Метотрексат Аккорд розчин

Метотрексат Аккорд інструкція із застосування

Офіційна інструкція лікарського засобу Метотрексат Аккорд розчин 2 мл, 20 мл, 40 мл. Опис та застосування Metotreksat Akkord, аналоги та відгуки. Інструкція Метотрексат Аккорд розчин затверджена виробником.

Склад

діюча речовина: метотрексат;

1 мл розчину містить метотрексату 25 мг (у перерахуванні на 100 %);

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби.

Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.

Код АТХ L01B A01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Метотрексат — антагоніст фолієвої кислоти, що належить до цитотоксичних засобів класу антиметаболітів. Він конкурентно інгібує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи таким чином відновленню дигідрофолату до тетрагідрофолату, що є необхідним для синтезу ДНК.

Фармакокінетика.

Розподіл

Підшкірне, внутрішньовенне та внутрішньом’язове введення продемонстрували аналогічну біодоступність. Приблизно 50 % метотрексату зв’язується з білками сироватки крові. Після розподілу у тканини тіла високі концентрації метотрексату можна знайти зокрема у печінці, нирках та cелезінці у формі поліглутаматів, які можуть утримуватися протягом декількох тижнів або місяців. При застосуванні невисоких доз метотрексат проходить до ліквору у мінімальних кількостях; при застосуванні високих доз (300 мг/кг маси тіла) — у лікворі були виявлені концентрації 4—7 мкг/мл.

Біотрансформація

Термінальний період напіввиведення метотрексату варіює у широких межах (3—17 годин) і в середньому становить 6—7 годин. У пацієнтів із третьою камерою розподілу (плевральним випотом, асцитом) період напіввиведення метотрексату може бути до 4 разів довшим. Приблизно 10 % дози метотрексату метаболізується у печінці. Основним метаболітом є

7-гідроксиметотрексат. Метотрексат проходить через плацентарний бар’єр у щурів та мавп.

Виведення

Метотрексат виділяється у незміненому вигляді з сечею шляхом гломерулярної фільтрації та активної секреції до проксимальних канальців. Приблизно 5—20 % метотрексату і 1—5 % 7-гідроксиметотрексату виводиться з жовчю. Наявна виражена ентерогепатична рециркуляція метотрексату.

У пацієнтів із порушеннями функції нирок виведення метотрексату відбувається значно повільніше. Невідомо, чи впливають порушення функції печінки на виведення метотрексату.

Клінічні характеристики

Метотрексат Аккорд Показання

Метотрексат показаний для лікування новоутворень, таких як трофобластичні пухлини і лейкемія, а також симптоматичного лікування тяжкого інвалідизуючого псоріазу, який не піддається лікуванню та не реагує належним чином на інші форми лікування.

Метотрексат застосовується у вигляді монотерапії або у комбінації з іншими протипухлинними препаратами для:

• лікування гострих лімфобластних лейкемій;
• лікування неходжкінських лімфом із проміжним або високим ступенем злоякісності у дорослих;
• лікування неходжкінських лімфом у педіатричних пацієнтів;
• лікування метастазуючого або рецидивуючого раку голови та шиї;
• лікування запущеного раку молочної залози;
• лікування хоріокарциноми та подібних трофобластичних пухлин (у вигляді монотерапії у пацієнтів з низьким ризиком або у вигляді комбінованої терапії у пацієнтів з високим ризиком);
• ад’ювантної терапії раку молочної залози після видалення пухлини або мастектомії;
• ад’ювантної та неоад’ювантної терапії остеосаркоми.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до метотрексату або до будь-якого з компонентів препарату.
• Печінкова недостатність (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
• Зловживання алкоголем.
• Ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл/хв) для доз метотрексату

<100 мг/м2 та порушення функції нирок помірного ступеня (кліренс креатиніну

<60 мл/хв) для доз метотрексату >100 мг/м2 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

• Порушення з боку системи кровотворення в анамнезі (зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або виражена анемія).
• Тяжкі, гострі або хронічні інфекції (наприклад, туберкульоз або СНІД).
• Виразки слизової оболонки ротової порожнини або підтверджена виразка травного тракту у стадії загострення.
• Період вагітності, період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Вакцинація живими вакцинами у період лікування метотрексатом.

Особливі заходи безпеки.

Як і у випадку з іншими потенційно токсичними засобами, слід дотримуватися обережності при поводженні та приготуванні розчинів метотрексату.

Настанови щодо безпечного поводження та утилізації протипухлинних засобів

Приготування

Слід користуватися локальними настановами щодо безпечного приготування та поводження з лікарським засобом.

Приготування розчинів цитотоксичних речовин повинен здійснювати лише досвідчений персонал, обізнаний з правилами застосування цих лікарських засобів. Вагітні медичні працівники не повинні працювати з препаратом.

Весь персонал, задіяний до роботи з цитотоксичними засобами, має бути належним чином захищений відповідним персональним захисним одягом, що включає захисні одноразові рукавички, захисні окуляри, маску та халат з довгими рукавами. Приготування та маніпуляції з розчинами мають відбуватися у спеціально виділеній зоні. Заборонено палити, їсти або пити у цій зоні.

Забруднення

У випадку контакту зі шкірою слід ретельно промити уражену ділянку милом та водою, намагаючись не здирати шкіру. Пом’якшувальний крем можна застосувати для усунення тимчасового печіння шкіри.

У випадку контакту з очима необхідно промити їх значною кількістю води або натрію хлориду 0,9 % та звернутися до лікаря.

У випадку розлиття персонал у відповідному захисному одязі повинен видалити максимальну кількість матеріалу, використовуючи набір для прибирання цитотоксичного засобу або спеціально призначені абсорбуючі матеріали. Слід ополоснути зону ураження значною кількістю води. Всі забруднені матеріали для очищення слід утилізувати, як описано нижче.

Утилізація

Усі забруднені відходи (включаючи голки, контейнери, абсорбуючі матеріали, невикористаний розчин) мають бути розміщені у спеціальний запечатаний і маркований водонепроникний сміттєвий мішок або твердий контейнер для відходів та спалені відповідно до локальних процедур знищення небезпечних відходів.

Інструкції з приготування

З мікробіологічної та хімічної точки зору розчин має бути розведений негайно розчинами для інфузій: 5 % розчином декстрози або 0,9 % розчином натрію хлориду.

До використання розчин слід візуально оглянути. Слід застосовувати лише прозорі розчини без механічних включень.

Цей лікарський засіб призначений лише для одноразового застосування. Будь-який невикористаний розчин слід утилізувати одразу після використання.

Сумісність

Не рекомендовано змішувати метотрексат з іншими засобами (див. розділ «Несумісність»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗП)

В експериментах на тваринах нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи саліцилову кислоту, спричиняли зниження канальцевої секреції метотрексату та, як наслідок, підвищення його токсичних ефектів. Проте у клінічних дослідженнях, у яких НПЗП та саліцилову кислоту застосовували як супутні засоби пацієнтам із ревматоїдним артритом, не спостерігали жодного зростання побічних реакцій. Лікування ревматоїдного артриту цими засобами можна продовжувати під час терапії метотрексатом, але під ретельним медичним доглядом.

Лефлуномід

Комбіноване застосування метотрексату та лефлуноміду може підвищувати ризик панцитопенії.

М еркаптопурин

Метотрексат призводить до підвищення плазмових рівнів меркаптопуринів. Таким чином, така комбінація може потребувати коригування дози. З обережністю слід застосовувати метотрексат з імуномодулюючими засобами у випадку ортопедичної хірургії, коли чутливість до інфекції висока.

Пробенецид та слабкі органічні кислоти

Пробенецид та слабкі органічні кислоти також можуть знижувати канальцеву секрецію метотрексату і таким чином спричиняти непряме підвищення дози.

Антибіотики

Антибіотики, такі як пеніциліни, глікопептиди, сульфонаміди, ципрофлоксацин та цефалотин, можуть в окремих випадках знижувати нирковий кліренс метотрексату. Таким чином, це може підвищувати сироваткові концентрації метотрексату з одночасною гематотоксичністю та шлунково-кишковою токсичністю.

Пероральні антибіотики

Пероральні антибіотики, такі як тетрацикліни, хлорамфенікол та антибіотики широкого спектра дії, що не абсорбуються організмом, можуть знижувати кишкову абсорбцію метотрексату або перешкоджати ентерогепатичній циркуляції шляхом пригнічення кишкової флори або супресії бактеріального метаболізму. У період лікування/попереднього лікування засобами, що можуть спричинити побічні реакції у вигляді ураження кісткового мозку (наприклад, сульфонаміди, триметоприм/сульфаметоксазол, (ко-тримоксазол), хлорамфенікол, піріметамін), слід брати до уваги ризик виражених гематопоетичних порушень під час терапії метотрексатом.

Лікарські засоби, що спричиняють дефіцит фолатів

Одночасний прийом засобів, що можуть спричинити дефіцит фолатів (наприклад, сульфонаміди, триметоприм/сульфаметоксазол), може призвести до підвищеної токсичності метотрексату. Таким чином, слід дотримуватися особливої обережності у пацієнтів з існуючим дефіцитом фолієвої кислоти. З іншого боку, одночасне застосування препаратів, що містять фолінову кислоту, або вітамінних препаратів, що містять фолієву кислоту та її похідні, може знижувати ефективність метотрексату.

Сульфасалазин

Хоча комбінація метотрексату та сульфасалазину може посилювати ефективність метотрексату через пов’язане з сульфасалазином пригнічення синтезу фолієвої кислоти і таким чином може призводити до підвищеного ризику виникнення побічних ефектів, вони спостерігалися лише в окремих пацієнтів у кількох дослідженнях.

Напої, що містять кофеїн або теофілін

Метотрексат може знижувати кліренс теофіліну. Таким чином, рівні теофіліну у крові слід відстежувати під час одночасного застосування метотрексату. Слід уникати надмірного споживання напоїв, що містять кофеїн або теофілін (кава, напої із вмістом кофеїну, чорний чай) під час терапії метотрексатом, оскільки ефективність метотрексату може бути знижена у зв’язку з можливою взаємодією між метотрексатом та метилксантинами в аденозинових рецепторах.

Хіміотерапевтичні препарати

Метотрексат, як правило, застосовується у комбінації з іншими цитостатиками. Можна очікувати адитивну токсичність при застосуванні комбінованої хіміотерапії з лікарськими засобами, що мають той самий фармакологічний ефект, особливо стосовно пригнічення кісткового мозку, нефротоксичності, а також шлунково-кишкової та легеневої токсичності (див. розділ «Особливості застосування»).

Необхідно враховувати фармакокінетичні взаємодії між метотрексатом, протисудомними препаратами (зниження рівня метотрексату у крові) та 5-фторурацилом (підвищення періоду напіввиведення 5-фторурацилу).

Слід зважати на відстрочений кліренс метотрексату у комбінації з іншими цитостатичними засобами.

Цитарабін

Існують свідчення фармакодинамічної взаємодії між метотрексатом та цитарабіном, що призводить до енцефалопатії (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепатотоксичні лікарські засоби

Пацієнти, які приймають потенційно гепатотоксичні лікарські засоби під час терапії метотрексатом (наприклад, лефлуномід, азатіоприн, сульфасалазин та ретиноїди), потребують ретельного нагляду щодо можливого виникнення гепатотоксичності.

Алкоголь

Регулярне вживання алкоголю та додатковий прийом гепатотоксичних лікарських засобів підвищує вірогідність гепатотоксичних ефектів метотрексату. Слід уникати споживання алкоголю під час лікування метотрексатом.

Лікарські засоби з високим рівнем зв’язування з протеїнами плазми крові

Саліцилати, фенілбутазон, фенітоїн, барбітурати, транквілізатори, пероральні контрацептиви, тетрацикліни, похідні амідопірину, сульфонаміди, гіпоглікемічні засоби, діуретики, кислотні протизапальні засоби та параамінобензойна кислота витісняють зв’язаний з білками плазми крові метотрексат і таким чином підвищують його біодоступність (непряме зростання дози).

Окис азоту

Спровокований метотрексатом стоматит та інші токсичні ефекти можуть посилюватися впливом окису азоту. Хоча цей ефект можна зменшити шляхом прийому кальцію фолінату, слід уникати одночасного застосування окису азоту та метотрексату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Інгібітори протонної помпи

Одночасне застосування інгібіторів протонної помпи, таких як омепразол або пантопразол, може призвести до взаємодій: при одночасному застосуванні метотрексату та омепразолу може мати місце відстрочення ниркового виведення метотрексату. Повідомляли про 1 випадок пригнічення ниркового виведення метаболіту 7-гідроксиметотрексату з міалгією та тремтінням при комбінованому застосуванні із пантопразолом.

Через свій можливий вплив на імунну систему метотрексат може давати хибний результат вакцинації та тестів (імунологічні процедури з метою фіксації імунологічної реакції). Під час терапії метотрексатом не слід проводити одночасну вакцинацію живими вакцинами (див. розділ «Протипоказання»).

Особливості застосування

Стан пацієнтів, які проходять терапію, слід відстежувати належним чином щодо виникнення ознак можливих токсичних ефектів або побічних реакцій, аби їх було виявлено і оцінено з мінімальною затримкою. Тому метотрексат слід приймати лише під наглядом лікаря, чиї знання та досвід включають застосування антиметаболітної терапії. Через можливість виникнення тяжких або навіть летальних токсичних реакцій пацієнта слід поінформувати у повній мірі про ризики та рекомендовані заходи безпеки.

Слід наголосити на тому, що для пацієнта, який отримує лікування для псоріазу, рекомендована доза має бути застосована лише 1 раз на тиждень. Лікар має зазначити день прийому на рецепті. Слід проінформувати пацієнтів про важливість дотримання схеми лікування в 1 раз на тиждень і про те, що помилковий прийом рекомендованої дози щодня призводив до летальної токсичності (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Передозування»).

Метотрексат слід застосовувати з максимальною обережністю при слабкості, пацієнтам літнього віку та дуже маленьким дітям.

Необхідна обережність при застосуванні високих доз метотрексату пацієнтам, які приймають інгібітори протонної помпи (ІПП) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).Повідомлення про випадки та опубліковані популяційні дослідження фармакокінетики дозволяють припустити, що одночасне застосування деяких ІПП, таких як омепразол, езомепразол та пантопразол разом з метотрексатом (переважно у високих дозах) може підвищувати та подовжувати сироваткові рівні метотрексату та/або його метаболіту гідроксиметотрексату, що може потенційно призвести до токсичності метотрексату. У двох із цих випадків уповільнене виведення метотрексату спостерігалося, якщо метотрекат у високих дозах застосовувати одночасно з ІПП, але не спостерігалося при одночасному прийомі з ранітидином. Проте, жодних офіційних досліджень взаємодії метотрексату з ранітидином не проводили.

Повідомляли про випадки тяжких неврологічних побічних реакцій, що варіювали від головного болю до паралічу, коми та інсультоподібних епізодів, переважно у молодих дорослих та підлітків, які отримували метотрексат у комбінації з цитарабіном.

Повідомляли про те, що метотрексат спричиняв порушення фертильності, олігоспермію, менструальну дисфункцію та аменорею у людей під час терапії та протягом короткого періоду після її припинення, впливаючи на сперматогенез та оогенез протягом періоду його прийому — ці ефекти мали оборотний характер після припинення терапії.

Тератогенність — репродуктивний ризик

Метотрексат спричиняє ембріотоксичність, викидні та вади розвитку у плода. Тому з пацієнтками репродуктивного віку слід обговорити можливий вплив на репродуктивний потенціал, втрату вагітності та вроджені вади розвитку (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Відсутність вагітності має бути підтверджена до застосування метотрексату. При лікуванні жінок репродуктивного віку їм слід застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування та принаймні протягом 6 місяців після закінчення лікування.

Щодо порад відносно контрацепції для чоловіків див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Рекомендовані аналізи та заходи безпеки

До початку терапії або відновлення терапії після перерви

Необхідно провести повний аналіз крові з лейкоцитарною формулою та кількістю тромбоцитів, ферментів печінки, білірубіну, сироваткового альбуміну, рентгенографію грудної клітини та проби функції нирок. Якщо клінічно показано, необхідно виключити туберкульоз та гепатит.

Під час терапії (принаймні 1 раз на місяць протягом перших 6 місяців та принаймні кожні 3 місяці потім)

Слід розглянути підвищену частоту моніторингу також при підвищенні дози. Слід провести огляд ротової порожнини та горла щодо змін слизової оболонки, повний аналіз крові з лейкоцитарною формулою та кількістю тромбоцитів.

Пригнічення кровотворення, спричинене метотрексатом, може виникати раптово і при застосуванні безпечних доз. У випадку будь-якого значного зниження кількості лейкоцитів або тромбоцитів лікування слід припинити негайно і розпочати відповідну підтримуючу терапію. Слід проінформувати пацієнтів про необхідність повідомляти всі ознаки та симптоми, що можуть вказувати на інфекцію. У пацієнтів, які одночасно приймають гематотоксичні ліки (наприклад, лефлуномід), слід ретельно відстежувати кількість лейкоцитів та тромбоцитів.

Печінкові проби

Особливу увагу слід приділити на початку токсичності для печінки. Не слід розпочинати лікування або необхідно припинити його, якщо є будь-які відхилення у функції печінки або біопсії печінки, або якщо вони розвиваються під час терапії. Такі відхилення мають повернутися до норми протягом 2 тижнів; після чого лікування можна відновити на розсуд лікаря.

Необхідні подальші дослідження для встановлення того, чи можуть серійні аналізи функції печінки або пропептиду проколагену ІІІ типу виявити гепатотоксичність достатньою мірою. Ця оцінка має відрізнятися у різних пацієнтів: з або без факторів ризику (наприклад, надмірним попереднім споживанням алкоголю, стійким підвищенням рівнів печінкових ферментів, захворюваннями печінки в анамнезі, спадковими порушеннями печінки в сімейному анамнезі, цукровим діабетом, ожирінням та попереднім контактом з гепатотоксичними засобами або хімічними речовинами і тривалим лікуванням метотрексатом або кумулятивними дозами, що первищують 1,5 г).

Моніторинг печінкових ферментів у сироватці крові: повідомляли про тимчасове підвищення рівнів трансаміназ у 2—3 рази вище верхнього ліміту норми, з частотою 13-20 %. У випадку постійного підвищення рівнів печінкових ферментів, слід розглянути можливість зниження дози або припинення терапії.

У зв’язку з потенційним токсичним ефектом метотрексату на печінку під час лікування метотрексатом не слід застосовувати додаткові гепатотоксичні засоби, якщо лише це не є необхідним, також слід уникати або значно зменшити вживання алкоголю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У пацієнтів, які одночасно приймають інші гепатотоксичні засоби (наприклад, лефлуномід), слід ретельніше відстежувати рівні печінкових ферментів. Це також треба враховувати при одночасному застосуванні гематотоксичних засобів.

Функція нирок

З особливою обережністю слід призначати терапію метотрексатом у пацієнтів з погіршеною функцією нирок, оскільки погіршення функції нирок зменшує виведення метотрексату.

Слід відстежувати функцію нирок шляхом проведення аналізів функції нирок та сечі. Якщо рівні креатиніну сироватки зростають, дозу препарату слід зменшити. Якщо кліренс креатиніну становить менше 30 мл/хв, не слід застосовувати метотрексат; у випадку, якщо кліренс креатиніну менше 60 мл/хв — не слід застосовувати дози метотрексату, що перевищують 100 мг/м2 (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Лікування метотрексатом у дозах ˃ 100 мг/м2 не слід розпочинати, якщо рівень рН сечі становить менше 7,0. Олужнення сечі має бути перевірене повторним моніторингом рН (значення ≥ 6,8) принаймні у перші 24 години після початку прийому метотрексату.

Метотрексат може спричинити ушкодження нирок, яке може призвести до гострої ниркової недостатності. Рекомендується звертати увагу на функцію нирок, включаючи адекватне надходження рідини, олужнення сечі та вимірювання метотрексату у сироватці крові і ниркової функції.

Оскільки метотрексат виводиться переважно нирками, очікується підвищення його концентрації при наявності ниркової недостатності, що може призвести до тяжких побічних реакцій. Якщо існує можливість виникнення ниркової недостатності (наприклад, у людей літнього віку), моніторинг слід здійснювати частіше. Це, зокрема, стосується ситуацій, коли одночасно застосовують лікарські засоби, що впливають на виведення метотрексату або спричиняють ураження нирок (наприклад, НПЗП), або можуть потенційно призвести до порушень кровотворення.

Якщо присутні фактори ризику, такі як порушення функції нирок, включаючи ниркову недостатність легкого ступеня, комбіноване застосування з НПЗП не рекомендоване. Зневоднення також може посилювати токсичність метотрексату.

Слід уникати одночасного застосування інгібіторів протонної помпи (ІПП) та метотрексату у високих дозах, особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Дихальна система

Можуть мати місце гострий або хронічний інтерстиціальний пневмоніт, часто пов’язаний з еозинофілією, також повідомляли про летальні наслідки. Зазвичай симптоми включають диспное, кашель (особливо сухий непродуктивний кашель), біль у торакальній зоні та гарячку, тому їх треба відстежувати при кожному наступному візиті. Слід проінформувати пацієнтів про ризик пневмоніту та порадити їм звернутися до лікаря негайно, якщо у них з’являється стійкий кашель або диспное.

Крім того, було повідомлено про легеневу альвеолярну кровотечу при застосуванні метотрексату при ревматологічних та пов’язаних показаннях. Ця подія також може бути пов’язана з васкулітом та іншими супутніми захворюваннями. При підозрі на легеневу альвеолярну кровотечу слід провести негайні дослідження з метою підтвердження діагнозу.

У пацієнтів з легеневими симптомами слід відмінити метотрексат та провести ретельне дослідження (включаючи рентгенограму) для виключення інфекції. Якщо існує підозра на захворювання легень, спричинене метотрексатом, слід розпочати лікування кортикостероїдами і не поновлювати лікування метотрексатом.

Легеневі симптоми вимагають швидкої діагностики і припинення терапії метотрексатом. Легенева токсичність та ураження легень (див. розділ «Побічні реакції») можуть розпочатися гостро у будь-який час і при всіх дозуваннях.

Імунізація

У зв’язку з впливом на імунну систему метотрексат може погіршити відповідь на вакцинацію та вплинути на результати імунологічних тестів. Особливу увагу також слід звертати, коли присутні неактивні хронічні інфекції (наприклад, герпес, туберкульоз, гепатит В або С), через можливу їх активізацію. Не слід проводити одночасну вакцинацію із застосуванням живих вакцин.

Злоякісні лімфоми можуть мати місце у пацієнтів, які отримують метотрексат у низьких дозах, і в такому випадку терапію слід припинити. Якщо лімфома не проявляє ознак спонтанної регресії, це вимагає початку цитотоксичної терапії.

Плевральний випіт / асцит

До початку лікування метотрексатом слід виключити можливість плеврального випоту та асциту (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діарея та виразковий стоматит можуть бути токсичними ефектами і вимагати перерви у терапії, в іншому випадку можуть розвинутися геморагічний ентерит і летальний наслідок через перфорацію кишечнику.

Вітамінні препарати або інші препарати, що містять фолієву, фолінову кислоту або інші їх похідні, можуть знижувати ефективність метотрексату.

Токсичність для шкіри

Через ризик фототоксичності пацієнтам слід уникати сонячного світла та відвідування солярію.

Високодозова терапія

Під час лікування високими дозами слід одночасно застосовувати фолінову кислоту. Концентрація метотрексату у сироватці крові є важливим індикатором того, як довго слід продовжувати лікування фоліновою кислотою. Через 48 годин після початку інфузії метотрексату слід виміряти залишковий рівень метотрексату. Якщо залишковий рівень метотрексату ˂ 0,5 мкмоль/л, немає потреби у додатковому лікуванні фоліновою кислотою.

Також повідомляли про лейкоенцефалопатію після внутрішньовенного введення високих доз метотрексату з попереднім краніальним опроміненням.

Незважаючи на те, що були повідомлення, що метотрексат спричиняв хромосомні пошкодження в соматичних клітинах тварин та клітинах кісткового мозку людини, такі ефекти є тимчасовими і оборотними. У пацієнтів, які лікувалися метотрексатом, недостатньо доказів для того, щоб зробити висновок про будь-який підвищений ризик неоплазії.

При одночасному застосуванні метотрексату з радіотерапією може підвищуватися ризик некрозу м’яких тканин та остеонекрозу.

Псоріатичні ураження можуть посилюватися внаслідок одночасного впливу ультрафіолетового опромінення.

Комбіноване застосування метотрексату та лефлуноміду може підвищувати ризик панцитопенії та інтерстиціального пневмоніту.

Натрій

Метотрексат, розчин для ін’єкцій містить 15,033 ммоль (або 345,59 мг) натрію, для максимальної добової дози 1800 мг. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрійконтрольовану дієту.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Метотрексат протипоказаний у період вагітності з неонкологічними показаннями, включаючи псоріаз та ревматоїдний артрит (див. розділ «Протипоказання»).

У жінок репродуктивного віку до початку терапії метотрексатом слід повністю виключити можливість вагітності шляхом проведення відповідних заходів, таких як тест на вагітність. У період лікування метотрексатом жінкам не слід вагітніти, а пацієнтам статевозрілого віку (жінкам і чоловікам) слід застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування метотрексатом та принаймні 6 місяців після закінчення терапії (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо вагітність все ж таки настала у період лікування, слід надати медичні поради щодо ризику негативного впливу метотрексату на плід.

Оскільки метотрексат є генотоксичною речовиною, усім жінкам, які планують завагітніти, рекомендовано звертатися до центрів генетичного консультування, бажано ще до початку терапії, а чоловікам слід розглянути можливість кріоконсервації сперми до початку терапії.

Якщо вагітність настає під час лікування метотрексатом і протягом 6 місяців після закінчення терапії, слід надати медичні поради щодо ризику шкідливих ефектів для дитини, пов’язаних з лікуванням, та виконати ультразвукові дослідження для підтвердження нормального розвитку плода.

У дослідженнях на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність метотрексату, особливо у І триместрі. Було виявлено тератогенну дію метотрексату, повідомляли про смерть плода, викидні та/або вроджені аномалії (наприклад, вади розвитку лицьової частини черепа, серцево-судинної системи, центральної нервової системи та кінцівок).

Метотрексат є потужним тератогеном для людини. У разі впливу у період вагітності метотрексат підвищує ризик виникнення спонтанних абортів, затримки внутрішньоутробного розвитку та вроджених вад розвитку.

• Спонтанні аборти були зареєстровані у 42,5 % вагітних, які застосовували низькі дози метотрексату (менше 30 мг на тиждень), проти 22,5 % у пацієнток, які застосовували інші препарати.

• Значні вроджені дефекти виникали у 6,6 % живонароджених дітей, матері яких застосовували низькі дози метотрексату (менше 30 мг на тиждень) у період вагітності, проти приблизно 4 % живонароджених дітей, матері яких застосовували інші препарати.

Недостатньо даних щодо застосування у період вагітності метотрексату в дозах понад 30 мг на тиждень, але очікується більш високий рівень спонтанних абортів та вроджених вад розвитку, зокрема при дозах, що зазвичай використовують при застосуванні препарату за онкологічними показаннями.

При припиненні застосування метотрексату до зачаття повідомляли про нормальну вагітність.

Період годування груддю

Оскільки метотрексат екскретується у грудне молоко та може спричинити серйозні побічні реакції у немовлят, він протипоказаний у період годування груддю. Якщо застосування метотрексату є необхідним, перед початком терапії слід припинити годування груддю.

Фертильність

Метотрексат впливає на сперматогенез і оогенез і може знижувати фертильність. Повідомляли, що метотрексат може спричинити олігоспермію, порушення менструального циклу та аменорею. У більшості випадків ці ефекти виявляються оборотними після припинення терапії.

Жінки репродуктивного віку/Контрацепція у жінок

У період лікування метотрексатом жінкам не слід вагітніти, а також необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії метотрексатом. Перед початком лікування жінок репродуктивного віку необхідно проінформувати про ризик мальформацій, пов’язаних із застосуванням метотрексату, та необхідно виключити вагітність належними методами, такими як тест на вагітність. У період лікування тести на вагітність необхідно проводити у разі клінічної потреби (наприклад, після будь-якого перериву контрацепції). Пацієнтки репродуктивного віку повинні бути проконсультовані щодо попередження та планування вагітності.

Контрацепція у чоловіків

Немає даних щодо вмісту метотрексату у спермі. У дослідженнях на тваринах було виявлено генотоксичність метотрексату, тому ризик генотоксичного впливу на сперматозоїди не може бути повністю виключений. Обмежені клінічні дані не свідчать про підвищений ризик вад розвитку або викидня після впливу невеликих доз метотрексату (менше 30 мг на тиждень) на організм батька. Даних недостатньо для оцінки ризику виникнення вад розвитку або викидня після впливу більш високих доз на організм батька.

Як запобіжний захід, статево активним пацієнтам чоловічої статі або їх партнершам рекомендується користуватися надійними контрацептивними засобами у період лікування пацієнта чоловічої статі і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії метотрексатом. Чоловікам не слід бути донорами сперми у період лікування або протягом 6 місяців після припинення застосування метотрексату.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Протягом лікування метотрексатом можуть виникати такі симптоми з боку ЦНС як стомлюваність та сонливість, препарат чинить слабкий або помірний несприятливий вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування Метотрексат Аккорд та дози

Важливі застереження щодо дозування препарату.

Препарат повинні вводити лише лікарі, які мають значний досвід щодо цитотоксичного лікування та інших діапазонів показань.

Доцільно класифікувати лікування метотрексатом відповідно до наступних режимів.

Низькодозова терапія : одноразова доза нижче 100 мг/м2.

Терапія у проміжних дозах : одноразова доза від 100 мг/м2 до 1000 мг/м2. При прогресуючому плоскоклітинному епітеліальному раку та раку сечового міхура можна застосовувати проміжні дози метотрексату до 100—200 мг/м2.

Терапія у високих дозах : одноразова доза вище 1000 мг/м2. Застосування фолінової кислоти слід розпочати з дози 10—15 мг (6—12 мг/м2) через кожні 12—24 години після початку лікування метотрексатом.

Дози метотрексату вище 100 мг/м2 (у вигляді одноразової дози) завжди вимагають подальшого прийому кальцію фолінату.

Рекомендації щодо застосування та дозування метотрексату (низькодозова терапія, головним чином у якості частини поліхіміотерапії) при різних показаннях значно відрізняються. Деякі загальні дозування та протоколи лікування, що мають доведену ефективність при терапії розладів у кожному випадку, вказані нижче. Крім того, кілька різних поліхіміотерапій, що включають метотрексат, виявилися ефективними для різних показань з терапією високими дозами метотрексату.

Жодне з цих дозувань на даний момент не описане як стандартна терапія. Оскільки рекомендації щодо застосування та дозування при терапії метотрексатом у високих та низьких дозах відрізняються, надані лише найчастіше застосовувані інструкції, і повинні бути розглянуті в якості прикладів. Високодозову терапію метотрексатом слід проводити у випадку, якщо концентрація креатиніну знаходиться у межах норми. Якщо є ознаки, що вказують на порушення функції нирок (наприклад, виражені побічні ефекти при попередній терапії метотрексатом або порушення діурезу), необхідно визначити кліренс креатиніну.

Слід перевіряти поточні опубліковані протоколи щодо дозування та методу і послідовності застосування.

Високі дози метотрексату.

Метотрексат можна застосовувати у дуже високих дозах (більше 1 грама) при певних неопластичних станах. Патологічними станами, що були успішно вилікувані метотрексатом у високих дозах (у вигляді монотерапії або у комбінації з іншими цитостатикам), є гостра лімфобластна лейкемія, остеосаркома та певні солідні пухлини. Високодозову терапію зазвичай слід застосовувати у вигляді 24-годинної інфузії.

Високі дози метотрексату можуть спричиняти утворення преципітатів метотрексату або його метаболітів у ниркових канальцях. У якості запобіжних заходів рекомендоване інтенсивне пропускання рідини та олужнення сечі до показників pH 6,5 — 7,0 шляхом перорального або внутрішновенного застосування гідрокарбонату натрію (наприклад, таблетки 625 мг 5 разів на добу кожні 3 години) або ацетазоламід (наприклад, 500 мг перорально 4 рази на добу).

Перед початком комбінованої терапії, що включає високі дози метотрексату, вміст лейкоцитів та тромбоцитів у крові повинен перевищувати відповідні мінімальні значення (для лейкоцитів — 1000—1500 на 1 мм3; для тромбоцитів — 50000—100000 на 1 мм3). При застосуванні високих доз метотрексату слід перевіряти концентрацію метотрексату в сироватці крові через регулярні проміжки часу. Час відбору зразків і максимальні значення для токсичних концентрацій метотрексату в сироватці крові, які вимагають заходів, таких як збільшення дози кальцію фолінату або внутрішньовенної подачі рідини, можуть бути взяті з індивідуальних протоколів терапії. У якості профілактичних заходів виникнення нефротоксичних ефектів, при проведенні курсу терапії, що включає високі дози метотрексату, необхідна внутрішньовенна подача рідини та олужнення сечі. Під час інфузії метотрексату слід контролювати діурез та значення рН сечі.

Допомога з використанням кальцію фолінату

Після введення метотрексату у дозах понад 100 мг/м2 поверхні тіла необхідно призначати кальцію фолінат. Як правило, перша доза кальцію фолінату становить15 мг (6—12 мг/м2) кожні 12—24 годин (не пізніше 24 годин) після початку інфузії метотрексату. Таку саму дозу застосовувати кожні 6 годин упродовж наступних 72 годин. Після декількох парентеральних доз лікування може бути переведене на пероральну форму.

Через 48 годин після початку інфузії метотрексату слід виміряти залишковий рівень метотрексату. Якщо залишковим метотрексатом є рівень > 0,5 ммоль/л, може бути необхідною інтенсифікація режиму екстренної допомоги.

Окрім прийому кальцію фолінату слід здійснювати заходи щодо швидкого виведення метотрексату, а саме: підтримання високого діурезу (достатнє насичення організму водою) та олужнення сечі (наприклад, за допомогою 8,4 % бікарбонату натрію) в якості невід’ємної частини лікування кальцію фолінатом. Слід контролювати функцію нирок шляхом щоденного вимірювання рівня креатиніну сироватки крові. При появі ознак лейкопенії рекомендоване тимчасове припинення терапії метотрексатом.

Наступні режими є лише прикладами.

Гостра лімфобластна лейкемія

• 3,3 мг/м2 у комбінації з іншим цитостатичним препаратом 1 раз на добу протягом

4—6 тижнів.

• 2,5 мг/кг маси тіла кожні 2 тижні.

• 30 мг/м2/тиждень (підтримуюча терапія).

• 20 мг/м2 у комбінації з іншими цитостатичними препаратами 1 раз на тиждень.

Дорослі

Підтримуюче лікування за допомогою послідовної комбінації 6‐меркаптопурину, вінкристину, метотрексату та преднізону (POMP) та профілактика ураження ЦНС при інтратекальному введенні метотрексатом є загальноприйнятим. При рецидиві можна застосовувати високі дози метотрексату.

Діти

Дози від 1000 до 5000 мг/м2 внутрішньовенно застосовували послідовно (з подальшим введенням фолінової кислоти) для консолідації ремісії і підтримуючого лікування.

Разом із внутрішньовенним введенням і профілактикою уражень ЦНС при інтратекальному введенні в якості підтримуючого лікування застосовують пероральне лікування з дозою до 20 мг/м2/тиждень.

Хоріокарцинома та подібні трофобластичні пухлини (наприклад, міхурний занос та хоріоаденома)

Щоденна доза препарату становить 15—30 мг/м2 внутрішньом’язово протягом 5 днів. Такі курси у разі необхідності повторювати 3—5 разів із перервою в 1 тиждень і більше.

Неходжкінські лімфоми

І-ІІ стадії лімфоми Беркітта лікуються метотрексатом, що застосовується перорально. ІІІ стадія лімфом та лімфосарком можуть відповідати на терапію метотрексатом, що застосовують у комбінації з іншими протипухлинними препаратами, та 90—900 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії з наступним застосуванням кальцію фолінату. Доза метотрексату у складі комплексної терапії становить 0,625—2,5 мг/кг маси тіла на добу. Дітям з неходжкінською лімфомою препарат застосовувати за схемою лікування гострої лімфобластної лейкемії.

При неходжкінських лімфомах у дітей метотрексат застосовувати відповідно до фази захворювання і гістологічного типу в рамках різних поліхіміотерапій у відповідних дозах. Діапазон дозування при терапії метотрексатом у середніх або високих дозах: одноразові дози від 300—5000 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Рак голови та шиї

При монотерапії вводити 40—60 мг/м2 1 раз на тиждень у вигляді болюсної ін’єкції. При лікуванні метастазуючих або рецидивуючих пухлин застосовували внутрішньовенні інфузії 240—1080 мг/м2 кальцію фолінату. Також застосовували внутрішньоартеріальні інфузії метотрексату.

Рак молочної залози

Тривалу циклічну комбінацію з циклофосфамідом, метотрексатом і фторурацилом застосовували в якості ад’ювантної терапії при радикальній мастектомії при первинному раку молочної залози з позитивними пахвовими лімфатичними вузлами. Доза метотрексату становила 40 мг/м2 внутрішньовенно у перший та восьмий дні циклу. Метотрексат при внутрішньовенному введенні у дозуванні 10—60 мг/м2 може бути включений до циклічних комбінаційних схем з іншими цитотоксичними препаратами для лікування прогресуючого раку молочної залози.

Остеосаркома

Ефективна комбінована хіміотерапія вимагає прийому декількох цитотоксичних хіміотерапевтичних препаратів. Разом із високими дозами метотрексату можна застосовувати кальцію фолінат, доксорубіцин, цисплатин та комбінацію блеоміцину, циклофосфаміду та дактиноміцину (BCD). Початкова доза для високодозового метотрексату становить 12 г/м2. Якщо ця доза є недостатньою для досягнення реальної сироваткової концентрації у 10-3 моль/л наприкінці інфузії, для подальшого лікування дозу можна підвищити до 15 г/м2. Якщо у пацієнта виникає блювання або він не переносить пероральне лікування, кальцію фолінат потрібно застосовувати внутрішньовенно або внутрішньом’язово.

Хіміотерапія псоріазу

Лікування псоріазу у жінок слід розпочинати одразу ж після закінчення менструального циклу. За тиждень до початку терапії із застосуванням метотрексату слід ввести пробну дозу 5—10 мг препарату парентерально для визначення ідіосинкратичних реакцій у пацієнтки.

Для дорослих схема дозування така: 10—25 мг внутрішньом’язово або внутрішньовенно на тиждень. Дозу підвищувати поступово, при досягненні оптимального клінічного ефекту розпочинати зниження дози до найнижчої ефективної. Оптимальний результат у більшості пацієнтів досягається через 2—3 місяці, а покращання настає через 4 тижні лікування. Припинення застосування препарату призводить до рецидиву симптомів упродовж періоду від 2 тижнів до 6 місяців.

Випадки тяжкого неконтрольованого псоріазу, несприйнятливого до стандартної терапії, реагували на щотижневі одноразові дози 10—25 мг/тиждень при пероральному, внутрішньовенному та внутрішньом’язовому введенні, і регулюється відповідно до відповіді пацієнта. За тиждень до початку терапії рекомендується провести первинний тест для визначення будь-якої ідіосинкразії. Запропонований діапазон доз становить 5—10 мг для парентерального введення. Пацієнт повинен бути повністю поінформований про ризики, а лікар повинен звернути особливу увагу на появу гепатотоксичності шляхом проведення функціональних печінкових проб перед початком лікування метотрексатом і повторювати їх з інтервалом від 2 до 4 місяців під час терапії. Метою терапії повинно бути зниження дози до найменшого можливого рівня з максимально тривалим періодом відпочинку. Застосування метотрексату може дозволити повернутися до стандартної місцевої терапії.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Слід розглянути зниження дози у пацієнтів літнього віку у зв’язку зі зниженою функцією печінки та нирок, а також зниженням запасів фолатів, що має місце зі збільшенням віку.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Метотрексат виводиться головним чином нирками, тому його слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушеною функцією нирок (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Фахівці галузі охорони здоров’я повинні відкоригувати дозування з метою уникнення акумуляції метотрексату.

Нижче наведені рекомендовані стартові дози у пацієнтів з порушеннями функції нирок; дозування може вимагати подальшої корекції у зв’язку з високою фармакокінетичною

міжсуб’єктною варіабельністю.

Для метотрексату у дозах ˂100 мг/м2:

• якщо кліренс креатиніну (мл/хв) >60, можна застосовувати 100 % дозу метотрексату;

• якщо кліренс креатиніну (мл/хв) 30—59, можна застосовувати 50 % дозу метотрексату;

• якщо кліренс креатиніну (мл/хв) <30, не слід застосовувати метотрексат.

Для метотрексату у дозах >100 мг/м2:

• якщо кліренс креатиніну (мл/хв) >80, можна застосовувати 100 % дозу метотрексату;

• якщо кліренс креатиніну (мл/хв) = ~ 80, можна застосовувати 75 % дозу метотрексату;

• якщо кліренс креатиніну (мл/хв) = ~ 60, можна застосовувати 63 % дозу метотрексату.

• якщо кліренс креатиніну (мл/хв) <60, не слід застосовувати метотрексат.

Пацієнти з погіршеною функцією печінки

Метотрексат слід застосовувати з особливою обережністю пацієнтам зі значним наявним або попереднім захворюванням печінки, особливо якщо це пов’язано з алкоголем. Метотрексат протипоказаний, якщо рівень білірубіну становить >5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з накопиченням патологічної рідини

Виведення метотрексату знижується у пацієнтів з накопиченням патологічної рідини (рідини третього простору), наприклад з асцитом або плевральним випотом, які можуть призвести до подовження періоду напіввиведення метотрексату з плазми і виникнення несподіваної токсичності. Перед початком терапії метотрексатом слід провести дренування плеврального випоту і асциту. Дозу метотрексату необхідно зменшити відповідно до сироваткової концентрації метотрексату.

Спосіб застосування

Заходи безпеки, яких необхідно вжити перед початком роботи або введення лікарського засобу, вказані у розділі «Особливі заходи безпеки».

Діти

Метотрексат слід з обережністю застосовувати дітям. При лікуванні слід дотримуватися поточних опублікованих протоколів лікування дітей (див. розділ «Особливості застосування»).

Передозування

Симптоми передозування

Післяреєстраційний досвід передозування препаратом був у цілому пов’язаний з пероральним та інтратекальним застосуванням, хоча також повідомляли про випадки передозування у зв’язку з внутрішньовенним та внутрішньом’язовим введенням. Найчастіше випадки перорального передозування траплялися внаслідок випадкового перорального застосування протягом дня замість тижня. Часто повідомляли про такі симптоми після перорального передозування: гематологічні (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія, мієлосупресія) та шлунково-кишкові реакції (мукозит, стоматит, виразки у ротовій порожнині, нудота, блювання, виразки у шлунково-кишковому тракті, шлунково-кишкові кровотечі). У деяких випадках не повідомляли про жодні симптоми. Є повідомлення про летальні наслідки, пов’язані з хронічним передозуванням при самостійному прийомі для лікування ревматоїдного артриту та псоріазу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). У таких випадках також повідомляли про наступні явища: сепсис або септичний шок, ниркову недостатність та апластичну анемію.

Рекомендоване лікування

Специфічним антидотом метотрексату є кальцію фолінат, що нейтралізує побічні токсичні ефекти метотрексату. У разі випадкового передозування кальцію фолінат вводити внутрішньовенно або внутрішньом’язово в дозі, що рівна або вища за дозу метотрексату, не пізніше ніж через 1 годину після застосування метотрексату. Потім вводити ще кілька доз кальцію фолінату, доки концентрація метотрексату в сироватці крові не стане нижчою за 10-7 моль/л.

У випадку значного передозування може бути необхідним олужнення сечі та споживання достатньої кількості рідини, аби попередити преципітацію метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Ані стандартний гемодіаліз, ані перитонеальний діаліз не продемонстрували підвищення виведення метотрексату. Забезпечити ефективний кліренс метотрексату можна шляхом інтенсивного інтермітуючого гемодіалізу з використанням діалізаторів із високою проникністю («high-flux»).

Побічні реакції

Частота виникнення і тяжкість побічних реакцій залежать від дози та частоти застосування метотрексату. Оскільки тяжкі побічні реакції можуть виникати навіть при низьких дозах, необхідний регулярний і частий контроль з боку лікаря. Більшість побічних реакцій є оборотними при їх виявленні на ранній стадії. При виникненні побічних реакцій слід зменшити дозу або припинити терапію і вжити належних заходів (див. розділ «Передозування»). Якщо лікування метотрексатом поновлюється, його слід продовжувати з обережністю, за умови ретельної оцінки необхідності терапії та підвищеної пильності щодо можливого рецидиву токсичного впливу.

Побічні ефекти згруповано за частотою виникнення: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними).

Можуть мати місце наступні побічні реакції:

Після внутрішньом’язового застосування метотрексату можуть виникати реакції у місці введення (відчуття печіння) або ушкодження (формування стерильного абсцесу, деструкція жирової тканини).

Інфекції та інвазії: дуже рідко — сепсис, опортуністичні інфекції (можуть бути летальними у деяких випадках), цитомегаловірусні інфекції; частота невідома — нейтропенічний сепсис.

Доброякісні неоплазми, злоякісні та невизначені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) : нечасто —окремі випадки розвитку лімфом, які зникали в деяких випадках після припинення терапії метотрексатом; у нещодавно проведеному дослідженні не було встановлено, що терапія метотрексатом призводить до збільшення частоти розвитку лімфом.

З боку серця: рідко — перикардит, ексудативний перикардит, тампонада перикарда.

З боку крові та лімфатичної системи: часто — лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія; нечасто — панцитопенія, агранулоцитоз, порушення кровотворення; рідко — мегалобластна анемія; дуже рідко — тяжке пригнічення функції кісткового мозку, апластична анемія, лімфоаденопатія, лімфопроліферативні порушення (частково зворотні), еозинофілія та нейтропенія; частота невідома — крововиливи, септицемія.

З боку імунної системи: дуже рідко — імуносупресія, гіпогаммаглобулінемія; частота невідома — анафілактичні реакції.

З боку психіки: дуже рідко — безсоння.

З боку нервової системи: часто—головний біль, втомлюваність, сонливість; нечасто — вертиго, сплутаність свідомості, депресія, судоми, енцефалопатія/лейкоенцефалопатія; рідко — тяжке порушення зору, зміни настрою; дуже рідко — біль, м’язова астенія або парестезія кінцівок, зміни відчуття смаку (металічний присмак), менінгізм (параліч, блювання), гострий асептичний менінгіт; частота невідома — синдром оборотної задньої енцефалопатії (у педіатричних пацієнтів), афазія, нечіткість зору, геміпарез, запаморочення.

З боку органів зору: рідко — порушення зору; дуже рідко — кон’юнктивіт, ретинопатія.

З боку органів слуху та рівноваги: частота невідома — шум у вухах.

Судинні розлади: рідко — гіпотензія, тромбоемболічні реакції (включаючи артеріальний тромбоз, церебральний тромбоз, тромбофлебіт, тромбоз глибоких вен, тромбоз ретинальних вен, легеневу емболію).

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто — втрата апетиту, нудота, блювання, біль у животі, запалення та виразки слизової оболонки ротової порожнини та горла (особливо протягом перших 24—48 годин після застосування метотрексату), стоматит, диспепсія; часто — діарея (особливо протягом перших 24—48 годин після застосування метотрексату); нечасто — шлунково-кишкові кровотечі та виразки; рідко — гінгівіт, ентерит, мелена (кал з кров’ю), мальабсорбція; дуже рідко — гематемезис (блювання кров’ю), токсичний мегаколон; частота невідома — панкреатит.

З боку дихальної системи, грудної клітки і середостіння: часто —легеневі ускладнення внаслідок інтерстиціального альвеоліту/пневмоніту та пов’язані з цим летальні наслідки (незалежно від дози та тривалості лікування метотрексатом). Типові симптоми: загальна хворобливість, сухий, подразнювальний кашель, задишка, що прогресує до диспное, біль у грудях, жар. Якщо підозрюються такі ускладнення, лікування метотрексатом слід негайно припинити та виключити інфекції (включаючи пневмонію). Нечасто — фіброз легень; рідко — фарингіт, апное, бронхіальна астма; дуже рідко — пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii, задишка, хронічна обструктивна хвороба легень, інфекції, включаючи пневмонію, плевральний випіт; частота невідома — набряк легень, гострий набряк легень; синдром, що проявляється плевральним болем та потовщенням плеври після застосування високих доз. Повідомляли про випадки легеневої альвеолярної кровотечі при застосуванні метотрексату за ревматологічними та спорідненими показаннями.

Гепатобіліарні розлади: дуже часто — підвищення рівнів печінкових ферментів (АЛТ, AСТ, лужна фосфотаза та білірубін); нечасто — розвиток жирового переродження печінки, фіброз та цироз (часто виникає, незважаючи на регулярний моніторинг рівня печінкових ферментів); діабетичний метаболізм; зниження рівня альбуміну сироватки крові; рідко — гострий гепатит та гепатотоксичність; дуже рідко — реактивація хронічного гепатиту, гостра дегенерація печінки. Надалі спостерігалися герпетичний гепатит та печінкова недостатність (також див. примітки щодо біопсії печінки у розділі «Особливості застосування»). Частота невідома — некроз печінки; летальний наслідок.

З боку шкіри та підшкірних тканин: часто — екзантема, еритема, свербіж; нечасто —кропив’янка, фотосенсибілізація, підвищена пігментація шкіри, втрата волосся, зростання ревматичних вузлів, оперізувальний лишай, болісні враження псоріатричних бляшок; тяжкі токсичні реакції: васкуліт, герпетиформний висип на шкірі, синдром Стівенса—Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла); рідко — посилення пігментації нігтів, акне, петехії, екхімоз, еритема багатоформна, шкірні еритематозні висипи; дуже рідко — фурункульоз, телеангіектазія, гостра пароніхія, надалі повідомляли про нокардіоз, гістоплазмоз та криптококовий мікоз і поширений herpes simplex, алергічний васкуліт, гідраденіт; частота невідома — так звані реакції пам’яті (повторна поява симптомів хвороб при радіаційних або сонячних опіках шкіри в анамнезі).

З боку скелетно-м’язової системи, сполучної тканини та кісток: нечасто — остеопороз, артралгія, міалгія; рідко — стресовий перелом; частота невідома — остеонекроз щелепи (є вторинним до лімфопроліферативних порушень).

Вагітність, післяпологовий період та перинатальні стани: частота невідома — вроджені вади плода, аборт.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто—запалення та виразки сечового міхура (можливо, з гематурією), дизурія; рідко — ниркова недостатність, олігурія, анурія, азотемія; дуже рідко — протеїнурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто —запалення та виразки вагіни; дуже рідко — втрата лібідо, імпотенція, олігоспермія, порушення менструального циклу, вагінальні виділення, безпліддя; частота невідома — порушення оогенезу та сперматогенезу.

Загальні порушення та порушення у місці введення препарату: нечасто —тяжкі алергічні реакції, що прогресують до анафілактичного шоку; дуже рідко — гарячка, погіршення загоєння ран; частота невідома — нездужання, пропасниця, раптовий летальний наслідок, патологічні зміни тканинних клітин.

Порушення метаболізму: частота невідома — метаболічні розлади.

Термін придатності Метотрексат Аккорд

2 роки.

Флакон після першого відкриття — застосувати одразу після відкриття.

Після розведення — 24 години.

Хімічну та фізичну стабільність розведеного розчину було підтверджено протягом 24 годин. З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід застосовувати негайно. У разі відсутності негайного застосування відповідальність за час та умови зберігання лікарського засобу перед застосуванням несе користувач.

Умови зберігання Метотрексат Аккорд

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

При комбінації з певними концентраціями дроперидолу, гепарину натрію, метаклопраміду гідрохлориду, ранітидину гідрохлориду у шприці можливе випадання осаду або помітнуння розчину.

Цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім тих, що наведені у розділі «Особливі заходи з безпеки».

Упаковка

По 2 мл або 20 мл, або 40 мл розчину для ін’єкцій у скляному флаконі з прозорого скла (тип 1). Флакон закупорений бутилкаучуковою пробкою сірого кольору та прозорим ковпачком типу «flip-off». По 1 флакону у пачці з картону.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

АККОРД ХЕЛСКЕА ЛІМІТЕД/ACCORD HEALTHCARE LIMITED.

Місцезнаходження виробника

ПЕРШИЙ ПОВЕРХ, СЕЙДЖ ХАУС, 319 ПІННЕР РОУД, ХЕРРОУ, НА1 4HF, Велика Британія/

GROUND FLOOR, SAGE НOUSE, 319 PINNER ROAD, HARROW, HA1 4HF, United Kingdom.