Фторурацил Аккорд розчин

Фторурацил Аккорд інструкція із застосування

Офіційна інструкція лікарського засобу Фторурацил Аккорд розчин 5 мл - 100 мл. Опис та застосування Ftoruratsil Akkord, аналоги та відгуки. Інструкція Фторурацил Аккорд розчин затверджена виробником.

Склад

діюча речовина: фторурацил;

1 мл розчину містить фторурацилу 50 мг;

допоміжні речовини: cоляна кислота, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій або для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або майже безбарвний розчин у флаконі. При дослідженні розчин має бути без видимих механічних включень.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби.

Код АТХ L01В С02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Фторурацил є аналогом урацилу, компонента рибонуклеїнової кислоти. Вважається, що препарат функціонує як антиметаболіт. Після внутрішньоклітинного перетворення в активний дезоксинуклеотид він перешкоджає синтезу ДНК, блокуючи перетворення дезоксиуридилової кислоти в тимідилову кислоту за допомогою клітинного ферменту тимідилат синтетази. Фторурацил також може перешкоджати синтезу РНК.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного застосування фторурацил розподіляється по рідинах організму та виводиться з крові протягом 3 годин. Він переважно поглинається тканинами, що активно діляться, та пухлинами після перетворення на його нуклеотид. Фторурацил легко проходить через цереброспінальну рідину та тканини мозку. Після внутрішньовенного введення період напіввиведення фторурацилу з плазми крові становить приблизно 16 хвилин і є дозозалежним. Після одноразового внутрішньовенного введення фторурацилу приблизно 15 % дози виводиться у незміненому вигляді з сечею протягом 6 годин; понад 90 % дози виводиться з організму протягом першої години. Залишок метаболізується головним чином у печінці до неактивних метаболітів за допомогою звичайних механізмів організму для урацилу. Порушення функції печінки може уповільнити метаболізм фторурацилу, що потребуватиме коригування дози.

5-фторурацил катаболізується ферментом дигідропіримідиндегідрогеназою (ДПД) до набагато менш токсичного дигідро-5-фторурацилу (FUH2). Дигідропіримідиназа розщеплює піримідинове кільце з отриманням 5-фтор-уреїдопропіонової кислоти (FUPA). Нарешті, β-уреїдопропіоназа розщеплює FUPA до α-фтор-β-аланіну (FBAL), який виводиться з сечею. Активність ДПД є фактором, що обмежує швидкість абсорбції. Дефіцит ДПД може призвести до підвищення токсичності 5-фторурацилу (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Клінічні характеристики

Фторурацил Аккорд Показання

Фторурацил Аккорд показаний для лікування таких злоякісних пухлин та станів:

• у лікуванні метастатичного колоректального раку;
• в якості ад’ювантної терапії при раку товстої та прямої кишки;
• у лікуванні розповсюдженого раку шлунка;
• у лікуванні розповсюдженого раку підшлункової залози,
• у лікуванні розповсюдженого раку стравоходу;
• у лікуванні розповсюдженого або метастатичного раку молочної залози;
• в якості ад’ювантної терапії у пацієнтів з операбельним первинним інвазивним раком молочної залози;
• у лікуванні неоперабельної місцеворозповсюдженої плоскоклітинної карциноми голови та шиї у пацієнтів без попереднього лікування;
• у лікуванні місцевої рецидивуючої або метастатичної плоскоклітинної карциноми голови та шиї.

Протипоказання

Фторурацил протипоказаний у таких випадках:

• підвищена чутливість до фторурацилу або до будь-якої з допоміжних речовин;
• тяжкі інфекційні захворювання (наприклад, оперізувальний герпес, вітряна віспа);
• стан тяжкого виснаження;
• пригнічення кісткового мозку після променевої терапії або після лікування іншими протипухлинними препаратами;
• лікування доброякісних пухлин;
• тяжкі порушення функції печінки;

• застосування фторурацилу (5-FU) у комбінації з бривудином, соривудином та їхніми аналогами. Бривудин, соривудин та їхні аналоги є потужними інгібіторами метаболізуючого ферменту 5-FU дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• повний дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) (див. розділ «Особливості застосування»);
• період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Особливі заходи безпеки.

Настанови щодо поводження з цитотоксичними речовинами . Фторурацил має вводити кваліфікований лікар або під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування протиракових хіміотерапевтичних лікарських засобів. Фторурацил для ін’єкцій має готувати для застосування лише спеціаліст, який пройшов навчання з безпечного застосовування цього лікарського засобу. Приготування слід проводити в асептичному кабінеті або приміщенні, призначеному для компонування цитотоксичних засобів. У разі розливу працівники мають одягнути рукавиці, маску на обличчя, засіб для захисту очей та одноразовий фартух та зібрати розлитий матеріал за допомогою абсорбуючого матеріалу, що тримається у приміщенні для цієї мети. Потім приміщення слід очистити, а всі забруднені матеріали слід покласти в пакет або кошик для розлитих цитотоксичних засобів та запечатати його для подальшого спалення.

Забруднення. Фторурацил є подразнювальним засобом, тому слід уникати контакту зі шкірою та слизовими оболонками. У разі контакту зі шкірою або очима уражену ділянку слід промити великою кількістю води або фізіологічного розчину. Для лікування тимчасового печіння шкіри можна використати крем гідрокортизону 1 %. Слід звернутися до лікаря в разі ураження очей або в разі вдихання або проковтування препарату.

Заходи першої допомоги. При потраплянні в очі: негайно промити водою та звернутися до лікаря.При потраплянні на шкіру: ретельно промити водою з милом та зняти забруднений одяг.При вдиханні та проковтуванні: звернутися до лікаря.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Були повідомлення про те, що різні засоби біохімічно модулюють протипухлинну ефективність або токсичність фторурацилу. Зазвичай лікарські засоби включають метотрексат, метронідазол, лейковорин, інтерферон-альфа та алопуринол.

Ефективність і токсичність 5-фторурацилу можуть підвищитися, якщо 5-фторурацил застосовувати у комбінації з фоліновою кислотою. Побічні ефекти можуть бути більш вираженими, і може з’явитися тяжка діарея. При введенні 600 мг/м² фторурацилу (в/в болюсне введення 1 раз на тиждень) разом з фоліновою кислотою спостерігалася діарея із загрозою для життя.

У комбінації з іншими мієлосупресивними речовинами потрібне коригування дози. Супутня або попередня променева терапія може потребувати зниження дози. Може підвищитися кардіотоксичність антрациклінів.

Слід уникати застосування фторурацилу у комбінації з клозапіном у зв’язку з підвищеним ризиком агранулоцитозу.

Про підвищену частоту виникнення церебрального інфаркту повідомляли у пацієнтів із раком ротоглотки, яких лікували фторурацилом та цисплатином.

Були повідомлення про значне підвищення протромбінового часу та міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) у декількох пацієнтів, яких було стабілізовано на терапії варфарином після початку режимів застосування фторурацилу.

Фермент дигідропіримідиндигідрогеназа (ДПД) відіграє важливу роль у метаболізмі фторурацилу. Аналоги нуклеозидів, наприклад, бривудин та соривудин, можуть спричиняти підвищення концентрацій у плазмі крові 5-фторурацилу або інших фторпіримідинів, що супроводжується токсичними реакціями. Тому слід витримати інтервал принаймні в 4 тижні між прийомом фторурацилу і бривудину, соривудину та їх аналогів.

При необхідності слід визначати активність ферменту ДПД перед початком лікування фторпіримідинами.

Циметидин, метронідазол та інтерферон можуть підвищувати рівень 5-фторурацилу у плазмі крові, що призводить до підвищення токсичності 5-фторурацилу.

У пацієнтів, які приймали одночасно фенітоїн та фторурацил, були повідомлення про підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові, що призводило до появи симптомів токсичності фенітоїну.

Фторурацил посилює дію інших цитостатичних препаратів та променевої терапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів, які приймали циклофосфамід, метотрексат та 5-фторурацил, додавання тіазидних діуретиків призводило до більш вираженого зменшення кількості гранулоцитів порівняно з пацієнтами, які не приймали тіазиди.

Гепатотоксичність (підвищення рівнів лужної фосфатази, трансамінази або білірубіну) часто спостерігалася у пацієнтів, які приймали 5-фторурацил у комбінації з левамізолом.

У пацієнтів, які хворіють на рак молочної залози, повідомляли про те, що комбінована терапія з циклофосфамідом, метотрексатом, 5-фторурацилом та тамоксифеном підвищувала ризик тромбоемболічних подій.

Після одночасного застосування вінорельбіну та 5-фторурацилу/фолінової кислоти може виникати серйозний мукозит з потенційною загрозою для життя.

Слід уникати вакцинації живими вакцинами у пацієнтів з ослабленим імунітетом.

Особливості застосування

Натрій: Фторурацил Аккорд містить 7,78 ммоль (178,2 мг) натрію на максимальну добову дозу (600 мг/м2). Це слід взяти до уваги пацієнтам, які дотримуються режиму харчування з контролем споживання натрію.

Лікування фторурацилом здійснюється під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід застосування антиметаболітів, в умовах стаціонару, та має засоби для регулярного моніторингу клінічних, біохімічних та гематологічних ефектів під час та після застосування.

Усі пацієнти мають бути госпіталізовані до лікарні для стартової терапії.

При адекватному лікуванні фторурацилом зазвичай розвивається лейкопенія. Мінімальну кількість лейкоцитів зазвичай відзначають у період між 7-м і 14-м днем першого курсу лікування, але іноді мінімум може спостерігатися і через 20 днів. Кількість лейкоцитів зазвичай нормалізується до 30-го дня.

Рекомендується щоденно контролювати кількість тромбоцитів і лейкоцитів і припиняти лікування у разі зменшення кількості тромбоцитів до рівня менше 100000/мм3, а лейкоцитів — менше 3500/мм3. При зменшенні кількості лейкоцитів до 2000/мм3, особливо при наявності гранулоцитопенії, рекомендується госпіталізувати пацієнта у лікарняний ізолятор і вжити заходів для запобігання розвитку системних інфекцій.

Лікування також необхідно припиняти при появі перших ознак стоматиту або виразок слизової оболонки ротової порожнини, тяжкої діареї, виразок травного тракту, кровотечі зі шлунково-кишкового тракту, а також при кровотечі і крововиливах будь-якої локалізації.

Різниця між терапевтичними і токсичними дозами невелика. Малоймовірно, що можна досягти терапевтичного ефекту без деякої токсичної дії, тому необхідно ретельно відбирати пацієнтів для терапії і підбирати дози. У разі тяжкої токсичності лікування слід припинити.

Кардіотоксичність.

З терапією фторпіримідинами асоціюється кардіотоксичність, включаючи інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, міокардит, кардіогенний шок, раптовий летальний наслідок і електрокардіографічні зміни (включаючи дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QT). Ці побічні явища частіше виникають у пацієнтів, які отримують безперервну інфузію 5-фторурацилу, а не болюсні ін’єкції. Наявність в анамнезі ішемічної хвороби серця є фактором ризику виникнення побічних реакцій з боку серцево-судинної системи. Тому слід звертати увагу на пацієнтів, які скаржились на біль у грудях під час курсу лікування, та пацієнтів із серцевими захворюваннями в анамнезі. Під час лікування фторурацилом слід регулярно контролювати функцію серця. У разі виникнення тяжкої кардіотоксичності лікування слід припинити.

Фторурацил слід з обережністю призначати хворим з порушеннями функції нирок або печінки, а також із жовтяницею. Повідомляли про випадки стенокардії, зміни на ЕКГ, рідко — інфаркту міокарда після застосування фторурацилу. Слід також дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів, у яких під час попередніх курсів терапії виникав біль у грудях, а також пацієнтів із захворюваннями серця в анамнезі.

Енцефалопатія.

Із постмаркетингових джерел відомо про випадки енцефалопатії (включаючи гіперамонемічну енцефалопатію, лейкоенцефалопатію), пов’язані з лікуванням 5-фторурацилом. Симптомами енцефалопатії є змінений психічний стан, сплутаність свідомості, дезорієнтація, кома або атаксія. Якщо у пацієнта розвивається будь-який з цих симптомів, слід негайно припинити лікування та перевірити рівень сироваткового аміаку. У разі підвищеного вмісту аміаку в сироватці крові потрібно вжити заходів для його зниження.

Необхідна обережність при введенні фторурацилу пацієнтам з порушеннями функції нирок та/або печінки, оскільки вони мають підвищений ризик гіперамоніємії та гіперамонемічної енцефалопатії.

Дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД).

Активність ДПД є фактором, що обмежує швидкість катаболізму 5-фторурацилу (див. розділ «Фармакокінетика»), тому пацієнти з дефіцитом ДПД мають підвищений ризик токсичності, пов’язаної із фторпіримідинами, включаючи, наприклад, стоматит, діарею, запалення слизових оболонок, нейтропенію та нейротоксичність.

Токсичність, пов’язана із дефіцитом ДПД, зазвичай виникає під час першого циклу лікування або після підвищення дози.

Повний дефіцит ДПД.

Повний дефіцит ДПД зустрічається рідко (0,01—0,5 % представників європеоїдної раси). Пацієнти з повним дефіцитом ДПД мають підвищений ризик загрозливої для життя або летальної токсичності, тому їм не слід застосовувати лікарський засіб Фторурацил Аккорд (див. розділ «Протипоказання»).

Частковий дефіцит ДПД.

Частковий дефіцит ДПД спостерігається у 3—9 % представників європеоїдної раси. Пацієнти із частковим дефіцитом ДПД мають підвищений ризик тяжкої і потенційно загрозливої для життя токсичності. Для зменшення цієї токсичності слід розглянути можливість зниження початкової дози. Зниження початкової дози може впливати на ефективність лікування. У разі відсутності серйозної токсичності наступні дози можуть бути збільшені за умови ретельного моніторингу.

Тестування для визначення дефіциту ДПД.

Рекомендується проводити тестування на фенотип та/або генотип до початку лікування препаратом Фторурацил Аккорд, незважаючи на невизначеність відносно оптимальних методик тестування до початку лікування. Слід розглянути відповідні клінічні рекомендації.

Генотипова характеристика дефіциту ДПД.

Попереднє тестування на рідкісні мутації гена DPYD дає змогу виявити пацієнтів із дефіцитом DPYD.4 варіанти DPYD c.1905+1G>A (також відомий як DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3 можуть бути причиною повної відсутності або зниження ферментативної активності ДПД. Інші рідкісні варіанти також можуть бути пов’язані із підвищеним ризиком тяжкої або загрозливої для життя токсичності.

Відомо, що деякі гомозиготні та складні гетерозиготні мутації в локусі гена DPYD (наприклад, комбінації 4 варіантів із хоча би 1 алелем c.1905+1G>A або c.1679T>G) викликають повну або майже повну відсутність ферментативної активності ДПД.

Пацієнти з певними гетерозиготними варіантами DPYD (включаючи варіанти c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3) мають підвищений ризик тяжкої токсичності при лікуванні фторпіримідинами.

Частота гетерозиготного генотипу с.1905+1G>А в гені DPYD у представників європеоїдної раси становить приблизно 1 %, с.2846A>T — 1,1 %, с.1236G>A/HapB3 — 2,6—6,3 %, с.1679T>G — 0,07—0,1 %.

Дані щодо частоти 4 варіантів DPYD у інших рас, крім європейської, є обмеженими. На сьогодні 4 варіанти DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3) вважаються практично відсутніми у представників африканської або азійської раси.

Фенотипова характеристика дефіциту ДПД.

Для фенотипової характеристики дефіциту ДПД рекомендується вимірювання у плазмі крові вихідного рівня урацилу — ендогенного субстрату ДПД.

Підвищені концентрації урацилу до початку лікування пов’язані з підвищеним ризиком його токсичності. Незважаючи на невизначеність відносно порогових значень ДПД, що визначають повний або частковий дефіцит ДПД, рівень ДПД в крові ≥ 16 нг/мл та < 150 нг/мл слід розглядати як такий, що свідчить про частковий дефіцит ДПД та пов’язаний із підвищеним ризиком токсичності фторпіримідинів. Рівень урацилу в крові ≥ 150 нг/мл слід розглядати як такий, що свідчить про повну відсутність ДПД та пов’язаний із ризиком для життя або летальною токсичністю фторпіримідинів.

Нуклеозидні аналоги, такі як бривудин і соривудин, можуть спричинити гостре підвищення концентрації фторурацилу або інших фторпіримідинів у плазмі крові, що супроводжується токсичними ефектами. З цієї причини інтервал між застосуванням фторурацилу і бривудину або соривудину, а також їх аналогів має становити 4 тижні.

У разі застосування бривудину пацієнтам, які лікуються фторурацилом, необхідно вжити ефективних заходів, щоб зменшити токсичність фторурацилу. Рекомендується негайна госпіталізація. Усі заходи слід спрямувати на запобігання системним інфекціям та дегідратації.

Слід уникати вакцинації за допомогою живих вакцин пацієнтам, які отримують фторурацил, у зв’язку з можливістю розвитку тяжких інфекцій або інфекцій з летальними наслідками. Слід уникати контакту з особами, які нещодавно були вакциновані протиполіомієлітною вакциною.

Пацієнтам не рекомендується тривале перебування на сонці через ризик фотосенсибілізації.

Препарат слід застосовувати з обережністю хворим, які отримали високі дози променевої терапії на ділянку таза.

Терапевтичний лікарський моніторинг 5-фторурацилу.

Терапевтичний лікарський моніторинг 5-фторурацилу може сприяти покращенню клінічних результатів у пацієнтів, які регулярно отримують інфузії 5-фторурацилу, зниженню токсичності та збільшенню ефективності. Передбачається, що AUC становитиме від 20 до 30 мг×год/л.

Комбінація 5-фторурацилу та фолінової кислоти.

Профіль токсичності фторурацилу може бути підвищений або змінений при одночасному застосуванні фолінової кислоти. Найбільш поширеними проявами є лейкопенія, мукозит, стоматит та/або діарея, які можуть бути дозолімітуючими. При комбінованому застосуванні фторурацилу і фолінової кислоти у разі розвитку токсичності дозу фторурацилу слід зменшувати більше, ніж якщо фторурацил застосовувати окремо. Токсичний ефект, що спостерігався у пацієнтів, які отримували цю комбінацію, якісно подібний до токсичного ефекту, що спостерігався у пацієнтів, які отримували тільки фторурацил.

Шлунково-кишкова токсичність спостерігається частіше і може бути більш тяжкою або навіть загрожувати життю (особливо стоматит і діарея). У тяжких випадках фторурацил і фолінову кислоту слід відмінити і розпочати підтримуючу внутрішньовенну терапію. Пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність негайно повідомляти лікарю, якщо спостерігаються стоматит (виразки від легкого до помірного ступеня) та/або діарея (водянисті випорожнення).

Особливу увагу слід приділяти при лікуванні пацієнтів літнього віку або виснажених пацієнтів, оскільки такі пацієнти можуть мати підвищений ризик тяжкої токсичності.

Жінкам репродуктивного віку та чоловікам слід рекомендувати застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування фторурацилом і протягом 6 місяців після закінчення лікування.

За станом пацієнтів, які приймають фенітоїн одночасно з фторурацилом, слід встановити регулярний нагляд, оскільки існує можливість підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Фторурацил суворо протипоказаний вагітним жінкам та жінкам, які годують груддю. Адекватні і добре контрольовані дослідження з участю вагітних жінок не проводили; однак повідомляли про вади розвитку плода і викидні у жінок, які у період вагітності застосовували фторурацил. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності і застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування фторурацилом і протягом 6 місяців після закінчення лікування. Якщо препарат застосовувати у період вагітності або якщо пацієнтка завагітніла під час прийому препарату, вона повинна бути проінформована про потенційну небезпеку для плода і необхідність генетичної консультації.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає фторурацил у грудне молоко, тому, якщо жінка застосовує фторурацил, годування груддю слід припинити.

Фертильність

Чоловікам, які отримують фторурацил, рекомендується використовувати надійні засоби контрацепції під час терапії і протягом 6 місяців після її припинення. Питання щодо кріоконсервації сперми слід вирішити до початку лікування через імовірність необоротного безпліддя внаслідок терапії фторурацилом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами не проводили. Фторурацил може спричиняти побічні ефекти, такі як нудота і блювання. Він може також чинити несприятливий вплив на нервову систему та зір, що може перешкоджати керуванню автотранспортом або роботі зі складним обладнанням.

Спосіб застосування Фторурацил Аккорд та дози

Фторурацил Аккорд потрібно застосовувати лише під наглядом кваліфікованого лікаря з великим досвідом роботи в галузі протипухлинної хіміотерапії.

Під час лікування стан пацієнта необхідно ретельно і часто контролювати. Перед лікуванням слід зважити ризик і користь для кожного окремого пацієнта.

Дорослі

Підбір відповідної дози і схема терапії залежать від стану пацієнта, типу раку, який необхідно лікувати, а також залежно від того, застосовується фторурацил як монотерапія чи в комбінації з іншими видами терапії.

Кількість застосовуваних циклів має визначати лікар залежно від місцевих лікувальних протоколів та настанов, беручи до уваги ефективність лікування і переносимість препарату.

Починати лікування необхідно в умовах стаціонару.

Зниження дози рекомендується хворим у таких випадках:

- кахексія;

- тяжка хірургічна операція у попередні 30 днів;

- погіршення функції кісткового мозку;

- наявність порушень функції печінки або нирок.

У дорослих пацієнтів, у т.ч. хворих літнього віку, які отримують фторурацил, перед введенням кожної дози необхідно контролювати гематологічну (кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів), шлунково-кишкову (стоматит, діарея, шлунково-кишкова кровотеча), а також неврологічну токсичність і у разі потреби зменшити дозу фторурацилу або припинити лікування.

Необхідність корекції дози або відміни лікарського засобу залежить від появи побічних реакцій. При гематологічній токсичності, наприклад зниженні лейкоцитів (≤ 3500/мм³) та/або тромбоцитів (≤ 100000/мм³), можливе припинення лікування. Питання про поновлення лікування повинен приймати лікар залежно від клінічної ситуації.

Колоректальний рак

5-фторурацил застосовується у лікуванні раку товстої та прямої кишки у численних видах режиму лікування. 5-фторурацил бажано застосовувати разом з фоліновою кислотою. У режимах лікування, що зазвичай використовують, також застосовується комбінація

5-фторурацилу та фолінової кислоти з іншими хіміотерапевтичними засобами, наприклад, іринотеканом (FOLFIRI та FLIRI), оксаліплатином (FOLFOX) або іринотеканом та оксаліплатином разом (FOLFIRINOX).

Діапазон доз 5-фторурацилу, що зазвичай застосовується, варіює від 200—600 мг/м2 поверхні тіла. Доза також варіює залежно від застосування у вигляді болюсної внутрішньовенної ін’єкції або безперервної внутрішньовенної інфузії.

Схеми дозування також варіюють залежно від хіміотерапевтичного режиму лікування, коли дозу 5-фторурацилу можна вводити кожного тижня, 2 рази на місяць або 1 раз на місяць.

Кількість курсів варіює залежно від режимів лікування, що застосовують, і залежить також від клінічного рішення, що ґрунтується на результативності лікування та переносимості. Застосовують різні схеми терапії та дозування. Нижче описані деякі схеми лікування дорослих, у т.ч. пацієнтів літнього віку, з поширеним або метастатичним колоректальним раком, які наведено як приклад. Дані про застосування цих комбінацій для лікування дітей відсутні.

Схема з повторенням курсів кожні два місяці

Кожні два тижні протягом двох послідовних днів (дні 1 і 2 циклу) після внутрішньовенної інфузії 200 мг/м2 кальцію фолінату вводити препарат Фторурацил Аккорд протягом 22 годин у дозі 400 мг/м2 шляхом двогодинної внутрішньовенної болюсної ін’єкції з подальшим проведенням внутрішньовенної інфузії у дозі 600 мг/м2.

Схема з повторенням курсів щотижня

1 раз на тиждень після внутрішньовенної інфузії кальцію фолінату у дозі 500 мг/м2 вводять препарат Фторурацил Аккорд у дозі 500 мг/м2 шляхом двогодинної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через годину після початку інфузії кальцію фолінату. Цикл складається із 6 щотижневих процедур з подальшою перервою тривалістю 2 тижні.

Схема з повторенням курсів щомісяця

Протягом 5 послідовних днів після болюсного введення кальцію фолінату (20 мг/м2 поверхні тіла) вводити препарат Фторурацил Аккорд у дозі 425 мг/м2 шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції; повторення курсу кожні 4—5 тижнів.

Протягом 5 послідовних днів після болюсного введення кальцію фолінату (200 мг/м2 поверхні тіла) вводити препарат Фторурацил Аккорд у дозі 370 мг/м2 шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції; повторення курсу кожні 4 тижні.

Кількість циклів повторення визначається на розсуд лікаря і залежить від відповіді на лікування та/або виникнення небажаних побічних реакцій. При застосуванні схеми з повторенням курсів щотижня або щомісяця комбінована терапія зазвичай використовується протягом 6 циклів.

Модифікація дозування фторурацилу при застосуванні комбінованої терапії з кальцію фолінатом

При комбінованій терапії з кальцію фолінатом може виникати необхідність у корекції доз препарату Фторурацил Аккорд та інтервалів між його введеннями, залежно від стану пацієнта, клінічної реакції на терапію і дозолімітуючих токсичних ефектів. Зниження доз кальцію фолінату не потрібно.

Ад’ювантна хіміотерапія раку товстої кишки на стадії III (T1-4 N1-2) після попереднього проведення лікувальної резекції первинної пухлини

Можна порекомендувати такі схеми дозування на даний час:

Схема з повторенням курсів щотижня

Один раз на тиждень протягом 6 тижнів після внутрішньовенної інфузії кальцію фолінату у дозі 500 мг/м2 поверхні тіла вводити препарат Фторурацил Аккорд у дозі 500 мг/м2 поверхні тіла шляхом двогодинної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через 1 годину після початку інфузії кальцію фолінату. Рекомендується 6 циклів з двотижневим інтервалом між курсами лікування. Незалежно від корекції доз або перерв терапії лікування не повинно тривати довше 1 року.

Схема лікування з низькою дозою фолінової кислоти

Протягом 5 послідовних днів безпосередньо після болюсного введення кальцію фолінату (20 мг/м2 поверхні тіла) вводити препарат Фторурацил Аккорд у дозі 425 мг/м2 шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції протягом загалом 6 циклів терапії. Цикли терапії повторюють після 4 і 8 тижнів, а потім через кожні 5 тижнів.

Коригування дози може бути необхідне залежно від токсичних побічних ефектів.

Таблиця 1

Переривання терапії при прояві гематологічної токсичності

Таблиця 2

Переривання терапії при прояві шлунково-кишкової токсичності

Ад’ювантна хіміотерапія раку прямої кишки на стадіях II (T3-4) та III (T1-4 N1-2) після попереднього проведення лікувальної резекції первинної пухлини

У рамках радіохіміотерапії препарат Фторурацил Аккорд застосовувати до початку променевої терапії в дозі 500 мг/м2 поверхні тіла шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції з 1-го по 5-й день та на п’ятому тижні лікування. Під час подальшої променевої терапії препарат Фторурацил Аккорд застосовувати в тій самій дозі з 1-го по 3-й день на 9-му та 13-му тижні лікування і потім (на 4-му і 8-му тижні після завершення променевої терапії) у дозі 450 мг/м2 поверхні тіла шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції з 1-го по 5-й день.

Розповсюджений рак підшлункової залози

5-фторурацил бажано застосовувати у комбінації з фоліновою кислотою або гемцитабіном. Доза варіює у діапазоні 200—500 мг/м2 поверхні тіла на добу у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції або внутрішньовенної інфузії, залежно від режиму, з повтором курсів.

Розповсюджений рак шлунка

На даний момент рекомендується періопераційна хіміотерапія з режимом ECF (епірубіцин, цисплатин, 5-фторурацил). Рекомендована доза 5-фторурацилу становить 200 мг/м2 поверхні тіла на добу у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії протягом 3 тижнів. Рекомендується проводити 6 курсів, проте це залежить від результативності лікування та переносимості лікарського засобу пацієнтом.

Розповсюджений рак стравоходу

5-фторурацил зазвичай слід застосовуваи у комбінації з цисплатином або цисплатином та епірубіцином, або епірубіцином та оксаліплатином. Доза варіюється в діапазоні 200—1000 мг/м2 поверхні тіла на добу у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії протягом декількох діб з повтором курсів залежно від режиму.

У випадку видів раку, де вражена нижня частина стравоходу, зазвичай рекомендується періоперативна хіміотерапія з режимом ECF (епірубіцин, цисплатин, 5-фторурацил). Рекомендована доза 5-фторурацилу становить 200 мг/м2 поверхні тіла на добу у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії протягом 3 тижнів з повтором курсів.

Метастатичний рак молочної залози

5-фторурацил зазвичай слід застосовувати у хіміотерапевтичному режимі лікування у комбінації з циклофосфамідом та метотрексатом (CMF), або епірубіцином і циклофосфамідом (FEC), або метотрексатом і лейковорином (MFL). Звичайний діапазон доз становить 500—600 мг/м2 поверхні тіла при внутрішньовенному болюсному введенні з повтором кожні 3—4 тижні у разі необхідності. При ад’ювантній терапії первинного інвазивного раку молочної залози тривалість лікування зазвичай становитиме 6 курсів.

Плоскоклітинний рак голови та шиї

У пацієнтів з неоперабельними місцеворозповсюдженими пухлинами, які не проходили попереднього лікування:

• у складі комбінованої радіохіміотерапії (променева терапія плюс цисплатин/фторурацил) фторурацил застосовувати у дозі 1000 мг/м2 поверхні тіла шляхом 24-годинної безперервної інфузії з 1-го по 5-й день курсу лікування (повторення курсу кожні 3 — 4 тижні).

При місцевому рецидиві та метастазах:

• залежно від загального стану та у разі наявності супутніх захворювань фторурацил застосовувати в дозі 1000 мг/м2 поверхні тіла шляхом 24-годинної безперервної інфузії з

1-го по 5-й день курсу лікування в комбінації з цисплатином (повторення курсу кожні 3 тижні) або з 1-го по 4-й день курсу лікування у поєднанні з карбоплатином (повторення курсу кожні 3 тижні).

Припинення лікування, зниження дози

Лікування фторурацилом потрібно негайно припинити при появі таких симптомів токсичності: лейкоцитопенія (<2500/мкл); тромбоцитопенія (<75000/мкл); стоматит, езофагіт; блювання, яке не контролюється шляхом введення протиблювальних лікарських засобів; діарея; виразки та кровотечі у шлунково-кишковому тракті; інші крововиливи; нейротоксичні розлади; кардіотоксичні розлади.

При гематологічній токсичності, наприклад зниженні лейкоцитів (≤ 3500/мм³) та/або тромбоцитів (≤ 100000/мм³) можливе припинення лікування. Питання про поновлення лікування повинен приймати лікар залежно від клінічної ситуації.

Ниркова або печінкова недостатність

Препарат з обережністю застосовувати хворим із нирковою або печінковою недостатністю, при необхідності дозу препарату зменшувати.

Спосіб застосування

Фторурацил зазвичай застосовувати внутрішньовенно у вигляді болюсної ін’єкції, кількагодинної інфузії або безперервної інфузії протягом від декількох днів до декількох тижнів. Дуже важливо суворо дотримуватися тривалості ін’єкції/інфузії, обраної схеми лікування.

У разі утворення осаду в результаті впливу низьких температур, повторно розчинити його, нагрівши лікарський засіб до 60 °C, супроводжуючи процес ретельним струшуванням. Перед застосуванням дати охолонути до температури тіла.

Продукт слід утилізувати, якщо розчин стає коричневого або темно-жовтого кольору.

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна.

Діти

Немає рекомендацій щодо лікування дітей, тому не слід застосовувати препарат у педіатричній практиці.

Передозування

Симптоми

Симптоми та ознаки передозування фторурацилу якісно подібні до побічних реакцій, але зазвичай більш виражені. Зокрема, можуть виникнути такі побічні реакції: нудота, блювання, діарея, шлунково-кишкові виразки і кровотечі, пригнічення функції кісткового мозку (у тому числі тромбоцитопенія, лейкопенія та агранулоцитоз).

Лікування

Лікування полягає у припиненні застосування препарату і проведенні підтримуючих заходів. Пацієнтам необхідно проводити аналізи крові принаймні протягом 4 тижнів після передозування. У разі появи патологічних змін слід застосовувати відповідну терапію.

Побічні реакції

Нижче описані небажані ефекти.

Оцінка частоти: дуже часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (частоту не можна оцінити на підставі наявних даних).

Інфекції та інвазії: дуже часто — інфекції.

З боку крові і лімфатичної системи: дуже часто — мієлосупресія (прояв: 7—10 діб, спад: 9—14 діб, одужання: 21—28 діб), нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, агранулоцитоз, анемія та панцитопенія; часто — фебрильна нейтропенія.

З боку імунної системи: дуже часто — бронхоспазм, пригнічення імунітету з підвищеним ризиком інфекції; рідко — генералізовані алергічні реакції, анафілаксія, анафілактичний шок.

З боку ендокринної системи: рідко — збільшення загальної кількості тироксину (Т4), збільшення загальної кількості трийодтироніну (Т3).

З боку метаболізму та розлади харчування: дуже часто — гіперурикемія.

Психічні розлади: нечасто — ейфорія;рідко — оборотна сплутаність свідомості; дуже рідко — дезорієнтація.

З боку нервової системи: нечасто — ністагм, головний біль, запаморочення, симптоми хвороби Паркінсона, пірамідальні ознаки, ейфорія, сонливість; дуже рідко — симптоми лейкоенцефалопатії, включаючи атаксію, гострий мозочковий синдром, дизартрію, сплутаність свідомості, дезорієнтацію, міастенію, афазію, судоми або кому, ниркова недостатність; частота невідома — периферична нейропатія, гіперамоніємічна енцефалопатія.

З боку органів зору: системне лікування фторурацилом супроводжувалося численними симптомами офтальмологічної токсичності. Нечасто — сильна сльозотеча, нечіткий зір, порушення руху очей, ретробульбарний неврит, диплопія, зниження гостроти зору, світлобоязнь, кон’юнктивіт, блефарит, ектропіон, дакріостеноз.

З боку серця: дуже часто — зміни на ЕКГ; часто — біль у грудях, подібний до болю при стенокардії; нечасто — аритмія, інфаркт міокарда, ішемія міокарда, міокардит, серцева недостатність, дилатаційна кардіоміопатія, гостра серцева слабкість; дуже рідко — зупинка серця, раптова серцева смерть; частота невідома — тахікардія, задишка, перикардит.

Кардіотоксичні побічні реакції в основному з’являються під час або протягом декількох годин після першого циклу лікування. Існує підвищений ризик кардіотоксичності у пацієнтів з ішемічною хворобою серця або кардіоміопатією в анамнезі.

З боку судин: рідко — церебральна, інтестинальна та периферична ішемія, синдром Рейно, тромбоемболія, тромбофлебіт; нечасто — гіпотензія.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто — шлунково-кишкові побічні ефекти є дуже частими і можуть бути небезпечними для життя: мукозит (стоматит, езофагіт, фарингіт, проктит), анорексія, водяниста діарея, нудота, блювання; нечасто — зневоднення, сепсис, утворення виразок у шлунково-кишковому тракті та кровотеча (може спричинити припинення терапії), відторгнення некротичних мас.

З боку печінки: нечасто — печінковоклітинні порушення; дуже рідко — некроз печінки (зокрема з летальним наслідком), склероз жовчних шляхів, холецистит.

З боку шкіри та підшкірної тканини: дуже часто — оборотна алопеція. Синдром долонно-підошовної еритродизестезії спостерігався при тривалій і безперервній інфузії високими дозами препарату. Синдром розпочинався з дизестезії долонь і підошов, що переходило у біль і болючість. Паралельно розвивався набряк і еритема рук та ніг; нечасто — дерматит, зміни стану шкіри (наприклад, сухість шкіри, тріщини, еритема, макулопапульозний висип зі свербежем), екзантема, кропив’янка, фоточутливість, гіперпігментація шкіри, смугаста гіперпігментація або депігментація поблизу вен. Зміна нігтьових пластинок (наприклад, дифузна поверхнева синя пігментація, гіперпігментація, дистрофія нігтів, біль та потовщення нігтьового ложе, пароніхія) та оніхолізис.

З боку репродуктивної системи: нечасто — порушення сперматогенезу та овуляції.

Загальні порушення та реакції у місці введення препарату: дуже часто — повільне загоювання ран, носова кровотеча, загальна слабкість, втомлюваність, астенія; частота невідома — пропасниця, знебарвлення вен поблизу місць введення.

Звіти про небажані лікарські реакції.

Звіти про небажані лікарські реакції після реєстрації лікарського засобу дуже важливі. Вони дають змогу продовжувати моніторинг балансу користь/ризик лікарського засобу. У разі виникнення будь-яких лікарських реакцій слід повідомити працівників охорони здоров’я.

Термін придатності Фторурацил Аккорд

Термін придатності закритого флакону:

2 роки.

Флакон після першого відкриття: слід негайно застосувати після відкриття.

Термін придатності після розведення

При застосуванні: Хімічна та фізична стабільність при застосуванні спостерігалася протягом 24 годин при температурі 25 °C з глюкозою 5 %, хлоридом натрію 0,9 % для ін’єкцій або водою для ін’єкцій у концентрації 0,98 мг/мл фторурацилу.

З мікробіологічної точки зору продукт слід застосовувати негайно. Якщо його не використано негайно, час та умови зберігання перед застосуванням є відповідальністю користувача і зазвичай не мають перевищувати 24 години при температурі 2—8 °C, якщо тільки розведення не було проведене у місці з контрольованими та валідованими асептичними умовами.

Умови зберігання Фторурацил Аккорд

Зберігати в оригінальній упаковці, у захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °C. Не зберігати в холодильнику та не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Фторурацил несумісний з фоліновою кислотою, карбоплатином, цисплатином, цитарабіном, діазепамом, доксорубіцином, дроперидолом, філграстимом, нітратом галію, метотрексатом, метоклопрамідом, морфіном, ондансетроном, вінорельбіном та іншими антрациклінами, парентеральним харчуванням. Приготовані розчини є лужними, тому не рекомендується змішувати їх із кислими лікарськими засобами. За відсутністю досліджень сумісності цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка

По 250 мг/5 мл або 500 мг/10 мл, або 1000 мг/20 мл, або 2500 мг/50 мл, або 5000 мг/100 мл розчину для ін’єкцій або для інфузій у флаконах з прозорого скла типу І, закупорених пробками, обжатими алюмінієвими ковпачками з фліпом. По 1 флакону у картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Аккорд Хелскеа Лімітед, Велика Британія.

Місцезнаходження виробника

Перший поверх, Сейдж Хаус, 319 Піннер Роуд, Херроу, НА1 4HF, Велика Британія.