Ламівудин, Зидовудин, Невірапін 150 мг/300 мг/200 мг таблетки

Ламівудин, Зидовудин, Невірапін 150 мг/300 мг/200 мг інструкція із застосування

Офіційна інструкція лікарського засобу Ламівудин, Зидовудин, Невірапін 150 мг/300 мг/200 мг таблетки . Опис та застосування Lamіvudin, Zidovudin, Nevіrapіn 150 mg/300 mg/200 mg, аналоги та відгуки. Інструкція Ламівудин, Зидовудин, Невірапін 150 мг/300 мг/200 мг таблетки затверджена виробником.

Склад

діючі речовини: ламівудин, зидовудин, невірапін;

1 таблетка містить ламівудину 150 мг, зидовудину 300 мг, невірапіну 200 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; натрію крохмальгліколят (тип А); кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат, повідон K-30; опадрі білий 13В58802 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 400, полісорбат 80).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, двоопуклі, продовгуваті, білого кольору, з відбитком «С» з одного боку та «72» з іншого.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази.

Код АТХ J05A R05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Комбінований лікарський засіб, що містить три противірусні компоненти — ламівудин, зидовудин і невірапін — які виявляють високу активність відносно ретровірусів, включаючи ВІЛ.

Ламівудин. Основним механізмом дії ламівудину є пригнічення зворотної транскриптази ВІЛ. Трифосфат ламівудину є селективним інгібітором реплікації ВІЛ-1 та ВІЛ-2 in vitro, він також активний відносно зидовудинстійких штамів ВІЛ. Ламівудин у комбінації із зидовудином зменшує кількість ВІЛ-1 та збільшує кількість CD4-клітин, а також значно знижує ризик прогресування захворювання та летальності від нього.

Продемонстровано синергізм ламівудину і зидовудину щодо пригнічення реплікації ВІЛ у культурі клітин. Виявлено, що при виникненні резистентності до ламівудину у зидовудинстійких штамів вірусу може відновитися чутливість до зидовудину. In vitro препарат проявляє слабку цитотоксичну дію на лімфоцити периферичної крові, лімфоцитарні та моноцитарно-макрофагальні клітинні лінії і клітини кісткового мозку, що свідчить про його широкий терапевтичний індекс.

Зидовудин — противірусний агент, активний відносно ретровірусів, включаючи вірус імунодефіциту людини (ВІЛ).

Проникаючи у клітину, препарат зазнає низку послідовних перетворень, які каталізуються ферментами клітини. На останньому етапі утворюється зидовудину трифосфат, який блокує синтез вірусної ДНК внаслідок конкурентної взаємодії зі зворотною транскриптазою ВІЛ.

Невірапін — ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Невірапін зв’язується безпосередньо зі зворотною транскриптазою і блокує РНК-залежну та ДНК-залежну активність ДНК-полімерази, викликаючи руйнування каталітичної ділянки ферменту. Дія невірапіну не конкурує ні з матричними, ні з нуклеозидними трифосфатами. Невірапін не є інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ-2 чи еукаріотної ДНК-полімерази (таких як ДНК-полімерази людини типу α, β, γ або δ).

У клінічних дослідженнях невірапін асоціювався з підвищенням рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) та загальним покращанням співвідношення рівня загального холестерину до холестерину ЛПВЩ; вважається, що у загальній популяції це асоціюється з меншим ризиком серцево-судинних явищ. Однак за відсутності спеціальних досліджень з невірапіном щодо зміни ризику серцево-судинних явищ у ВІЛ-інфікованих пацієнтів клінічне значення цих спостережень залишається невідомим. При виборі антиретровірусних препаратів насамперед необхідно враховувати їхню противірусну ефективність.

Противірусна активність невірапіну in vitro була виміряна в різноманітних лініях клітин, включаючи мононуклеарні клітини периферичної крові, макрофаги, похідні моноцитів та лімфобластоїдні клітинні лінії. У недавніх дослідженнях із використанням лімфоцитів крові спинного мозку людини та 293 клітин нирки людського ембріона EC50 значення (концентрація 50 % пригнічення) мали діапазон 14—302 нМ щодо лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1.

Невірапін пригнічував противірусну активність in vitro проти ізолятів групи M ВІЛ-1 з монофілетичних груп A, B, C, D, F, G і H та циркулюючих рекомбінантних форм, (середнє значення EC50 — 63 нM). Невірапін не мав противірусної активності in vitro проти ізолятів із групи O ВІЛ-1 та ВІЛ-2.

Невірапін у комбінації з ефавірензом чинив сильну антагоністичну дію проти ВІЛ-1 in vitro та доповнював антагоністичну дію ритонавіру, інгібітора протеази, або енфувіртиду, інгібітора фузії. Невірапін мав додаткову синергічну активність проти ВІЛ-1 у комбінації з інгібіторами протеази: ампренавіром, атазанавіром, індинавіром, лопінавіром, нелфінавіром, саквінавіром і типранавіром та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (NНІЗТ): абакавіром, диданозином, емтрицитабіном, ламівудином, ставудином, тенофовіром та зидовудином. Активності невірапіну проти ВІЛ-1 in vitro протидіяли препарати адефовір (анти-ВГВ (вірус гепатиту В)) та рибавірин (анти-ВГС (вірус гепатиту С)).

При виборі нових антиретровірусних препаратів для призначення їх у комбінації з невірапіном слід враховувати імовірність перехресної резистентності. У разі припинення лікування антиретровірусними препаратами, до яких входить невірапін, слід брати до уваги довгу тривалість напіввиведення невірапіну. При одночасному припиненні прийому антиретровірусних препаратів, тривалість напіввиведення яких коротша, ніж у невірапіну, низькі концентрації невірапіну у плазмі крові можуть утримуватися протягом тижня або більше і, як наслідок, може розвинутися резистентність.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Всі три компоненти препарату швидко абсорбуються з кишечнику, біодоступність ламівудину становить 80—85 %, зидовудину — 60—70 %, невірапіну — > 90 %.

Після внутрішнього прийому (одноразової дози) спочатку досягається максимальна концентрація зидовудину — приблизно через 30 хвилин, через 1 годину — ламівудину і тільки через 4 години — невірапіну. Зв’язування з білками плазми крові зидовудину становить приблизно 36 %, ламівудину — 34—38 %, невірапіну — приблизно 60 %.

Розподіл. Усі три компоненти проникають крізь гематоенцефалічний та плацентарний бар’єри, виявляються у спермі, грудному молоці, крові плода. Через 2—4 години після перорального прийому співвідношення між концентрацією активної речовини у лікворі і в сироватці крові становить для ламівудину — 0,12, для зидовудину — 0,5. Концентрація невірапіну у спинномозковій рідині становить 45 ± 5 % від її концентрації у плазмі.

Невірапін піддається біотрансформації у печінці за допомогою ферментів цитохрому Р450 з утворенням кількох гідроксильованих метаболітів.

Виведення.

Ламівудин. Середній системний кліренс ламівудину — приблизно 0,32 л/кг/год, виводиться він головним чином нирками (> 70 %) шляхом активної тубулярної секреції, незначною мірою (< 10 %) — шляхом печінкового метаболізму. Активний метаболіт, внутрішньоклітинний ламівудину трифосфат, має подовжений час напіввиведення з клітини (від 16 до 19 годин) порівняно з періодом напіввиведення ламівудину (5—7 годин).

Елімінація ламівудину порушується при зниженні функції нирок незалежно від того, чи є це наслідком хвороби нирок, чи віковим явищем. У таких випадках необхідна корекція дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Імовірність несприятливої взаємодії ламівудину з іншими препаратами низька через обмежений метаболізм, незначне зв’язування з білками та майже повне виведення препарату у незміненому стані.

Зидовудин. При внутрішньовенному введенні середній період напіввиведення — 1,1 години, середній загальний кліренс — 27,1 мл/хв/кг, об’єм розподілу — 1,61/кг. Кліренс зидовудину значно перевищує кліренс креатиніну, що є свідченням того, що суттєвим шляхом виведення є тубулярна секреція. Зидовудин проникає через плаценту, проявляється в амніотичній рідині та крові плода. Зв’язування з білками плазми крові відносно низьке (34—38 %).

Невірапін. Виводиться переважно із сечею (81,3 %), а незначна частина — з фекаліями (10,1 %). Понад 80 % препарату в сечі становлять глюкоронідні сполуки гідроксильних метаболітів. Лише < 3 % загальної дози виводиться у незміненому стані.

Невірапін є індуктором метаболічних ферментів цитохрому P450 печінки. При продовженні лікування у дозі 200—400 мг/добу протягом 2—4 тижнів фармакокінетика характеризується приблизно 1,5—2-разовим збільшенням видимого кліренсу невірапіну порівняно з одноразовим прийомом. Аутоіндукція також призводить до відповідного скорочення періоду напівжиття невірапіну у плазмі крові від приблизно 45 годин при разовій дозі до приблизно 25—30 годин після багаторазових доз 200—400 мг/добу.

У жінок показали кліренс невірапіну на 13,8 % менший, ніж у чоловіків. Ця різниця не вважалася клінічно важливою. Оскільки ні маса тіла, ні індекс маси тіла не мали впливу на кліренс невірапіну, вплив статі не можна пояснити розміром тіла.

Фармакокінетика невірапіну у ВІЛ-1-інфікованих дорослих не змінюється залежно від віку (у межах 18—68 років) або раси.

Ниркова дисфункція. Ниркова недостатність (незначна, помірна і тяжка) не призводить до якихось достовірних змін у фармакокінетиці невірапіну. Однак в осіб із термінальною стадією ниркової недостатності, що вимагає діалізу, протягом тижневого періоду експозиції спостерігалося скорочення площі під фармакокінетичною кривою (AUC) невірапіну на 43,5 % та накопичення у плазмі крові метаболітів гідроксиневірапіну. Отже, для компенсації впливу діалізу на кліренс невірапіну можна було б посилити терапію невірапіном додатковою його дозою 200 мг після кожного сеансу діалізу. В інших випадках пацієнти з кліренсом креатиніну ≥ 20 мл/хв не потребують корекції дози невірапіну.

Порушення функції печінки. Не була змінена фармакокінетична диспозиція багаторазового дозування невірапіну та п’яти окиснених метаболітів.

Однак приблизно 15 % пацієнтів із фіброзом печінки мали найменші концентрації невірапіну — понад 9000 нг/мл (що вдвічі перевищує середню найменшу концентрацію). Пацієнтів із порушенням функції печінки слід ретельно перевіряти щодо проявів токсичності препарату.

У фармакокінетичному дослідженні одноразової дози невірапіну 200 мг за участю ВІЛ-негативних пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки (клас A за Чайлдом — П’ю, n = 6; клас B за Чайлдом — П’ю, n = 4) спостерігалося значне збільшення AUC невірапіну в одного пацієнта з порушенням функції печінки (клас B за Чайлдом — П’ю) з асцитом, що вказує на те, що пацієнти з погіршенням функції печінки та асцитом мають ризик накопичення невірапіну в системному кровообігу.

Оскільки невірапін індукує власний метаболізм при застосуванні багаторазових доз, то це дослідження однократної дози може не відображати впливу порушення функції печінки на фармакокінетику багаторазового дозування.

Фармакокінетика у дітей.

Ламівудин. Фармакокінетика ламівудину у дітей в цілому подібна до такої у дорослих, однак абсолютна біодоступність розчину для перорального застосування (55—65 %) була нижча та більш варіабельна у дітей віком до 12 років. Системний кліренс у дітей віком до 12 років був вищий і знижувався, досягаючи рівня, як у дорослих (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Дослідження показали, що одноразове застосування рекомендованої добової дози як таблеток ламівудину, так і розчину для перорального застосування має такі ж показники AUC0-24, як і дворазове застосування. Рекомендовані режими дозування досягають середніх показників AUC0-24 приблизно 7,1—13,7, що можна порівняти з показниками AUC0-24 при одноразовому режимі дозування у дорослих пацієнтів.

Невірапін. При прийомі 4—7 мг/кг та 150 мг/м2 невірапіну відзначається добра переносимість та ефективність у лікуванні дітей, які ніколи не приймали антиретровірусні препарати. Обидва режими дозування ефективні щодо зменшення вірусного навантаження. Фармакокінетичні дані у 33 пацієнтів (віковий діапазон 0,77—13,7 року) у групі інтенсивного взяття зразків продемонстрували, що після перорального прийому кліренс невірапіну збільшувався зі зростанням віку відповідно до збільшення площі поверхні тіла. Дозування невірапіну 150 мг/м2 двічі на добу (після двотижневого застосування при 150 мг/м2 один раз на добу) спричинило геометрично середні чи середні найменші концентрації невірапіну 4—6 мкг/мл (у дорослих). Крім того, найменші концентрації невірапіну, які спостерігалися, були аналогічними в обох випадках.

Клінічні характеристики

Ламівудин, Зидовудин, Невірапін 150 мг/300 мг/200 мг Показання

Лікування пацієнтів з інфекцією ВІЛ-1.

Протипоказання

— Підвищена чутливість до компонентів, що входять до складу лікарського засобу.

• Зидовудин протипоказаний пацієнтам з аномально низькою кількістю нейтрофілів (менше 0,75 • 109/л) або аномально низьким рівнем гемоглобіну (менше 7,5 г/дл або 4,65 ммоль/л).
• Тяжка дисфункція печінки (клас С за класифікацією Чайлда — П’ю,) або проведення попереднього лікування з метою нормалізації рівня аспартатамінотрансферази (АСТ) або аланінамінотрансферази (АЛТ), що більш ніж у 5 разів перевищує верхню межу норми (ВМН).
• Одночасне застосування препаратів, що містять звіробій (hypericum perforatum) — через ризик зниження концентрації невірапіну у плазмі крові та зниження його ефективності.
• Період годування груддю.

Лікарській засіб не слід повторно призначати пацієнтам, яким раніше довелося припинити лікування невірапіном, через тяжку форму висипів, а також через висипи, що супроводжувалися симптомами, які свідчать про генералізацію процесу або гіперчутливість, через клінічні прояви гепатиту, спричиненого невірапіном; не слід повторно призначати пацієнтам, у яких раніше рівні АСТ або АЛТ перевищували верхню межу норми у 5 разів під час терапії невірапіном, а також тим, у кого раніше через повторне призначення невірапіну виникли відхилення у функції печінки.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

У зв’язку з тим що лікарський засіб є рекомендованою схемою І ряду Високоефективної внтиретровірусної терапії, взаємодії з іншими лікарськими засобами, які застосовують для антиретровірусної терапії, у даній інструкції не наводяться. Для посилення цієї схеми рекомендується звернутися до інструкцій для медичного застосування інших антиретровірусних засобів, які планується застосовувати у лікуванні.

Оскільки до складу препарату входять ламівудин, зидовудин та невірапін, будь-які форми взаємодії, притаманні для кожного з цих препаратів, будуть характерні також для нього. Нижче наведено неповний перелік взаємодій, але зазначено основні класи препаратів, які рекомендується призначати з обережністю.

Ламівудин—Зидовудин.

Зидовудин в основному метаболізується за допомогою ферментів UGT. Одночасне застосування індукторів або інгібіторів ферментів UGT може змінити експозицію зидовудину. Ламівудин виводиться нирками. Активна ниркова секреція ламівудину в сечі з допомогою органічних транспортних катіонів (ОТК), застосування ламівудину разом з інгібіторами ОТК або нефротоксичними препаратами може збільшити швидкість виведення ламівудину.

Ламівудин і зидовудин майже не метаболізується за допомогою ізоферментів цитохрому P450, і вони не пригнічують і не індукують цю систему ізоферментів. Таким чином, взаємодія з антиретровірусними інгібіторами протеази, які метаболізуються в основному ізоферментами P450, є малоймовірною.

Нижченаведений опис взаємодій не є вичерпним, але включає у себе головні класи препаратів, при призначенні яких рекомендується бути обережними.

Посилення зазначено як «↑», зменшення як «↓», без змін як « — ».

Невірапін.

Доведено, що невірапін є індуктором метаболічних ферментів цитохрому печінки P450 (CYP3A, CYP2B) і може спричиняти зниження плазмової концентрації інших супутньо призначених препаратів, які значною мірою метаболізуються CYP3A чи CYP2B (див. розділ «Фармакокінетика»). Отже, може виникнути потреба в корекції дози.

На абсорбцію невірапіну не впливає вживання їжі, прийом антацидних препаратів чи лікарських засобів, до складу яких входить лужний буферний препарат.

Більша частина інформації про взаємодію зазначена у таблиці у відсотковій зміні (геометрично середня) з інтервалом 90 %, прогнозування (90 % прогностичний індекс).

Загальні взаємодії

Ламівудин/зидовудин.

Загострення анемії, пов’язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у складі комплексного лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього явища залишається нез’ясованим. Тому не рекомендується одночасне застосування рибавірину та зидовудину.

Необхідно замінити зидовудин у складі такої комбінованої антиретровірусної терапії на інший препарат. Це особливо важливо для пацієнтів із зидовудиніндукованою анемією в анамнезі.

Одночасне застосування, переважно в гострих випадках, з препаратами, які є потенційно нефротоксичними або мають мієлосупресивні властивості (наприклад із системним пентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, вінбластином і доксорубіцином), також збільшує ризик побічних ефектів зидовудину. При необхідності одночасного застосування препарату та будь-якого з вищезазначених лікарських засобів слід контролювати функцію нирок та гематологічні параметри, а у разі потреби зменшувати дозу одного або кількох складників терапії.

Враховуючи, що у пацієнтів, які одержують лікарській засіб, можуть розвинутись опортуністичні інфекції, може бути необхідним призначення профілактичної антибактеріальної терапії, яка може включати ко-тримоксазол, пентамідин, піриметамін і ацикловір. Деякі дані клінічних досліджень свідчать про відсутність істотного збільшення ризику від взаємодії зидовудину з цими препаратами.

Невірапін.

Утворення невірапінгідроксильних метаболітів не порушується через присутність дапсону, рифабутину, рифампіну і триметоприму/сульфаметоксазолу. Кетоконазол та еритроміцин достовірно інгібують утворення невірапінгідроксильних метаболітів.

Особливості застосування

Лікування препаратом слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з ВІЛ та хворих на СНІД. У ході лікування необхідний моніторинг вірусного навантаження пацієнта та кількості СD4-лімфоцитів у крові.

Під час лікування необхідно інформувати пацієнта, що прийом препарату не запобігає передачі вірусу імунодефіциту людини статевим шляхом або через заражену кров і не виліковує від ВІЛ-інфекції, тому у пацієнтів зберігається ризик розвитку розгорнутої картини хвороби з пригніченням імунітету та виникненням опортуністичних інфекцій і злоякісних новоутворень. Хоча встановлено, що ризик розвитку опортуністичних інфекцій зменшується, даних про розвиток пухлин, включаючи лімфоми, недостатньо. За даними лікування пацієнтів з розвинутою стадією ВІЛ-хвороби, ризик розвитку лімфоми у них такий же, як і у пацієнтів, що не лікувалися зидовудином. У пацієнтів з початковою стадією ВІЛ-хвороби ризик розвитку лімфоми на тлі тривалого лікування зидовудином невідомий.

Вагітні, які вирішують питання про лікування препаратом з метою попередження ВІЛ-трансмісії до плода, мають знати, що у деяких випадках, незважаючи на лікування, ВІЛ-трансмісія можлива.

Невірапін не слід застосовувати як єдиний антиретровірусний препарат, тому що монотерапія будь-яким антиретровірусним препаратом може призвести до розвитку резистентності до вірусу. Перші 18 тижнів терапії невірапіном — критичний період, протягом якого пацієнтів слід ретельно контролювати щодо тяжких і загрозливих для життя шкірних реакцій (у тому числі синдрому Стівенса — Джонсона і токсичного епідермального некролізу), а також щодо розвитку серйозного та загрозливого для життя гепатиту або печінкової недостатності. Ризик розвитку реакції з боку печінки та шкірних реакцій максимальний у перші 6 тижнів терапії. Інтенсивний клінічний і лабораторний моніторинг, включаючи моніторинг функції печінки, необхідний на початку терапії та протягом перших 6 тижнів лікування. Однак ризик печінкових реакцій може зберігатися і в подальшому, тому моніторинг повинен тривати надалі через певні проміжки часу. Більш високий рівень CD4 на початку терапії у жінок підвищує ризик розвитку побічних реакцій з боку печінки. Якщо користь від лікування не перевищує ризик, лікування невірапіном не слід починати у жінок з рівнем лімфоцитів CD4 понад 250 клітин/мм3 або у чоловіків з рівнем лімфоцитів CD4 понад 400 клітин/мм3. Пацієнти з ознаками розвитку гепатиту, тяжких шкірних реакцій або реакцій гіперчутливості повинні припинити лікування невірапіном і негайно звернутися за медичною допомогою. Невірапін не можна застосовувати вдруге, якщо при первісному лікуванні були тяжкі печінкові реакції, шкірні реакції або визначена гіперчутливість (див. розділ «Протипоказання»). У деяких випадках реакції з боку печінки прогресували, незважаючи на припинення лікування. Не слід поновлювати прийом невірапіну після прояву тяжких печінкових, шкірних реакцій або реакцій гіперчутливості. Дозу слід підбирати дуже ретельно, особливо протягом 14-денного початкового періоду (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Шкірні реакції. У пацієнтів, які отримували препарат, спостерігалися тяжкі та загрозливі для життя шкірні реакції. Такі реакції зазвичай виникають протягом перших 6 тижнів. До них належать синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, реакції гіперчутливості, що характеризуються висипами із системними симптомами, а також вісцеральні ураження. Інтенсивний моніторинг потрібно проводити протягом перших 18 тижнів лікування. У разі виникнення навіть поодиноких висипів слід ретельно спостерігати за станом пацієнта. Застосування препарату потрібно припинити та більше не поновлювати, якщо у пацієнта спостерігаються сильні висипи або висипи, які супроводжуються системними симптомами (такими як гарячка, пухирі, ураження слизової оболонки порожнини рота, кон’юнктивіт, набряк обличчя, біль у м’язах або суглобах, загальний дискомфорт), включаючи синдром Стівенса —Джонсона або токсичний епідермальний некроліз. При прийомі невірапіну у дозі, вищій за рекомендовану, може збільшитися частота і серйозність шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса — Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. У рідкісних випадках спостерігався рабдоміоліз у пацієнтів, у яких були реакції з боку шкіри та/або печінки, пов’язані із застосуванням невірапіну. Супутній прийом преднізону не призводить до зменшення частоти появи висипів, пов’язаних із невірапіном, і може спричинити збільшення висипів протягом перших 6 тижнів терапії Невірапіном. До факторів ризику розвитку шкірних реакцій належить недотримання встановленого режиму прийому дози 200 мг 1 раз на добу протягом початкового періоду. Затримка між появою початкових симптомів і наданням медичної допомоги збільшує ризик серйозніших наслідків шкірних реакцій. При ВІЛ-терапії жінки мають більший ризик появи висипів, ніж чоловіки, незалежно від того, чи отримують вони терапію, до складу якої входить невірапін.

Пацієнтам слід повідомити, що найчастішим проявом токсичності невірапіну є висипання.

Необхідний початковий період терапії, оскільки було встановлено, що це зменшує частоту висипів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Більшість випадків висипів, пов’язаних з невірапіном, виникає протягом перших 6 тижнів терапії, тому слід забезпечити пильний нагляд за станом пацієнта щодо появи висипів протягом цього періоду. Пацієнтів слід поінформувати, що у разі появи висипів протягом початкового періоду дозу не слід підвищувати, поки висипи не зникнуть. Режим дозування 200 мг 1 раз на добу триває не довше 28 днів, після чого слід перейти на альтернативний режим.

Якщо у пацієнта спостерігаються серйозний висип або висипи, що супроводжується такими симптомами, як гарячка, здуття, ураження порожнини рота, кон’юнктивіт, набряк обличчя, біль у м’язах або суглобах, загальне нездужання, слід негайно припинити прийом невірапіну та звернутися до лікаря. Застосування невірапіну слід повністю припинити та більше не поновлювати.

Якщо у пацієнта є підозра на асоційовані з застосуванням невірапіну висипання, необхідно перевірити функцію печінки. У разі підвищення рівнів АСТ або АЛТ > 5 ВМН застосування невірапіну слід припинити.

Застосування невірапіну слід припинити, якщо у пацієнта виникають реакції гіперчутливості, що характеризуються висипами із системними симптомами, такими як гарячка, біль у суглобах, біль у м’язах і лімфаденопатія, а також вісцеральні ураження, такі як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і дисфункція нирок, або інші ознаки вісцеральних уражень (див. розділ «Побічні реакції»)

Перевірка функції печінки до початку лікування.

Клінічні біохімічні аналізи, які включають аналізи для перевірки функціональної активності печінки, слід проводити перед початком лікування невірапіном і через відповідні інтервали під час лікування. При застосуванні невірапіну повідомлялося про зміни показників функції печінки, що іноді виникають уже в перші тижні лікування. Безсимптомне підвищення рівня ферментів печінки описується часто, і це не є безумовним протипоказанням для застосування невірапіну. Безсимптомне підвищення рівня гамма—глутамілтрансферази не є протипоказанням для продовження лікування. Аналізи для перевірки функції печінки слід проводити через кожні 2 тижні протягом перших 2 місяців лікування, на 3-му місяці лікування, а потім — регулярно під час усього періоду лікування. Аналізи для перевірки функціональної активності печінки слід також провести, якщо у пацієнта виникли симптоми, які вказують на гепатит та/або підвищену чутливість. Якщо перед лікуванням або протягом лікування рівень АСТ або АЛТ у 2,5 рази або більше перевищує верхню межу норми, то аналізи для перевірки функціональної активності печінки слід проводити частіше. Лікарі і пацієнти повинні пильно стежити за появою будь-яких продромальних проявів, що вказують на наявність гепатиту. Пацієнтів слід попередити про те, що у разі появи цих ознак потрібно звертатися до лікаря. У цьому випадку застосування невірапіну слід припинити. Пацієнтам, які потребують припинення лікування через появу клінічних ознак гепатиту внаслідок застосування невірапіну, не можна поновлювати лікування невірапіном. Лікування невірапіном пацієнтів з помірною дисфункцією печінки (ступінь В за класифікацією Чайлда — П’ю) слід проводити з обережністю. Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, яким проводять супутнє антиретровірусне лікування, мають підвищений ризик розвитку тяжких і потенційно летальних побічних явищ з боку печінки.

У пацієнтів з наявною дисфункцією печінки, включаючи хронічний активний гепатит, відзначалася збільшена частота порушень функції печінки під час комбінованого протиретровірусного лікування, і тому за такими пацієнтами слід здійснювати ретельний нагляд. У разі появи ознак посилення захворювання печінки у таких пацієнтів рекомендується призупинити або повністю припинити лікування.

Захворювання печінки.

Безпека і ефективність невірапіну доведена при лікуванні пацієнтів із захворюваннями печінки. Невірапін протипоказаний для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю [клас С за класифікацією Чайлда — П’ю (див. розділ «Протипоказання»)]. Результати спостережень свідчать про те, що слід проявляти обережність при призначенні невірапіну пацієнтам із помірним порушенням функції печінки (клас В за класифікацією Чайлда — П’ю). У пацієнтів із хронічним гепатитом В або С під час комбінованої антиретровірусної терапії спостерігається підвищений ризик тяжких і потенційно летальних побічних реакцій. У разі одночасної терапії гепатиту В або С необхідно визначитися щодо можливих лікарських взаємодій.

У хворих із порушеннями функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, ризик подальшого порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії є істотним. Якщо є докази подальшого погіршення функції печінки у таких пацієнтів, необхідно розглянути можливість переривання або повної відміни терапії невірапіном.

Контроль стану печінки в процесі лікування.

Під час застосування невірапіну зафіксовано відхилення показників функції печінки, у деяких випадках — у перші тижні терапії. Часто повідомлялося про безсимптомне підвищення рівня ферментів печінки, що не є обов’язковим протипоказанням для застосування Невірапіну. Безсимптомне підвищення рівня гамма-глютамілтрансферази не є протипоказанням для продовження терапії. Рекомендується проводити аналізи показників функції печінки з інтервалом 2 тижні протягом перших двох місяців терапії, надалі — один раз на три місяці. Лікарям і пацієнтам необхідно пильно стежити за появою будь-яких продромальних проявів або даних аналізів, що свідчать про гепатит, таких як анорексія, нудота, жовтяниця, білірубінурія, ахолічний кал або збільшення болючості печінки. Пацієнтів слід застерегти, що у разі виявлення цих ознак слід звернутися по медичну допомогу. Якщо АСТ або АЛТ становить > 2,5 ВМН до або під час лікування, аналіз функції печінки слід проводити частіше, протягом регулярних клінічних візитів. Невірапін протипоказано призначати пацієнтам, у яких АСТ або АЛТ до лікування становить > 5 ВМН (див. розділ «Протипоказання»).

Якщо АСТ або АЛТ збільшується до рівня > 5 ВМН протягом лікування, застосування невірапіну слід негайно припинити. Якщо АСТ або АЛТ повернулися до своїх початкових рівнів і у пацієнта немає жодних клінічних ознак гепатиту або загальних симптомів і якщо результати аналізів не свідчать про будь-які порушення функцій органів, можна поновити прийом невірапіну, зважаючи на клінічні потреби. Прийом невірапіну слід поновлювати з посиленим клінічним і лабораторним контролем, починаючи з дози 200 мг/добу протягом 14 днів, після чого перейти на прийом 400 мг/добу. У разі повторного виникнення відхилень у функції печінки застосування невірапіну слід припинити зовсім. Якщо виникає клінічний гепатит, який характеризується анорексією, нудотою, блюванням, жовтяницею і помірними або значними відхиленнями в показниках функції печінки (за винятком гамма—глютамілтрансферази), застосування невірапіну слід припинити. Невірапін не слід повторно призначати пацієнтам, яким довелося припинити його прийом у зв’язку з розвитком внаслідок прийому невірапіну клінічного гепатиту.

Гематологічні побічні реакції.

Анемія, нейтропенія, лейкопенія (зазвичай вторинна у результаті нейтропенії) можуть виникнути у хворих, які лікуються зидовудином. Найчастіше вони виникають при застосуванні високих доз зидовудину (1200—1500 мг на добу) у пацієнтів з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби та у тих осіб, у яких до лікування був знижений резерв кісткового мозку (див. розділ «Побічні реакції»). Тому у пацієнтів, які отримують препарат, необхідно ретельно контролювати гематологічні параметри (див. розділ «Протипоказання»).

Ці гематологічні зміни зазвичай не спостерігаються протягом перших 4—6 тижнів терапії. Пацієнтам з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби рекомендується робити аналізи крові не рідше одного разу на 2 тижні протягом перших трьох місяців лікування та не рідше одного разу на місяць надалі. У пацієнтів з ранніми стадіями ВІЛ-хвороби гематологічні побічні реакції виникають рідко. Залежно від загального стану пацієнта аналізи крові можна робити рідше, наприклад 1 раз на 1—3 місяці.

У разі тяжкої анемії або мієлосупресії під час лікування препаратом (тобто показники гемоглобіну менше 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів менше 1,0 • 109/л) може бути потрібним зниження дози зидовудину. У зв’язку з неможливістю зниження дози препарату потрібно призначити окремі лікарські форми зидовудину та ламівудину (див. розділ «Протипоказання»).

Профілактика після контакту з вірусом.

Серйозні випадки гепатотоксичності, включаючи печінкову недостатність, що вимагали трансплантації, спостерігалися у осіб, інфікованих ВІЛ, які отримували мультидози невірапіну, для профілактики після контакту з вірусом.

У пацієнтів, які отримують невірапін або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, можуть і далі розвиватися умовно-патогенні інфекції та інші ускладнення інфікування ВІЛ, тому їм слід залишатися під пильним клінічним наглядом лікарів, які мають досвід лікування пацієнтів із ВІЛ-захворюваннями. Терапія невірапіном не зменшує ризику горизонтальної передачі ВІЛ-1 іншим особам. Жінкам, які приймають невірапін, не слід застосовувати гормональні методи контрацепції (наприклад депо-медроксипрогестерону ацетат), оскільки невірапін може знизити плазмову концентрацію цих лікарських засобів. Тому, щоб знизити ризик передачі ВІЛ-інфекції, рекомендується застосовувати бар’єрні методи контрацепції.

Опортуністичні інфекції.

У пацієнтів, незважаючи на застосування препарату або будь-якої іншої антиретровірусної терапії, можуть розвинутись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти мають постійно перебувати під клінічним наглядом лікарів.

Панкреатит. У пацієнтів, які лікувалися ламівудином та зидовудином, спостерігалися поодинокі випадки панкреатиту. Однак залишається нез’ясованим, пов’язані ці випадки з лікуванням медичними препаратами чи вони є наслідком самої хвороби. При наявності у пацієнта болю в животі, нудоти, блювання або підвищення рівня біохімічних показників потрібно запідозрити панкреатит і припинити прийом препарату до виключення діагнозу панкреатит.

Лактоацидоз. При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, зазвичай асоційовані з гепатомегалією та печінковим стеатозом. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість).

Мітохондріальні дисфункціїпісля впливу нуклеозидних аналогів внутрішньоутробно або у постнатальний період.

Були повідомлення про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів внутрішньоутробно або у постнатальний період. Найбільш вираженими вони були, якщо зидовудин призначали разом зі ставудином та диданозином. Серед побічних реакцій головним чином спостерігалися гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). Ці явища часто мали транзиторний характер. Рідко повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, судоми, аномальна поведінка). Чи є неврологічні порушення транзиторними, чи постійними, наразі невідомо. Будь-яка дитина, навіть з ВІЛ-негативним статусом, яка зазнала впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів внутрішньоутробно, повинна знаходитись під клінічним та лабораторним наглядом. Ці дані не впливають на чинні рекомендації щодо застосування антриретровірусної терапії вагітним жінкам для запобігання вертикальної трансмісії ВІЛ.

Ліпоатрофія. Лікування зидовудином було пов’язано з втратою підшкірного жиру, що виникає у зв’язку з мітохондріальною токсичностю. Частота і тяжкість ліпоатрофії пов’язана з кумулятивним впливом. Втрата жиру є найбільш очевидною на обличчі, кінцівках та сідницях, цей процес не є оборотним при перериванні терапії зидовудином. Пацієнтів слід регулярно оглядати на наявність ознак ліпоатрофії під час терапії зидовудином та лікарськими засобами, що містять зидовудин. Терапію слід переключити на альтернативний режим, якщо є підозра на розвиток ліпоатрофії.

Маса тіла та метаболічні показники. Збільшення маси тіла і рівнів ліпідів і глюкози крові може спостерігатися під час антиретровірусної терапії. Такі зміни можуть бути частково пов’язані безпосередньо з хворобою або способом життя. Зниження рівня ліпідів може бути пов’язане з терапією, тоді як немає ніяких переконливих доказів, що підтверджують зв’язок збільшення маси тіла з будь-яким конкретним лікуванням. Контроль рівня ліпідів у крові і рівня глюкози необхідно проводити згідно зі встановленими правилами лікування ВІЛ-інфекції. Ліпідні порушення слід корегувати відповідними клінічними заходами.

Синдром імунного відновлення. У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію, що може спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай ці явища виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Це такі рефкції як ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріми або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища потрібно негайно дослідити та при необхідності розпочати їх лікування. Під час імунного відновлення також повідомлялося про аутоімунні порушення (такі як хвороба Грейвса або аутоімунний гепатит), які можуть виникати через багато місяців після початку лікування та інколи мати нетипову картину.

Остеонекроз. Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися головним чином у пацієнтів на пізніх стадіях хвороби та/або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності суглобів або рухових порушень.

З огляду на фармакокінетичні дані одночасне застосування рифампіцину і невірапіну не рекомендується. Крім того, не рекомендується одночасне застосування з невірапіном таких лікарських засобів, як ефавіренз, кетоконазол, делавірдин, етравірин, рилпівірин, елвітегравір (у поєднанні з кобіцистатом), атазанавір (у поєднанні з ритонавіром), босепревір; фозампренавір (якщо його призначено без низької дози ритонавіру) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Розвиток гранулоцитопенії зазвичай асоціюється із зидовудином. Тому пацієнти, які отримують невірапін і зидовудин одночасно, особливо діти, пацієнти, які отримують високі дози зидовудину, або пацієнти зі зменшеним запасом кісткового мозку, зокрема з прогресуючим захворюванням ВІЛ, мають підвищений ризик розвитку гранулоцитопенії. У таких пацієнтів потрібно перевіряти гематологічні показники.

Даний препарат містить 120 мг моногідрату лактози у кожній таблетці. При прийомі в рекомендованій дозі 2 таблетки на добу добова доза лактози становитиме 240 мг. Пацієнтам зі спадково зумовленою аномалією обміну речовин — галактоземією — лікарській засіб не призначають.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Зидовудин.

Вагітність.

Як правило, приймаючи рішення про застосування антиретровірусних агентів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і для зниження ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому, беруть до уваги дані, отримані у дослідженнях на тваринах, а також клінічний досвід застосування вагітним жінкам.

Застосування вагітною жінкою зидовудину з подальшим лікуванням новонародженого, зменшує ймовірність передачі ВІЛ від матері до плода.
Велика кількість даних щодо вагітних жінок (понад 3000 результатів, отриманих під час першого триместру, та більше 3000 результатів, отриманих під час другого та третього триместру) свідчить про відсутність мальформативної токсичності. Зидовудин можна застосовувати під час вагітності, якщо це клінічно обґрунтовано. Ризик вроджених вад у дітей є малоймовірним.

Дані досліджень зидовудину на тваринах вказують на репродуктивну токсичність. Активні складові зидовудину можуть гальмувати реплікацію клітин ДНК, а зидовудин показав трансплацентарні канцерогенні властивості в одному дослідженні на тваринах. Клінічна значущість цих результатів невідома. Встановлено трансплацентарну проникність зидовудину в організмі людини.

Мітохондріальні дисфункції: нуклеотидні та нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють ушкодження мітохондрій. Були повідомлення про порушення функцій мітохондрій у ВІЛ-негативних немовлят, матері яких застосовували нуклеозидні аналоги під час вагітності та/або в постнатальний період (див. розділ «Особливості застосування»).

Фертильність.

Зидовудин не знижував чоловічу або жіночу фертильність у щурів, яким вводили дозу до 450 мг/кг на добу. Немає даних про вплив зидовудину на жіночу фертильність. У чоловіків зидовудин не впливає на кількість, морфологію чи рухливість сперматозоїдів.

Лактація.

Після введення єдиної дози 200 мг зидовудину ВІЛ-інфікованим жінкам середня концентрація зидовудину була схожою у грудному молоці та сироватці крові. ВІЛ-інфікованим жінкам рекомендують за будь-яких обставин відмовитися від годування груддю з метою уникнення передачі ВІЛ-інфекції дітям.

Ламівудин/зидовудин.

Фертильність.

Дослідження на тваринах не виявли ознак впливу ні зидовудину, ні ламівудину на жіночу або чоловічу фертильність. Даних щодо впливу цих препаратів на фертильність людини немає. Встановлено, що зидовудин не впливає на кількість, морфологію та рухливість сперматозоїдів у чоловіків.

Вагітність.

Безпека застосування ламівудину у період вагітності для людини не встановлена. Застосування одного зидовудину вагітним жінкам з подальшим лікуванням новонародженого показало зниження рівня передачі ВІЛ від матері до дитини. Але подібних даних щодо ламівудину, а також щодо комбінованого застосування ламівудину та зидовудину немає. Призначати лікарській засіб у перші три місяці вагітності не рекомендується, застосовувати його потрібно тільки тоді, коли ефект, що очікується від лікування, перевищує можливий ризик.

На підставі досліджень вивчення канцерогенності та мутагенності у тварин виключити канцерогенний ризик для людини не можна.

Повідомлялося про легке минуще підвищення рівня лактату в сироватці крові, що може бути наслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених та немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази внутрішньоутробно або під час пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату в сироватці крові невідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний зв’язок цих явищ із впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази у період вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не стосуються рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

Невірапін.

Жінки репродуктивного віку/ контрацепція у чоловіків і жінок

Жінкам репродуктивного віку не слід застосовувати пероральні контрацептиви як єдиний метод контролю вагітності, оскільки невірапін може знижувати концентрацію в плазмі цих лікарських засобів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Особливості застосування»).

Адекватних і добре контрольованих досліджень лікування ВІЛ-інфікованих вагітних жінок не проводилося. У вагітних підвищені гепатотоксичність, індукція ферментів, частота мутацій стійкості до препарату (близько 20 % навіть при одно- чи дворазовому застосуванні). Тому застосування невірапіну у період вагітності можливе лише тоді, коли очікувана користь для жінки перевищує можливий ризик для плода.

Годування груддю.

Експерти ВООЗ рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам за будь-яких умов не годувати груддю, щоб уникнути передачі ВІЛ-інфекції. Всі три компоненти лікарського засобу екскретуються в грудне молоко людини в концентраціях, подібних до тих, які виявляються в сироватці крові. Оскільки ламівудин, зидовудин та невірапін і вірус імунодефіциту людини проникають у грудне молоко, жінкам, які лікуються препаратом, не рекомендується годувати дітей груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Спеціальних досліджень з цього приводу не проводилося. Враховуючи можливі побічні ефекти з боку нервової системи, пацієнтів, які приймають комплекс ламівудин/зидовудин/невірапін, потрібно попередити про можливість виникнення реакцій, які негативно вплинуть на здатність керувати механізмами.

Слід враховувати загальний стан пацієнта та профіль побічних ефектів препарату при вирішенні питання про можливість керування автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування Ламівудин, Зидовудин, Невірапін 150 мг/300 мг/200 мг та дози

Таблетку слід ковтати цілою і запивати водою. Препарат застосовують незалежно від прийому їжі. До початку лікування препаратом потрібно провести монотерапію невірапіном у дозі 200 мг 1 раз на добу протягом 14 днів. У разі виникнення висипу або інших проявів побічної дії починати терапію комбінованим препаратом не рекомендується.

При відсутності симптомів побічної дії з боку травної системи та відсутності реакції підвищеної чутливості (наприклад висипу, змінених показників стану печінки) можна розпочинати терапію комбінованим препаратом у рекомендованій дозі.

Дорослі. Рекомендована добова доза — 1 таблетка 2 рази на день. Тривалість терапії визначає лікар індивідуально за допомогою моніторингу кількості СD4-лімфоцитів у крові пацієнтів.

Лікування препаратом необхідно припинити при виникненні макулопапульозного або еритематозного шкірного висипу, алергійних шкірних реакцій у вигляді ангіоневротичного набряку, кропив’янки, у тяжких випадках — синдрому Стівенса — Джонсона, токсичного епідермального некролізу.

При появі висипу легкого або середнього ступеня тяжкості або при зміні показників печінкових проб лікування препаратом потрібно припинити і поновити тільки тоді, коли висип зникне і показники печінкових проб нормалізуються. Розпочинати лікування потрібно знову з монотерапіїневірапіном у дозі 200 мг 1 раз на добу протягом 14 діб. Надалі призначають ламівудин та зидовудин. Такий режим дозування повинен тривати не довше 28 днів, після чого слід перейти на звичайний режим. При відсутності шкірних реакцій можна повернутися до лікування препаратом у дозі 1 таблетка 2 рази на день.

Пацієнти з порушенням функції нирок. У зв’язку з необхідністю корекції дози для хворих із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну — менше 50 мл/хв) рекомендовано застосовувати ламівудин, зидовудин і невірапін окремо.

Пацієнти з порушенням функції печінки. У зв’язку з тим, що одним із компонентів препарату є невірапін і рівень його кумуляції може бути підвищеним, під час лікування пацієнтів з печінковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості необхідно контролювати лабораторні показники функції печінки.

Для корекції дози зидовудину хворим із тяжкою печінковою недостатністю рекомендовано застосовувати ламівудин, зидовудин і невірапін окремо або інші альтернативні схеми лікування.

Пацієнти з гематологічними побічними ефектами. У зв’язку з тим, що коригування дози комбінованого препарату неможливе, у цьому випадку рекомендовано застосовувати ламівудин, зидовудин і невірапін окремо.

Пацієнти літнього віку. Фармакокінетика препарату у пацієнтів віком понад 65 років не вивчалася. Зважаючи на те, що з віком знижується функція нирок та змінюються гематологічні показники, необхідно застосовувати препарат з обережністю та уважно стежити за станом та лабораторними показниками таких пацієнтів.

Діти

Лікарській засіб не можна призначати дітям у зв’язку з неможливістю коригування доз активних компонентів препарату.

Передозування

Специфічних симптомів гострого передозування зидовудину та ламівудину, крім тих, що описані в розділі «Побічні реакції», не виявлено. Летальних випадків не було, всі пацієнти одужали.

У разі передозування пацієнт повинен перебувати під наглядом з метою виявлення токсичності (див. розділ «Побічні реакції»), при необхідності проводити стандартну підтримувальну терапію. Ламівудин піддається діалізу, тому при передозуванні можна використати постійний гемодіаліз, хоча це не досліджувалось. Гемодіаліз та перитонеальний діаліз мають обмежений вплив на виведення зидовудину, але прискорюють елімінацію його метаболіту.

Антидот при передозуванні невірапіну невідомий. Повідомлялося про випадки передозування невірапіну у межах від 800 до 6 000 мг/добу протягом 15 діб прийому. У пацієнтів спостерігалися набряки, вузликова еритема, підвищена втомлюваність, гарячка, головний біль, безсоння, нудота, інфільтрати у легенях, короткотривале запаморочення, блювання, підвищення рівня трансаміназ і зменшення маси тіла. Після припинення прийому невірапіну всі явища зникали.

Побічні реакції

Були повідомлення про виникнення побічних ефектів під час терапії ВІЛ-інфікованих при застосуванні як окремо ламівудину, зидовудину, невірапіну, так і їх комбінації. Для багатьох із цих ефектів залишається нез’ясованим, чи пов’язані вони з прийомом ламівудину, зидовудину, невірапіну або широкого спектра інших ліків, які застосовуються при лікуванні ВІЛ-інфекцій, чи є результатом власне захворювання.

Комбінована антиретровірусна терапія асоційована з перерозподілом (ліподистрофія) жирових відкладень на тілі у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, включаючи зменшення периферичних та підшкірних жирових відкладень на обличчі, збільшення інтраабдомінальних та вісцеральних жирових відкладень, гіпертрофію молочних залоз та кумуляцію жиру у дорсоцервікальних ділянках («горб бізона»).

Комбінована антиретровірусна терапія асоційована з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеролемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні та залишкові опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, головним чином у пацієнтів з підтвердженими ризик-факторами, запущеною ВІЛ-інфекцією або при довготривалій антиретровірусній терапії. Частота виникнення цього побічного ефекту невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, асоційовані з компонентами лікарського засобу, описано нижче.

Ламівудин

Гематологічні показники

Нечасто: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Дуже рідко: істинна еритроцитарна аплазія.

Метаболізм та розлади травлення

Часто: гіперлактатемія.

Рідко: лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»)

Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»). Частота цього явища залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

З боку нервової системи

Часто: головний біль, безсоння.

Дуже рідко: периферична нейропатія (або парестезія).

З боку дихальної системи

Часто: кашель, симптоми застуди.

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: нудота, блювання, біль і дискомфорт у животі, діарея, втрата та/або зниження апетиту, абдомінальні спазми.

Рідко: панкреатит, підвищення рівня амілази сироватки крові.

З боку гепатобіліарної системи

Нечасто: минуще підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ).

Рідко: гепатит.

З боку шкіри

Часто: висип, алопеція.

Рідко: ангіоневротичний набряк.

З боку опорно-рухового апарату

Часто: артралгія, м’язові розлади.

Рідко: рабдоміоліз.

Інші

Часто: втомлюваність, погане самопочуття, гарячка.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки збільшення маси тіла або рівня ліпідів крові (див. розділ «Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні та залишкові опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Гейвса, поліоміозит та синдром Гійєна — Барре). Ці реакції можуть виникати через багато місяців після початку лікування та інколи мати нетипову картину.

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, головним чином у пацієнтів з підтвердженими ризик-факторами, запущеною ВІЛ-хворобою або при довготривалій антиретровірусній терапії. Частота цих реакцій невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Зидовудин

З боку крові і лімфатичної системи.

Часто: анемія (що може потребувати гемотрансфузій), нейтропенія та лейкопенія.

Частіше ці реакції зустрічаються при застосуванні високих доз (1200—1500 мг на добу) та у пацієнтів з розвинутими стадіями ВІЛ (особливо при поганому резерві кісткового мозку до початку лікування), переважно у хворих з кількістю CD4+-клітин менше 100/мм3. У зв’язку з цими побічними ефектами може виникнути потреба у зменшенні дози або у відміні терапії (див. розділ «Особливості застосування»). Частота нейтропенії збільшується також у пацієнтів, у яких на початку лікування зидовудином були знижені кількість нейтрофілів, рівень гемоглобіну та вітаміну В12 у сироватці крові.

Нечасто: тромбоцитопенія та панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку.

Рідко: істинна еритроцитарна аплазія.

Дуже рідко: апластична анемія.

Метаболізм і розлади травлення.

Часто: гіперлактатемія.

Рідко: лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»), анорексія.

Перерозподіл/кумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення цього явища залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

З боку психіки.

Рідко: неспокій та депресія.

Неврологічні реакції.

Дуже часто: головний біль.

Часто: запаморочення.

Рідко: безсоння, парестезія, сонливість, зниження розумової діяльності, судоми.

З боку серцево-судинної системи.

Рідко: кардіоміопатія.

З боку системи дихання.

Нечасто: задишка.

Рідко: кашель.

З боку травної системи.

Дуже часто: нудота.

Часто: блювання, біль у животі та діарея.

Нечасто: метеоризм.

Рідко: пігментація слизової оболонки рота, порушення смаку та диспепсія, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи.

Часто: підвищення рівня печінкових ферментів та білірубіну.

Рідко: печінкові дисфункції, такі як тяжка гепатомегалія зі стеатозом.

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Нечасто: висипання та свербіж.

Рідко: пігментація нігтів та шкіри, кропив’янка, підвищена пітливість.

З боку скелетно-м’язової системи.

Часто: міалгія.

Нечасто: міопатія.

З боку сечовидільної системи.

Рідко: часте сечовиділення.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Рідко: гінекомастія.

Загальні реакції та реакції у місті введення препарату.

Часто: погане самопочуття.

Нечасто: пропасниця, генералізований біль та астенія.

Рідко: озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром.

За даними клінічних досліджень, частота випадків нудоти та інших побічних ефектів, що часто зустрічаються, послідовно зменшується з часом після перших тижнів лікування зидовудином.

Невірапін Крім висипів та порушень функції печінки, найбільш поширеними побічними реакціями, пов’язаними з терапією невірапіном, були нудота, підвищена втомлюваність, гарячка, головний біль, блювання, діарея, біль у животі та міалгія. Зрідка терапія невірапіном може спричинити анемію або нейтропенію. У поодиноких випадках повідомлялося про артралгію як про автономне захворювання у пацієнтів, які отримували терапію, до схеми якої входить невірапін. Найбільшими серйозними побічними реакціями були: синдром Стівенса — Джонсона; токсичний епідермальний некроліз; тяжка форма гепатиту; серйозна дисфункція печінки; синдром гіперчутливості, що супроводжувався висипаннями з підвищенням температури тіла, артралгією, міалгією, збільшенням лімфатичних вузлів; вісцеральні ураження, такі як гепатит; еозинофілія, гранулоцитопенія і ниркова дисфункція. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, який потребує пильного нагляду. Нижче наведено побічні реакції, які можуть бути пов’язані з застосуванням невірапіну. Зазначена частота ґрунтується на даних клінічних випробувань.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Часто: гранулоцитопенія;

Нечасто: анемія.

З боку імунної системи

Часто: реакції гіперчутливості (включаючи анафілактичні реакції, ангіоневричний набряк, кропив’янку);

Нечасто: анафілактичні реакції;

Рідко: лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами.

Неврологічні розлади

Часто: головний біль.

Шлунково-кишкові розлади

Часто: нудота, блювання, біль у животі, діарея.

Розлади гепатобіліарної системи

асто: гепатит (1,9 %) (включаючи загрозливу та небезпечну для життя гепатотоксичність);

Нечасто: жовтяниця;

Рідко: печінкова недостатність/ фульмінантний гепатит (див. нижче).

З боку шкіри і підшкірної клітковини

Часто: висипання (12,5 %);

Нечасто: синдром Стівенса — Джонсона / токсичний епідермальний некроліз (який може бути летальним) (0,2 %), ангіоневротичний набряк, кропив’янка.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Нечасто: біль у суглобах (артралгія), біль у м’язах (міалгія).

Загальні розлади і порушення у місці введення

Нечасто: підвищена втомлюваність, пропасниця.

Лабораторні показники

Часто: зміни показників загального тесту функції печінки (збільшення АЛТ, АСТ, гамма-глютамілтрансферази, підвищення рівня печінкових ферментів, гіпертрансиміназемія);

Нечасто: зниження рівня фосфору у крові, підвищення артеріального тиску.

Опис окремих побічних реакцій

У дослідженні 1100.1090, в результаті якого було отримано більшість інформації про побічні реакції (n = 28), пацієнти, які приймали плацебо, мали більш високу частоту гранулоцитопенії (3,3 %), ніж пацієнти, які приймали невірапін (2,5 %). Анафілактична побічна реакція була виявлена у постмаркетингових спостереженнях, але не спостерігалася в рандомізованих, контрольованих клінічних дослідженнях. Частота оцінювалася на основі загальної кількості пацієнтів, які отримували невірапін в рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях (n = 2718). Зниження рівня фосфору в крові і підвищення артеріального тиску спостерігалися у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні тенофовіру/емтрицитабіну.

Метаболічні показники.

Під час антиретровірусної терапії маса тіла та рівні ліпідів крові та глюкози можуть збільшуватися (див. розділ «Особливості застосування»).

При застосуванні невірапіну комбінації з іншими антиретровірусними препаратами зафіксовані такі побічні реакції: панкреатит, периферична нейропатія, тромбоцитопенія. Ці побічні реакції зазвичай пов’язані із застосуванням інших антиретровірусних препаратів. Малоймовірно, що ці побічні реакції можуть бути пов’язані із застосуванням невірапіну. Про синдроми печінкової або ниркової недостатності повідомлялося рідко.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою стадією ВІЛ на початку комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція та безсимптомні опортуністичні інфекції. Зафіксовано аутоімунні порушення (такі як захворювання Грейвса). Такі порушення можуть з’явитися через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Зафіксовані випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, із розвиненою хворобою ВІЛ або при тривалій комбінованій антиретровірусній терапії. Частота виникнення побічних реакцій невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Шкіра і підшкірні тканини.

Найтиповішим клінічним проявом токсичності невірапіну є висипи. Тяжкі шкірні реакції або такі, що загрожують життю, виникають з частотою приблизно 2 %. До них належать синдром Стівенса — Джонсона (приблизно 0,3 %) або рідше — токсичний епідермальний некроліз, який виникає тільки протягом перших 6 тижнів терапії. Висипи можуть супроводжуватися загальними симптомами, такими як гарячка, артралгія, міалгія і лімфаденопатія, а також вісцеральними ушкодженнями, такими як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і ниркова дисфункція. Повідомлялося про летальні наслідки синдрому Стівенса — Джонсона, токсичного епідермального некролізу та синдрому гіперчутливості.

Висипи зазвичай незначні або помірні, у вигляді плямисто-папульозних еритематозних елементів, зі свербежем або без нього, на тулубі, обличчі і кінцівках. Зафіксовано алергічні реакції, включаючи анафілаксію, ангіоневротичний набряк і кропив’янку. Переважна більшість випадків висипів будь-якої тяжкості спостерігаються протягом перших 6 тижнів терапії.

Гепатобіліарні явища. Найчастіше в лабораторних аналізах спостерігаються такі відхилення від норми: підвищення рівня лабораторних показників функції печінки, включаючи АЛТ, АСТ, гамма-глютамілтрансферазу, загальний білірубін і лужну фосфатазу. Найчастіше трапляються безсимптомні підвищення рівня гамма-глютамілтрансферази. Є повідомлення про жовтяницю. У пацієнтів, які приймали невірапін, спостерігалися випадки гепатиту, серйозної і життєво небезпечної гепатотоксичності та летального фульмінантного гепатиту. Ризик розвитку гепатиту серед пацієнтів, які приймали невірапін протягом року, був у два рази вищим порівняно з плацебо. Ризик розвитку печінкових побічних явищ протягом 1 року терапії невірапіном був менше 2 % у пацієнтів із негативною пробою на гепатит В і/або С. Перші 18 тижнів є критичним періодом, який потребує пильного нагляду. Ризик розвитку побічних явищ з боку печінки є найбільшим протягом перших 6 тижнів терапії. Ризик залишається і після цього періоду, тому протягом усього лікування слід продовжувати часто контролювати стан пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»). Клінічні прояви гепатиту можуть поєднуватися з висипанням та/або іншими загальними симптомами. Щодо нагляду за результатами лабораторних показників функції печінки див. розділ «Особливості застосування».

Термін придатності Ламівудин, Зидовудин, Невірапін 150 мг/300 мг/200 мг

3 роки.

Умови зберігання Ламівудин, Зидовудин, Невірапін 150 мг/300 мг/200 мг

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці.

Упаковка

По 60 таблеток у пластиковому контейнері з кришечкою та з контролем першого розкриття, по 1 пластиковому контейнеру в картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Ауробіндо Фарма Лімітед - Юніт III/ Aurobindo Pharma Limited - Unit III.

Місцезнаходження виробника

Capвей №313, 314 - Блоки I, II, III, IV, Бачупалі Віладж, Кутубуллапур Мандал, Mедчал Дістрікт, Телангана, 50090, Iндія / Survey no: 313, 314 - Block I, II, III, IV, Bachupally Village, Quathubullapur Mandal, Medchal District, Telangana, 50090, India.