або, рідше, клубочкової фільтрації. Супутнє застосування нефротоксичних препаратів (наприклад, аміноглікозидів, петльових діуретиків, препаратів платини, циклоспорину) може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу. Подібні комбінації слід застосовувати з обережністю. За необхідності кліренс креатиніну слід ретельно контролювати.

Супутнє застосування речовин, які також виводяться по типу тубулярної секреції (пробенецид, пеніцилін), потенційно може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу. Слід з обережністю комбінувати ці лікарські засоби з пеметрекседом. За необхідності кліренс креатиніну слід ретельно контролювати.

У пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв) високі дози нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП, таких як ібупрофен > 1600 мг/добу) та ацетилсаліцилової кислоти (≥ 1,3 г/добу) можуть знижувати виведення пеметрекседу і, таким чином, підвищувати частоту виникнення побічних реакцій. Тому слід зважено призначати високі дози нестероїдних протизапальних препаратів або ацетилсаліцилової кислоти разом з пеметрекседом пацієнтам з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв).

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 45—79 мл/хв) слід уникати супутнього застосування пеметрекседу з нестероїдними протизапальними препаратами (наприклад, ібупрофен) або ацетилсаліциловою кислотою у високих дозах протягом 2 днів перед застосуванням пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після цього.

За відсутності даних відносно потенційної взаємодії з нестероїдними протизапальними препаратами, які мають довгий період напіврозпаду, таких як піроксикам або рофекоксиб, пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості слід припинити супутнє застосування цих препаратів принаймні за 5 днів перед застосуванням пеметрекседу, в день його застосування та протягом щонайменше 2 днів після цього. Якщо супутнє застосування НПЗП необхідно, слід ретельно контролювати стан пацієнта щодо явищ токсичності, особливо мієлосупресії та шлунково-кишкової токсичності.

Пеметрексед піддається незначному метаболізму в печінці. Результати досліджень in vitro з мікросомами печінки людини дають можливість припустити, що пеметрексед не здійснює клінічно значуще інгібування кліренсу препаратів, які метаболізуються за допомогою CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 і CYP1A2.

Взаємодії, притаманні усім цитотоксинам

Через підвищений ризик тромбоутворення у пацієнтів з онкологічними захворюваннями часто застосовується антикоагулянтна терапія. Висока індивідуальна варіабельність коагуляційного статусу протягом хвороби та можливість взаємодії між пероральними антикоагулянтами та протипухлинною хіміотерапією вимагають підвищення частоти контролю МНВ (Міжнародне нормалізоване відношення) у разі, якщо було прийнято рішення лікувати пацієнта пероральними антикоагулянтами.

Сумісне застосування протипоказане: вакцина проти жовтої лихоманки ― через ризик розвитку летальної генералізованої вакцинної хвороби.

Сумісне застосування не рекомендується: живі ослаблені вакцини (крім вакцини проти жовтої лихоманки, сумісне застосування з якою протипоказане) ― через ризик системного, можливо летального, захворювання. Ризик підвищується, якщо пацієнт вже має імуносупресію через наявне захворювання. У такому разі застосовуйте інактивовану вакцину, якщо така існує (поліомієліт).

Особливості застосування

Пеметрексед може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється у вигляді нейтропенії, тромбоцитопенії, анемії (або панцитопенії); мієлосупресія звичайно є токсичністю, яка лімітує дозу. Мієлосупресія у пацієнтів повинна контролюватися протягом лікування. Пеметрексед не слід застосовувати пацієнтам до повернення абсолютного числа нейтрофілів (АЧН) до значення ≥ 1500 клітин/мм3, а числа тромбоцитів до значення ≥ 100000 клітин/мм3. Зменшення дози в наступних циклах базується на таких даних, отриманих з попереднього лікування: мінімальне значення АЧН, кількості тромбоцитів та максимально сильних проявів негематологічної токсичності.

Менша загальна токсичність і зниження гематологічної і негематологічної токсичності
3/4-го ступеня, такої як нейтропенія, фебрильна нейтропенія та інфекція з нейтропенією
3/4-го ступеня, спостерігалися, якщо попередньо застосовувалися фолієва кислота та вітамін В12. Тому пацієнти, які отримують терапію пеметрекседом, повинні бути поінформованими про необхідність прийому фолієвої кислоти та вітаміну В12 як профілактичного заходу для зменшення токсичності, пов’язаної з терапією.

Реакції з боку шкіри спостерігалися у пацієнтів, які не отримували кортикостероїди. Попереднє лікування дексаметазоном (або еквівалентом) може зменшувати кількість випадків і серйозність шкірних реакцій.

Клінічний досвід застосування препарату серед пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче
45 мл/хв обмежений, тому таким пацієнтам не слід застосовувати пеметрексед.

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 45‒79 мл/хв) рекомендовано уникати прийому нестероїдних протизапальних препаратів, таких як ібупрофен, та ацетилсаліцилової кислоти (> 1,3 г/добу) протягом 2 днів перед застосуванням пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після цього.

Для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості, яким призначена терапія пеметрекседом, терапію нестероїдними протизапальними препаратами з тривалим періодом напіввиведення потрібно припинити принаймні за 5 днів до лікування, в день його застосування та щонайменше протягом 2 днів після призначення пеметрекседу.

Серйозні ниркові розлади, у тому числі гостра ниркова недостатність, спостерігалися як при монотерапії пеметрекседом, так і при застосуванні комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких виникали такі розлади, мали фактор ризику ниркових розладів, у тому числі зневоднення, артеріальну гіпертензію або діабет. В постмаркетинговий період також повідомляли про нефрогенний нецукровий діабет і тубулярний некроз нирок при застосуванні пеметрекседу окремо або з іншими хіміотерапевтичними засобами. Більшість із цих подій регресують після виведення пеметрекседу. Пацієнтів слід регулярно спостерігати щодо гострого тубулярного некрозу, зниження функції нирок та ознак та симптомів нефрогенного нецукрового діабету (наприклад гіпернатріємія).

Вплив на пеметрексед порожнинних рідин, таких як плевральний випіт та асцитична рідина, не встановлений повною мірою. У ході дослідження II фази пеметрекседу за участю 31 пацієнта із солідними пухлинами зі стабільними рівнями рідини у серозних порожнинах була виявлена відсутність різниці у нормалізованій за дозою концентрації в плазмі крові або кліренсу пеметрекседу порівняно з пацієнтами, у яких була відсутня рідина у серозних порожнинах. Таким чином, перед призначенням пеметрекседу пацієнтам зі значним об’ємом порожнинної рідини слід розглянути питання про доцільність дренування.

Спостерігалося серйозне зневоднення, пов’язане зі шлунково-кишковою токсичністю пеметрекседу у комбінації з цисплатином. Тому пацієнти повинні отримати адекватну протиблювотну терапію та відповідну гідратацію до та/або після лікування.

Серйозні кардіоваскулярні випадки, включаючи інфаркт міокарда, та цереброваскулярні порушення нечасто спостерігали у ході клінічних досліджень пеметрекседу, зазвичай при застосуванні комбінації пеметрекседу з іншими цитотоксичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких такі випадки були зареєстровані, мали кардіоваскулярні фактори ризику.

Більшість пацієнтів з онкологічними захворюваннями мають імунодепресивний статус, тому сумісне застосування ослаблених вакцин не рекомендовано.

Пеметрексед може спричинити генетичні порушення. Статевозрілим чоловікам не рекомендується планувати батьківство протягом лікування пеметрекседом та протягом 6 місяців після терапії. Рекомендується вживати заходи контрацепції або утриматись від статевих контактів. Зважаючи на властивість пеметрекседу спричиняти необоротне безпліддя, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Жінки, які можуть завагітніти, повинні вживати ефективні заходи контрацепції протягом лікування пеметрекседом.

Випадки радіаційного пневмоніту були зареєстровані у пацієнтів, які отримували радіаційну терапію до, під час або після лікування пеметрекседом. Таким пацієнтам слід приділяти особливу увагу та дотримуватися обережності при використанні інших радіоактивних речовин.

Повідомлялось про випадки «радіаційної пам’яті» у пацієнтів, які отримували лікування у попередні тижні або роки.

У флаконі по 100 мг препарату міститься менше 1 ммоль натрію (приблизно 11 мг),

у флаконі по 500 мг препарату міститься приблизно 2,3 ммоль натрію (приблизно 54 мг),

у флаконі по 1000 мг препарату міститься приблизно 4,7 ммоль натрію (приблизно 109 мг), що потрібно враховувати для пацієнтів, які перебувають на дієті з контролюванням вмісту натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Контрацепція у чоловіків та жінок

Жінки, які можуть завагітніти, повинні вживати ефективні заходи контрацепції протягом лікування пеметрекседом. Пеметрексед може спричинити генетичні порушення. Статевозрілим чоловікам не рекомендується планувати батьківство протягом лікування пеметрекседом та протягом 6 місяців після терапії. Рекомендується вживати заходи контрацепції або утриматись від статевих контактів.

Вагітність

Немає даних щодо застосування пеметрекседу вагітним, але, як і інші антиметаболіти, пеметрексед може спричиняти серйозні вроджені дефекти при застосуванні під час вагітності. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Не слід застосовувати пеметрексед у період вагітності, крім випадків очевидної необхідності, після ретельної оцінки потреб матері та ризику для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає пеметрексед у грудне молоко. Не виключено появу побічних реакцій у немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні. Тому слід припинити годування груддю впродовж лікування пеметрекседом.

Фертильність

Зважаючи на властивість пеметрекседу спричиняти необоротне безпліддя, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Жодних досліджень щодо вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводилось. Однак повідомлялося, що пеметрексед може спричиняти втому, тому пацієнтам слід бути уважними під час керування автомобілем або іншими механізмами.

Спосіб застосування Пеметрексед-Тева та дози

Препарат слід застосовувати під контролем кваліфікованого спеціаліста з досвідом лікування протипухлинними препаратами.

Застосування комбінації із цисплатином

Рекомендована доза пеметрекседу становить 500 мг/м2 площі поверхні тіла (ППТ) у вигляді внутрішньовенної інфузії, що вводиться протягом 10 хвилин, у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендована доза цисплатину становить 75 мг/м2 ППТ у вигляді інфузії, що вводиться протягом 2 годин, приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії пеметрекседу у перший день кожного 21-денного циклу. Пацієнт повинен отримувати адекватну протиблювотну терапію. Належну гідратацію пацієнта слід проводити до або/та після введення цисплатину.

Застосування у монотерапії

Для лікування недрібноклітинного раку легені після попередньо проведеної хіміотерапії рекомендована доза пеметрекседу становить 500 мг/м2 ППТ у вигляді внутрішньовенної інфузії, що вводиться протягом 10 хвилин, в перший день кожного 21-денного циклу.

Режим премедикації

З метою зниження частоти та тяжкості реакцій з боку шкіри слід застосовувати кортикостероїди за день до застосування пеметрекседу, в день його призначення та в день після його введення. Доза кортикостероїду має бути еквівалентна дексаметазону у дозі 4 мг перорально двічі на добу.

Для зменшення токсичності пацієнти, які отримують лікування пеметрекседом, повинні приймати вітамінні добавки. Пацієнти повинні отримувати препарати фолієвої кислоти або мультивітаміни, що містять фолієву кислоту (350—1000 мкг) щоденно. Протягом семиденного періоду перед застосуванням першої дози пеметрекседу слід прийняти не менше 5 добових доз фолієвої кислоти, прийом фолієвої кислоти потрібно продовжувати протягом усього курсу терапії та протягом 21 дня після введення останньої дози пеметрекседу. Пацієнти також повинні отримувати вітамін В12 внутрішньом’язово 1 раз на день протягом тижня перед застосуванням першої дози пеметрекседу та 1 раз через кожні 3 цикли після цього. Наступні ін’єкції вітаміну В12 можна проводити в день введення пеметрекседу.

Моніторинг

У пацієнтів, які отримують пеметрексед, перед кожним введенням слід перевіряти загальний аналіз крові, включаючи диференційовані значення лейкоцитів та тромбоцитів. Перед кожним проведенням хіміотерапії слід проводити біохімічний аналіз крові для оцінки функції печінки та нирок. Абсолютне число нейтрофілів (АЧН) повинно становити ³ 1500 клітин/мм3, а кількість тромбоцитів ³100000 клітин/мм3 перед проведенням будь-якого циклу хіміотерапії.

Кліренс креатиніну має бути ≥ 45 мл/хв.

Рівень загального білірубіну повинен не більше ніж в 1,5 разу перевищувати нормальний. Рівень лужної фосфатази (ЛФ), аланінамінотрансферази (АлАТ) та аспартатамінотрансферази (АсАТ) не повинен перевищувати норму більше ніж в 3 рази. Прийнятним вважається перевищення рівнів ферментів ЛФ, АлАТ та АсАТ до 5 разів понад норму за умови наявності пухлини печінки.

Модифікація дози

Модифікація дози перед початком наступного циклу повинна ґрунтуватися на найменших значеннях гематологічних показників або на максимальній негематологічній токсичності після попереднього циклу терапії. Лікування можна припинити з урахуванням достатнього часу для відновлення. Після відновлення пацієнти повинні отримувати терапію відповідно до рекомендацій, наведених у таблицях 1—3, щодо застосування пеметрекседу як монотерапії або у комбінації з цисплатином.

Таблиця 1

а Критерії за версією Загальних критеріїв токсичності (ЗКТ) Національного інституту раку, США (СТС v2.0; NCI 1998), відповідають визначенню кровотечі ³ ЗКТ 2-го ступеня.

У разі виникнення у пацієнта ознак негематологічної токсичності (за винятком нейротоксичності) ³ 3 ступеня введення пеметрекседу слід припинити до досягнення більш низьких значень або таких значень, які б відповідали вихідним перед початком терапії у цього пацієнта. Продовжувати терапію слід відповідно до рекомендацій, викладених у таблиці 2.

Таблиця 2

a Критерії за версією Загальних критеріїв токсичності (ЗКТ) Національного інституту раку, США (СТС v2.0; NCI 1998).

b Окрім нейротоксичності.

Рекомендована модифікація дози пеметрекседу та цисплатину у випадку нейротоксичності наведена у таблиці 3. При нейротоксичності 3-го або 4-го ступеня терапію слід припинити.

Таблиця 3

a Критерії за версією Загальних критеріїв токсичності Національного Інституту Раку, США (СТС v2.0; NCI 1998).

Терапію пеметрекседом слід припинити, якщо у пацієнта спостерігається будь-яка гематологічна або негематологічна токсичність 3-го або 4-го ступеня після зниження 2 доз або негайно припинити, якщо спостерігається нейротоксичність 3-го або 4-го ступеня.

Пацієнти літнього віку. Не було жодних свідчень про те, що пацієнти віком від 65 років мають більш високий ризик розвитку побічних ефектів, аніж пацієнти віком до 65 років. Не повідомлялося про необхідність у зниженні доз, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів.

Діти та підлітки віком до 18 років. Не існує даних належного застосування пеметрекседу в педіатричній популяції при злоякісній мезотеліомі плеври та недрібноклітинному раку легені.

Пацієнти з нирковою недостатністю (визначеною за стандартною формулою Кокрофта-Гольта або за швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ), визначеною методом плазмового кліренсу Tc99m-DPTA). Пеметрексед переважно виводиться нирками в незміненому вигляді. Не повідомлялося про необхідність коригувати дози для пацієнтів із кліренсом креатиніну не нижче 45 мл/хв. Кількість пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 45 мл/хв була недостатньою, щоб розробити рекомендації щодо дозування окремо для цієї групи пацієнтів. Таким чином, застосування пеметрекседу пацієнтам, у яких кліренс креатиніну < 45 мл/хв, не рекомендується.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Не встановлено зв’язку між рівнями АсАТ, АлАТ, загального білірубіну та фармакокінетикою пеметрекседу.Однак вплив препарату у пацієнтів з порушеннями функції печінки, такими як підвищення рівня білірубіну в > 1,5 разу від верхньої межі норми (ВМН) та/або амінотрансфераз в > 3 рази від ВМН (відсутні метастази у печінці), або в > 5 разів від ВМН (наявність метастазів у печінці), окремо не вивчали.

Метод застосування.

Застереження щодо приготування та застосування пеметрекседу викладені в розділі «Особливі заходи безпеки». Пеметрексед слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендації із розчинення та розведення пеметрекседу наведені нижче.

Рекомендації щодо застосування

1. Слід використовувати відповідну асептичну техніку під час розчинення та подальшого розведення пеметрекседу для внутрішньовенної інфузії.

2. Розрахувати дозу та необхідну кількість флаконів пеметрекседу. Кожен флакон містить надлишок пеметрекседу для забезпечення отримання дози, що зазначена на маркуванні.

3. Вміст 100 мг флакона розчинити за допомогою 4,2 мл, вміст 500 мг флакона розчинити за допомогою 20 мл, вміст 1000 мг флакона розчинити за допомогою 40 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій (без консервантів) для отримання розчину, який містить
25 мг/мл пеметрекседу. Обережно струшувати флакон до повного розчинення ліофілізату. Отриманий розчин повинен бути прозорий, від безбарвного до жовтого або зелено-жовтого кольору, без сторонніх включень. рН отриманого розчину становить 6,6—7,8.

НЕОБХІДНЕ ПОДАЛЬШЕ РОЗВЕДЕННЯ.

4. Необхідний об’єм отриманого розчину пеметрекседу далі потрібно розвести до 100 мл за допомогою 0,9 % розчину натрію хлориду (без консервантів) і вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин.

5. Розчин пеметрекседу для інфузій, приготовлений, як описано вище, є сумісним з інфузійними пакетами та наборами для введення інфузій з полівінілхлориду та поліолефіну.

6. Препарати для внутрішньовенного введення слід перевіряти візуально для виявлення твердих частинок і знебарвлення перед введенням. У разі наявності сторонніх часток розчин не можна застосовувати.

7. Розчин пеметрекседу слід використовувати одноразово. Невикористаний лікарський засіб або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.

Діти

Відсутні релевантні дані стосовно застосування пеметрекседу в дитячій практиці для лікування злоякісної мезотеліоми плеври та недрібноклітинного раку легенів.

Передозування

Симптоми. Повідомлялося про такі симптоми:нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, мукозит, сенсорна полінейропатія та висипання. Передбачувані ускладнення при передозуванні включають пригнічення функції кісткового мозку, що проявляється як нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Крім того, може зустрічатись інфекція з лихоманкою та без неї, діарея та/або мукозит.

Лікування. Якщо є підозра на передозування, необхідно контролювати стан пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію.

Слід розглянути можливість застосування кальцію фолінату/фолієвої кислоти у лікуванні стану передозування пеметрекседу.

Побічні реакції

Побічні реакції при застосуванні пеметрекседу, як в монотерапії, так і при комбінованому застосуванні, про які найчастіше повідомлялося: супресія кісткового мозку, що проявляється у вигляді анемії, нейтропенії, лейкопенії та тромбоцитопенії, а також шлунково-кишкова токсичність, що проявляється як анорексія, нудота, блювання, діарея, запор, фарингіт, мукозит і стоматит. Інші побічні реакції включають ниркову токсичність, підвищення рівня амінотрансфераз, алопецію, слабкість, дегідратацію, висипання, інфекцію/сепсис, нейропатію. Рідко повідомлялося про синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Нижче наведена таблиця, що демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5 % з 168 пацієнтів з мезотеліомою, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином з пеметрекседом, та 163 пацієнтів з мезотеліомою, відібраних випадковим шляхом для монотерапії цисплатином. В обох терапевтичних групах пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін В12 у повному обсязі.

В кожній групі побічні реакції надані в порядку зменшення серйозності. Частоту визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити з наявних даних).

Таблиця 4

* Посилання на ЗКТ Національного інституту раку, США, для кожного ступеня токсичності (версія 2.0), окрім критерію «зниження кліренсу креатиніну»**.

** Цей термін походить з розділу ЗКТ «Інші порушення з боку нирок/сечовивідних шляхів».

*** Відповідно до ЗКТ Національного інституту раку, США (CTC v2.0; NCI 1998), алопеція та порушення смакових відчуттів повинні зазначатися як ступінь 1 або 2.

У цій таблиці 5 % межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як можливо пов’язані з пеметрекседом і цисплатином.

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в ≥ 1 % та £ 5% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає ниркову недостатність, інфекцію, лихоманку, фебрильну нейтропенію, підвищення рівнів АсАТ, АлАТ та гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), кропив’янку та біль у грудях.

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в < 1 % пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає аритмію та рухову нейропатію.

У таблиці 5 зазначено частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5 % із 265 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для монотерапії пеметрекседом із застосуванням фолієвої кислоти та вітаміну В12, а також 276 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для монотерапії доцетакселом. У всіх пацієнтів був діагностований місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний рак легенів, і всі вони отримували попередню хіміотерапію.

Таблиця 5

* Посилання на ЗКТ Національного інституту раку, США, для кожного ступеня токсичності (версія 2.0).

** Відповідно до ЗКТ Національного інституту раку, США (CTC v2.0; NCI 1998), алопеція повинна зазначатися як токсичність 1-го або 2-го ступеня.

У цій таблиці 5 % межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом.

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в ³ 1 % та £ 5 % пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає інфекцію без нейтропенії, фебрильну нейтропенію, алергічні реакції/ гіперчутливість, підвищення рівня креатиніну, рухову нейропатію, сенсорну нейропатію, мультиформну еритему та біль у животі.

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в < 1 % пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає надшлуночкові аритмії.

Клінічно значущі лабораторні показники загальної токсичності 3-го та 4-го ступеня були подібні до інтегрованих результатів фази 2 у ході трьох досліджень монотерапії пеметрекседом (n = 164) та фази 3 у ході дослідження монотерапії пеметрекседом, яке було описано вище, за винятком нейтропенії (12,8 % проти 5,3 % відповідно) та підвищення рівня аланінамінотрансферази (15,2 % проти 1,9 % відповідно). Ці розбіжності, ймовірно, були результатом розбіжностей у популяціях пацієнтів, оскільки дослідження фази 2 включали пацієнтів, які не отримували хіміотерапії, та тих, які отримували масивну попередню терапію раку молочної залози з раніше існуючими метастазами в печінку та/або вихідними відхиленнями печінкових тестів.

У таблиці 6 зазначено частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5% із 839 пацієнтів ізнедрібноклітинним раком легенів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом і цисплатином, а також 830 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і гемцитабіном. У всіх пацієнтів був діагностований місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний рак легенів, і всі вони отримували фолієву кислоту та вітамін В12 у повному обсязі.

Таблиця 6

* Р-значення < 0,05 при порівнянні комбінацій пеметрексед/цисплатин та гемцитабін/цисплатин, отримане з використанням точного тесту Фішера.

** Відповідно до ЗКТ Національного інституту раку, США (CTC v2.0; NCI 1998), для кожного ступеня токсичності.

*** Відповідно до ЗКТ Національного інституту раку, США (CTC v2.0; NCI 1998), порушення смакових відчуттів та алопеція повинні зазначатися як ступінь 1 або 2.

У цій таблиці 5 % межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом.

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в ³ 1 % та £ 5% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає підвищення рівня АсАт, підвищення АлАт, інфекцію, фебрильну нейтропенію, ниркову недостатність, лихоманку, дегідратацію, кон’юнктивіт та зниження кліренсу креатиніну.

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в < 1 % пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає підвищення рівнів ГГТ, біль в грудній клітці, аритмію, рухову нейропатію.

Клінічно значуща токсичність залежно від статі була однакова у всіх популяціях пацієнтів, які приймали пеметрексед із цисплатином.

У таблиці 7 зазначено частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5 % із 800 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, а також 402 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії плацебо, в ході підтримувального дослідження з застосуванням виключно пеметрекседу (дослідження JMEN) та для терапії пеметрекседом в ході тривалого підтримувального дослідження з застосуванням виключно пеметрекседу (дослідження PARAMOUNT). У всіх пацієнтів був діагностований недрібноклітинний рак легенів IIIB або IV ступеня, їм попередньо застосовувалася хіміотерапія препаратами платини. Пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін В12 у повному обсязі.

Таблиця 7

АлАт — аланінамінотрансфераза; АсАт — аспартатамінотрансфераза; NCI — Національний інститут раку, США; СТСАЕ — загальні термінологічні критерії побічних явищ.

* Критерії частоти: дуже часто — ³ 10 %; часто — > 5 % та < 10 %. У цій таблиці 5 % межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом.

** Посилання на CTCAE Національного інституту раку, США, для кожного ступеня токсичності (версія 3.0, NCI 2003). Вказана частота повідомлень про явища відповідає СТСАЕ, версія 3.0.

*** Таблиця інтегрованих побічних реакцій містить об’єднані дані досліджень підтримувальної терапії пеметрекседом JMEN (N = 663) та PARAMOUNT (N = 539).

**** Узагальнений термін, що включає підвищення рівня креатиніну в крові/сироватці, зниження рівня клубочкової фільтрації, ниркову недостатність, інші явища з боку нирок та сечостатевої системи.

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в ³ 1 % та £ 5% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає фебрильну нейтропенію, інфекцію, зниження кількості тромбоцитів, діарею, запор, алопецію, висипання/свербіж, лихоманку (без нейтропенії), захворювання очей (включаючи кон’юнктивіт), підвищену сльозотечу, запаморочення та рухову нейропатію.

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в < 1 % пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає алергічні реакції/ гіперчутливість, мультиформну еритему, надшлуночкову аритмію та легеневу емболію.

Безпека застосування оцінювалася у пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом (N = 800). Частота виникнення побічних реакцій оцінювалась у пацієнтів, які отримали ≤ 6 циклів підтримувального лікування пеметрекседом (N = 519), порівняно з пацієнтами, які отримали > 6 циклів лікування пеметрекседом (N = 281). Підвищення частоти виникнення побічних реакцій (всіх ступенів тяжкості) спостерігалося зі збільшенням тривалості застосування. Значне підвищення частоти виникнення побічного явища, можливо пов’язаного із застосуванням лікарського засобу, у вигляді нейтропенії 3-го або 4-го ступеня спостерігалося зі збільшенням тривалості застосування пеметрекседу (≤ 6 циклів — 3,3 %; > 6 циклів — 6,4 %; р = 0,046). Не спостерігалося статистично значущої різниці в частоті виникнення інших окремих побічних явищ 3-го, 4-го та 5-го ступенів зі збільшенням тривалості застосування.

Про серйозні кардіоваскулярні та цереброваскулярні ускладнення, включаючи інфаркт міокарда, стенокардію, порушення мозкового кровообігу та транзиторну ішемічну атаку, повідомлялося нечасто у ході клінічних досліджень пеметрекседу, зазвичай у випадках комбінації з іншими цитотоксичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких були зареєстровані такі випадки, мали фактори кардіоваскулярного ризику в анамнезі.

У ході клінічних досліджень рідко повідомлялося про випадки потенційно серйозних гепатитів.

Про випадки панцитопенії нечасто повідомлялося у ході клінічних досліджень пеметрекседу.

У ході клінічних досліджень нечасто повідомлялося про випадки колітів (включаючи кишкові та ректальні кровотечі, іноді летальні, кишкові перфорації, кишкові некрози та запалення сліпої кишки) у пацієнтів, які лікувалися пеметрекседом.

У ході клінічних досліджень нечасто повідомлялося про випадки інтерстиціального пневмоніту з респіраторною недостатністю, іноді летальною, у пацієнтів, які лікувалися пеметрекседом.

Про випадки набряків у пацієнтів, які отримували лікування пеметрекседом, повідомлялося нечасто.

Про випадки езофагіту/ радіаційного езофагіту повідомлялося нечасто у ході клінічних досліджень пеметрекседу.

Про випадки сепсису, іноді летальні, повідомлялося часто у ході клінічних досліджень пеметрекседу.

Протягом постмаркетингових досліджень пеметрекседу спостерігалися нижчезазначені побічні реакції.

Нечасто повідомлялося про випадки гострої ниркової недостатності як при монотерапії пеметрекседом, так і при комбінованій терапії з іншими хіміотерапевтичними агентами.

Повідомлялося про нефрогенний нецукровий діабет і тубулярний некроз нирок (частота невідома).

Нечасто повідомлялося про випадки радіаційного пневмоніту у пацієнтів, які отримували радіаційну терапію до, під час чи після лікування пеметрекседом.

Рідко повідомлялося про випадки «радіаційної пам’яті» у пацієнтів, які раніше отримували радіаційну терапію.

Нечасто повідомлялося про випадки периферичної ішемії, що часом призводила до некрозу кінцівки.

Рідко повідомлялося про бульозні стани, в т. ч. синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, які в окремих випадках були летальні.

Рідко повідомлялося про імуноопосередковану гемолітичну анемію у пацієнтів, які отримували пеметрексед.

Рідко повідомлялося про випадки анафілактичного шоку.

Часто повідомлялося про випадки гіперпігментації.

Є повідомлення про еритематозний набряк переважно нижніх кінцівок (частота невідома).

Повідомлялося про інфекційні та неінфекційні захворювання дерми, гіподерми та/або підшкірної клітковини (наприклад, гострий бактеріальний дермогіподерміт, псевдоцелюліт, дерматит) — частота невідома.

Термін придатності Пеметрексед-Тева

3 роки.

Відновлений розчин та розчин для інфузій зберігає фізико-хімічну стабільність протягом 24 годин за температури 2—8°С.

З мікробіологічної точки зору препарат має бути використаний негайно. Якщо лікарський засіб не було використано відразу, відповідальність за час та умови зберігання перед застосуванням несе користувач, час зберігання не може перевищувати 24 години за температури 2—8°С.

Умови зберігання Пеметрексед-Тева

Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Пеметрексед фізично несумісний із розчинниками, що містять кальцій, зокрема з лактатним розчином Рінгера для ін’єкцій та розчином Рінгера для ін’єкцій. За відсутності інших досліджень сумісності цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка

По 100 мг або по 500 мг, або по 1000 мг у флаконі з безбарвного скла, закупореному бромбутиловою пробкою та алюмінієвим ковпачком з поліпропіленовою кришкою. Флакон покритий захисним покриттям, по 1 флакону в коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ПЛІВА Хрватска д.о.о.

Місцезнаходження виробника

Прілаз баруна Філіповича 25, 10000 Загреб, Хорватія.