Езетім Р таблетки

Езетім Р інструкція із застосування

Офіційна інструкція лікарського засобу Езетім Р таблетки 10 мг/10 мг, 20 мг/10 мг. Опис та застосування Ezetіm R, аналоги та відгуки. Інструкція Езетім Р таблетки затверджена виробником.

Склад

діючі речовини: rosuvastatin, ezetіmibe;

1 таблетка містить розувастатину 10 мг (у вигляді розувастатину кальцію) та езетимібу 10 мг

або розувастатину 20 мг (у вигляді розувастатину кальцію) та езетимібу 10 мг;

допоміжні речовини:

лактоза, моногідрат; лактоза, моногідрат (висушена розпиленням); целюлоза мікрокристалічна, тип 102; целюлоза мікрокристалічна, тип 101; натрію кроскармелоза; кросповідон, тип А; повідон К-30; натрію лаурилсульфат; магнію стеарат.

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

для дозування 10 мг/10 мг: овальні двоопуклі таблетки білого або майже білого кольору з тисненням «E1» з одного боку та «1» з іншого;

для дозування 20 мг/10 мг: круглі двоопуклі таблетки білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Гіполіпідемічні засоби, комбінації. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази в комбінації з іншими гіполіпідемічними засобами. Розувастатин та езетиміб.

Код АТХ C10B A06.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Езетім P — це гіполіпідемічний засіб, який селективно пригнічує інтестинальну абсорбцію холестерину та відповідних рослинних стеролів і пригнічує ендогенний синтез холестерину.

Механізм дії

Розувастатин

Розувастатин − це селективний та конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що регулює швидкість реакції та перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зменшення рівнів холестерину.

Розувастатин збільшує кількість печінкових рецепторів ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні клітин, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, та пригнічує печінковий синтез ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), таким чином, зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.

Езетиміб

Езетиміб — це представник нового класу ліпідознижувальних речовин, які селективно пригнічують інтестинальну абсорбцію холестерину та відповідних рослинних стеролів. Езетиміб є перорально активним та має механізм дії, відмінний від інших класів холестеринознижувальних препаратів (наприклад статинів, секвестрантів жовчних кислот (смоли), кислотних похідних фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимібу є переносник стеролів Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), що відповідає за всмоктування холестерину та фітостеролів у кишечнику.

Фармакодинамічні ефекти

Розувастатин

Розувастатин знижує підвищений рівень холестерину ЛПНЩ (ХС ЛПНЩ), загального холестерину та тригліцеридів (ТГ) і підвищує рівні холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ). Він також зменшує рівні аполіпопротеїну В, холестерину неЛПВЩ, холестерину ЛПДНЩ (ХС ЛПДНЩ), тригліцеридів ЛПДНЩ (ТГ ЛПДНЩ) та підвищує рівень аполіпопротеїну А-І (див. таблицю 1). Розувастатин також зменшує співвідношення ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ, загального ХС/ХС ЛПВЩ, ХС неЛПВЩ/ХС ЛПВЩ та співвідношення аполіпопротеїну В/ аполіпопротеїну А-І.

Дозозалежний ефекту пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією (тип IIa та IІb)

(відкоригована середня відсоткова зміна порівняно з вихідним рівнем)

Таблиця 1

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку терапії розувастатином, 90 % максимального ефекту — через 2 тижні. Максимальний ефект зазвичай досягається через 4 тижні та триває надалі.

Езетиміб

Езетиміб локалізується на щітковій смужці тонкої кишки й пригнічує абсорбцію холестерину, зменшуючи доставку інтестинального холестерину в печінку; статини знижують синтез холестерину в печінці, разом ці механізми забезпечують додаткове зниження холестерину. Після 2-тижневого клінічного застосування у 18 пацієнтів із гіперхолестеринемією езетиміб на 54 % знижував абсорбцію холестерину порівняно з плацебо.

Була проведена серія доклінічних досліджень для визначення селективності езетимібу щодо пригнічення абсорбції холестерину. Езетиміб пригнічував абсорбцію [14C]-холестерину без впливу на абсорбцію тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А і D.

Спільне застосування розувастатин у та езетиміб у

Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність та смертність змінюються у прямій залежності від рівня загального холестерину та холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) та в оберненій — від рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ). Прийом езетимібу зі статином є ефективним для зниження ризику виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) та гострим коронарним синдромом (ГКС) в анамнезі.

Клінічна ефективність та безпека

Первинна гіперхолестеринемія

У 6-тижневому рандомізованому подвійно сліпому клінічному дослідженні з паралельними групами оцінювали безпеку і ефективність езетимібу (10 мг), який додавали до стабільної терапії розувастатином, в порівнянні з підвищенням титрування розувастатину від 5 до 10 мг або від 10 до 20 мг (n = 440). Зведені дані показали, що додавання езетимібу до стабільного розувастатину 5 мг або 10 мг знижує рівень холестерину ЛПНЩ на 21 %. Навпаки, подвоєння розувастатину до 10 мг або 20 мг знижує рівень холестерину ЛПНЩ на 5,7 % (різниця між групами 15,2 %, р < 0,001). Окремо езетиміб плюс розувастатин 5 мг знижував рівень холестерину ЛПНЩ більше, ніж розувастатин 10 мг (різниця 12,3 %, р < 0,001), а езетиміб плюс розувастатин 10 мг знижував рівень холестерину ЛПНЩ більше, ніж розувастатин 20 мг (різниця 17,5 %, р <0,001).

У рандомізованому відкритому 12-тижневому дослідженні вивчали рівень зниження ЛПНЩ у кожній з груп лікування (розувастатин 10 мг/езетиміб 10 мг, розувастатин 20 мг/езетиміб 10 мг, симвастатин 40 мг/езетиміб 10 мг, симвастатин 80 мг/езетиміб 10 мг). Зниження порівнянно з базовим рівнем при застосуванні комбінацій з низькими дозами розувастатину становило 59,7 %, що значно перевищує комбінації низьких доза симвастатину — 55,2 % (р <0,05). Лікування комбінацією з високими дозами розувастатину знижувало рівень холестерину ЛПНЩ на 63,5 % порівняно зі зниженням на 57,4 % при застосуванні комбінацій з високими дозами симвастатину (р <0,001).

Діти

Відсутня інформація щодо застосування результатів досліджень з референтним лікарським засобом, що містить розувастатин, та референтним лікарським засобом, що містить езетиміб, у всіх підгрупах педіатричної популяції при лікуванні підвищеного рівня холестерину (див. інформацію щодо використання дітям у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Терапія розувастатином та езетимібом

Одночасне застосування 10 мг розувастатину та 10 мг езетимібу призвело до збільшення в 1,2 раза AUC розувастатину у пацієнтів з гіперхолестеринемією. Фармакодинамічна взаємодія з точки зору несприятливих ефектів між розувастатином та езетимібом не може бути виключена.

Розувастатин

Абсорбція

Максимальна концентрація розувастатину у плазмі досягається приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.

Розподіл

Розувастатин значним чином поглинається печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину та кліренсу ХС ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90 % розувастатину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин зазнає обмеженого метаболізму (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro із використанням гепатоцитів людини свідчать, що розувастатин є слабким субстратом для метаболізму на основі ферментів цитохрому Р450. Основним задіяним ізоферментом є CYP2C9, дещо меншу роль відіграють 2C19, 3A4 та 2D6. Основними визначеними метаболітами є N-десметиловий та лактоновий метаболіти. N-десметил-метаболіт приблизно на 50 % менш активний, ніж розувастатин, лактоновий метаболіт вважається клінічно неактивним. На розувастатин припадає більше 90 % активності циркулюючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.

Виведення

Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з калом (включаючи абсорбовану і неабсорбовану діючу речовину), решта виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться із сечею у незміненому вигляді. Період напіввиведення із плазми крові становить приблизно 19 годин і не збільшується при підвищенні дози. Середній геометричний показник кліренсу плазми крові становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7 %).

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у процесі печінкового захоплення розувастатину бере участь мембранний транспортер ОАТР-С. Цей транспортер відіграє важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно до дози. При багаторазовому щоденному застосуванні параметри фармакокінетики не змінюються.

Особливіпопуляції

Вік і стать

Не спостерігалося клінічно значущого впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до фармакокінетики у дорослих добровольців (див. розділ «Діти»).

Раса

Дослідження фармакокінетики виявили, що у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців) медіанні значення AUC та Cmax приблизно вдвічі вищі, ніж у представників європеоїдної раси; у представників азіатської раси медіанні значення AUC та Cmax підвищені приблизно в 1,3 раза. Аналіз популяційної фармакокінетики не виявив клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїдної та негроїдної рас.

Пацієнти з нирковою недостатністю

У дослідженні пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацій розувастатину або N-десметил-метаболіту у осіб зі слабкою чи помірною нирковою недостатністю не спостерігалося. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) плазмові концентрації розувастатину були в 3 рази вищими, а рівні N-десметил-метаболіту в 9 разів вищими, ніж у здорових добровольців. Рівноважні плазмові концентрації розувастатину у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, були приблизно на 50 % вищими, ніж у здорових добровольців.

Пацієнти з печінковою недостатністю

У дослідженні пацієнтів із різним ступенем порушення функції печінки ознак підвищеної експозиції розувастатину не було виявлено у пацієнтів, стан яких оцінювався у 7 або менше балів за шкалою Чайлда - П’ю. Однак у двох пацієнтів, які набрали 8 та 9 балів за шкалою Чайлда -П’ю, системна експозиція була щонайменше вдвічі вища, ніж у пацієнтів із меншими балами. Досвід застосування розувастатину пацієнтам, стан яких оцінюється у більше ніж 9 балів за шкалою Чайлда - П’ю, відсутній.

Генетичний поліморфізм

Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в тому числі розувастатину, відбувається за участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів із генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА експозиція розувастатину (AUC) підвищена порівняно із генотипами SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціальне генотипування в клінічній практиці не передбачене, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати меншу добову дозу препарату Езетім Р.

Діти

Два фармакокінетичні дослідження з розувастатином (у формі таблеток) за участю педіатричних пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком 10—17 років та 6—17 років (загалом 214 пацієнтів) показали, що експозиція препарату у дітей виявляється порівнянною або нижчою, ніж у дорослих пацієнтів. Експозиція розувастатину є передбачуваною щодо дози та часу протягом 2-річного періоду.

Езетиміб

Абсорбція

Після прийому внутрішньо езетиміб швидко всмоктується та активно кон’югує з утворенням фармакологічно активного фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід). Середня максимальна концентрація (Сmах) у плазмі крові езетимібу-глюкуроніду досягається через 1—2 години для езетимібу-глюкуроніду і через 4—12 годин для езетимібу. Абсолютну біодоступність езетимібу визначити неможливо, оскільки ця сполука нерозчинна у воді.

Одночасний прийом їжі (з низьким або високим вмістом жиру) не впливає на пероральну біодоступність езетимібу. Езетиміб можна приймати незалежно від вживання їжі.

Розподіл

Езетиміб та езетиміб-глюкуронід зв’язуються з білками плазми людини на 99,7 % і 88—92 % відповідно.

Метаболізм

Первинний метаболізм езетимібу відбувається в тонкому кишечнику і печінці шляхом кон’югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням із жовчю. Мінімальний окисний метаболізм (реакція I фази) спостерігався на всіх етапах трансформації. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід є основними речовинами, що визначаються в плазмі крові, та становлять приблизно 10—20 % і 80—90 % від загального вмісту препарату в плазмі відповідно. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення езетимібу та езетимібу-глюкуроніду становить приблизно 22 години.

Виведення

Після прийому добровольцями внутрішньо 20 мг 14С-езетимібу в плазмі крові було виявлено приблизно 93 % сумарного езетимібу від загальної радіоактивності плазми. Приблизно 78 % і 11 % прийнятої радіоактивної дози було виведено з калом і сечею відповідно протягом 10 днів. Через 48 год у плазмі крові рівнів радіоактивності, що визначалися, не спостерігалося.

Особливі популяції

Вік і стать

У пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) концентрація в плазмі крові загального езетимібу приблизно вдвічі вища, ніж у молодих пацієнтів (18—45 років). Зниження ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові у пацієнтів літнього віку і молодих пацієнтів, які приймають езетиміб. Тому для пацієнтів літнього віку немає потреби в корекції дози. Концентрація в плазмі загального езетимібу трохи вища (приблизно 20 %) у жінок, ніж у чоловіків. Зниження рівня ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові у чоловіків і жінок, які приймають езетиміб. Тому немає потреби в корекції дози залежно від статі.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Після одноразового прийому 10 мг езетимібу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (n = 8; кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв/1,73 м2) середнє значення AUC загального езетимібу зростало приблизно в 1,5 раза порівняно з таким показником у здорових добровольців (n = 9). Цей результат не вважається клінічно значущим. Для пацієнтів з порушенням функції нирок немає потреби в корекції дози.

У цьому дослідженні в одного пацієнта (який мав нирковий трансплантат й отримував мультитерапію, в тому числі циклоспорин) рівень загального езетимібу був вищий у 12 разів.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Після одноразового прийому 10 мг езетимібу середнє значення площі під кривою «концентрація в плазмі — час» (АUC) загального езетимібу було в 1,7 раза вищим у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5—6 балів за шкалою Чайлда — П’ю), ніж у здорових добровольців. Протягом 14-денного дослідження застосування езетимібу (по 10 мг щодня) у пацієнтів із печінковою недостатністю помірного ступеня (7—9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) значення AUC загального езетимібу зростало приблизно в 4 рази в 1-й та на 14-й день порівняно з таким показником у здорових добровольців. Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня корекція дози не потрібна. Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу в пацієнтів із печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (більше 9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) невідомі, розувастатин/езетиміб не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Фармакокінетика езетимібу аналогічна у дітей віком ≥ 6 років і дорослих. Фармакокінетичні дані щодо педіатричної популяції віком < 6 років відсутні. Клінічний досвід застосування дітям та підліткам включає пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією або ситостеролемією.

Клінічні характеристики

Езетім Р Показання

Первинна гіперхолестеринемія

Езетім Р показаний як допоміжна терапія до дієти для лікування первинної гіперхолестеринемії у дорослих пацієнтів, у яких достатній контроль захворювання досягається одночасним застосуванням розувастатину та езетимібу як монокомпонентних препаратів в тих самих дозах, що і фіксована комбінація.

Профілактика серцево-судинних ускладнень

Езетім Р показаний для зниження ризику виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) та гострим коронарним синдромом (ГКС) в анамнезі, у яких достатній контроль захворювання досягається одночасним застосуванням розувастатину та езетимібу як монокомпонентних препаратів в тих самих дозах, що і фіксована комбінація.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до активних речовин або до будь-якої допоміжної речовини препарату;
• активне захворювання печінки, в тому числі стійкі підвищення сироваткових трансаміназ невідомої етіології та будь-які підвищення трансаміназ у сироватці, що втричі перевищують верхню межу норми (ВМН);
• препарат протипоказаний в період вагітності та годування груддю, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належні протизаплідні засоби;
• тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв);
• міопатія;
• одночасне застосування циклоспорину.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Протипоказання

Циклоспорин

У період супутнього застосування розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, які спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю 2). Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»).

У ході дослідження за участю 8 пацієнтів після трансплантації нирки з кліренсом креатиніну > 50 мл/хв при стабільній дозі циклоспорину одна доза езетимібу 10 мг призводила до підвищення у 3,4 раза (діапазон становить від 2,3 до 7,9 раза) середньої AUC загального езетимібу порівняно з відповідним показником у контрольній популяції здорових добровольців, які отримували тільки езетиміб, в іншому дослідженні (n=17). Ще в одному дослідженні у пацієнта із трансплантованою ниркою і тяжкою нирковою недостатністю, який отримував циклоспорин та багато інших лікарських засобів, зафіксовано 12-разове збільшення експозиції загального езетимібу порівняно з контрольними пацієнтами, які отримували тільки езетиміб. Під час перехресного дослідження з двома періодами за участю 12 здорових добровольців щоденне введення 20 мг езетимібу протягом 8 днів з однією дозою 100 мг циклоспорину на 7-й день призвело до збільшення AUC циклоспорину в середньому на 15 % (діапазон від зменшення на 10 % до збільшення на 51 %) порівняно з відповідним показником при введенні однієї дози 100 мг циклоспорину. Контрольоване дослідження впливу одночасного прийому езетимібу на експозицію циклоспорину у пацієнтів із трансплантованою ниркою не проводилося.

Не рекомендовані комбінації

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю 2). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та Cmax розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози розувастатину на підставі очікуваного зростання експозиції розувастатину (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 2).

Інгібітори транспортних білків

Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, в тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування розувастатину із лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрацій його в плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 2).

Гемфіброзил та інші ліпідознижувальні засоби

Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та Cmax розувастатину в 2 рази (див. розділ «Особливості застосування»). З огляду на дані спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія.

Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижувальні дози (≥ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) збільшують ризик міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА, ймовірно, за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, коли їх застосовувати окремо.

У пацієнтів, які приймають езетиміб та фенофібрат, існує ризик розвитку жовчнокам’яної хвороби та хвороб жовчного міхура (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції»). При підозрі на жовчнокам’яну хворобу у пацієнта, який приймає езетиміб та фенофібрат, показані обстеження жовчного міхура, а таку терапію слід призупинити. Паралельний прийом фенофібрату або гемфіброзилу помірно підвищує концентрації загального езетимібу (приблизно у 1,5—1,7 раза відповідно). Комбінована терапія езетимібом та іншими фібратами не досліджувалась.

Фібрати можуть збільшувати виділення холестерину в жовч, що призводить до жовчнокам’яної хвороби. У ході досліджень на тваринах езетиміб іноді збільшував рівень холестерину в міхуровій жовчі, але не у всіх видів. Ризик утворення каменів, пов’язаний з терапевтичним застосуванням езетимібу, не можна виключити.

Фузидова кислота

Ризик міопатії, в тому числі рабдоміолізу, може зростати при супутньому застосуванні фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (будь-то фармакодинамічний чи фармакокінетичний, чи обидва) поки невідомий. Повідомлялося про рабдоміоліз (включаючи деякі летальні випадки) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію.

Якщо необхідне лікування фузидовою кислотою, лікування розувастатином слід припинити протягом усього терміну лікування фузидовою кислотою (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші взаємодії

Антацидні препарати

Одночасне застосування розувастатину із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрації розувастатину у плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 години після прийому розувастатину. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.

Одночасний прийом антацидів призводить до зниження ступеня абсорбції езетимібу, але не впливає на його біодоступність. Таке зниження ступеня абсорбції не вважається клінічно значущим.

Еритроміцин

Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20 %, а Cmax — на 30 %. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Доклінічні дослідження показали, що езетиміб не індукує ферменти цитохрому Р450, що метаболізують препарат. Не спостерігалося жодних клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між езетимібом та препаратами, що метаболізуються ферментами системи цитохрому P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 та 3A4 або N-ацетилтрансферазою.

Антагоністи вітаміну К

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування розувастатину або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Припинення застосування розувастатину або зменшення його дози може призвести до зниження МНС. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНС.

Одночасне застосування езетимібу (10 мг один раз на добу) не мало значного впливу на біодоступність варфарину та протромбіновий час у ході дослідження за участю 12 здорових дорослих чоловіків. Однак були післяреєстраційні повідомлення про збільшення МНС у пацієнтів, яким езетиміб додавали до варфарину або флуїндіону. При додаванні езетимібу до варфарину, іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону необхідно здійснювати моніторинг МНС належним чином.

Пероральні контрацептиви/ гормон озамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Таке підвищення плазмових рівнів слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно застосовують розувастатин та ГЗТ, немає, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак комбінація широко застосовувалася жінкам у рамках клінічних досліджень і переносилася добре.

Клінічні дослідження лікарської взаємодії езетимібу не впливали на фармакокінетику пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу та левоноргестрелу).

Холестирамін

При комбінованому застосуванні з холестираміном середнє значення площі під кривою «концентрація в плазмі — час» (AUC) сумарного езетимібу (езетиміб та езетиміб-глюкуронід) зменшувалося приблизно на 55 %. При додаванні езетимібу до холестираміну поступове зниження ХС ЛПНЩ може уповільнитися.

Езетиміб

Одночасне застосування 10 мг розувастатину та 10 мг езетимібу пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза (таблиця 2). Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між розувастатином та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ (див. розділ «Особливості застосування»). Рекомендується відповідний клінічний моніторинг цих пацієнтів.

Інші лікарські засоби

За даними спеціальних досліджень, клінічно значущої взаємодії розувастатину з дигоксином не очікується.

В клінічних дослідженнях лікарської взаємодії, езетиміб при комбінованій терапії не впливав на фармакокінетику дапсону, декстрометорфану, дигоксину, пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу та левоноргестрелу), гліпізиду, толбутаміду або мідазоламу. Циметидин при комбінованій терапії з езетимібом не впливав на біодоступність езетимібу.

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину

При необхідності застосування розувастатину з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозиції розувастатину, дозу потрібно скоригувати. Якщо очікується, що експозиція препарату (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів, застосування розувастатину слід починати з дози 5 мг один раз на добу. Максимальну добову дозу розувастатину слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із препаратом; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза розувастатину становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні з комбінацією ритонавір/атазанавір — 10 мг (збільшення в 3,1 раза).

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину

(AUC; в порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

Таблиця 2

*Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін — ↔, зменшення — ↓.

**Було проведено кілька досліджень взаємодії з різними дозами розувастатину, в таблиці подано найбільш значуще співвідношення.

Комбінація не підходить для початкової терапії. Початок лікування або коригування дози, у разі необхідності слід проводити тільки з монокомпонентами, і після встановлення відповідних доз можливий перехід на комбінацію фіксованої дози відповідної сили.

Діти

Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.

Особливості застосування

Вплив на скелетну мускулатуру

Порушення з боку скелетної мускулатури, наприклад міалгія міопатія та зрідка рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів, які приймали розувастатин у будь-яких дозах, особливо більше 20 мг. У постмаркетинговому дослідженні повідомлялося про випадки міопатії та рабдоміолізу при застосуванні езетимібу. Однак про випадки рабдоміолізу повідомлялося дуже рідко при монотерапії езетимібом і дуже рідко — у разі додавання езетимібу до інших засобів, з якими пов’язаний підвищений ризик виникнення рабдоміолізу. При підозрі на міопатію, що проявляється симптомами з боку м’язів або підвищенням рівня креатинкінази, слід негайно припинити прийом езетимібу, будь-якого статину та будь-якого іншого препарату, який пацієнт приймає одночасно. Усіх пацієнтів, які починають лікування, потрібно проінформувати про ризик виникнення міопатії та необхідність терміново повідомляти про появу болю у м’язах, млявості або слабкості неясної етіології (див. розділ «Побічні реакції»).

Рівень креатинкінази

Рівень креатинкінази (КК) не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або у разі наявності альтернативних причин підвищення КК, що можуть ускладнювати інтерпретацію результатів. Якщо початкові рівні КК значно підвищені (> 5 разів від ВМН), протягом 5—7 днів необхідно зробити повторний аналіз, щоб підтвердити результати. Якщо результати повторного аналізу підтверджують, що початкове значення КК більше ніж у 5 разів перевищує ВНМ, застосування препарату починати не слід.

Перед початком лікування

Розувастатин/езетиміб, як і інші інгібітори ГМГ—КоА редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:

— порушення функції нирок;

— гіпотиреоз;

— наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових захворювань м’язів;

— наявність в анамнезі міотоксичності на тлі застосування інших інгібіторів ГМГ—КоА редуктази або фібратів;

— зловживання алкоголем;

— вік > 70 років;

— ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі крові (див. розділ «Фармакокінетика»);

— супутнє застосування фібратів.

У таких пацієнтів пов’язаний із лікуванням ризик потрібно оцінювати, порівнюючи з очікуваною користю; також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо початкові рівні КК значно підвищені (> 5 разів від ВМН), лікування починати не слід.

У період лікування

Пацієнтів слід попросити негайно повідомляти про м’язовий біль, слабкість або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою. У таких пацієнтів потрібно вимірювати рівні КК. Застосування препарату слід припинити, якщо рівні КК значно підвищені (> 5 разів від ВМН) або якщо симптоми з боку м’язів тяжкі та спричиняють щоденний дискомфорт (навіть якщо рівні КК ≤ 5 разів від ВМН). Повсякденний моніторинг рівня КК у безсимптомних пацієнтів не є обґрунтованим. Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, у тому числі розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м’язів та підвищення рівня креатинкінази у сироватці крові, що зберігається навіть після припинення застосування статинів.

У дослідженнях не було отримано доказів підвищеного впливу на скелетну мускулатуру у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин та супутню терапію. Однак підвищення частоти міозиту та міопатії відзначалося у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом із похідними фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при супутньому застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА. Тому комбінація розувастатин/езетиміб та гемфіброзил не рекомендується. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при застосуванні розувастатину/езетимібу у комбінації з фібратами або ніацином слід ретельно зважувати з урахуванням потенційних ризиків таких комбінацій.

Розувастатин/езетиміб не слід застосовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами, що свідчать про міопатію або можливість розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (такими як сепсис, гіпотензія, обширне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітні розлади або неконтрольовані судоми).

Вплив на печінку

Під час контрольованих клінічних випробувань у пацієнтів, які застосовували комбінацію статину з езетимібом, спостерігалося поступове підвищення рівнів трансаміназ (≥ 3 раз більше верхньої межі норми).

Рекомендовано перевіряти біохімічні показники функції печінки через 3 місяці після початку лікування розувастатином. Застосування розувастатину слід припинити або зменшити дозу, якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більш ніж втричі перевищує верхню межу норми.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, зумовленою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, слід спочатку вилікувати основну хворобу, перш ніж розпочинати терапію розувастатином/езетимібом.

Через невідомі ефекти посиленого впливу езетимібу у пацієнтів з помірною або вираженою печінковою недостатністю розувастатин/езетиміб не рекомендуються застосовувати цій категорії пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Вплив на нирки

Протеїнурія, виявлена в результаті аналізу за тест-смужками та переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які лікувалися вищими дозами розувастатину, зокрема 40 мг, і у більшості випадків була тимчасовою або переривчастою. Протеїнурія не була передвісником гострої або прогресуючої хвороби нирок (див. розділ «Побічні реакції»).

Фузидова кислота

Розувастатин/езетиміб не слід застосовувати одночасно з препаратами для системного застосування, що містять фузидову кислоту, та протягом 7 днів після припинення застосування фузидової кислоти. Пацієнтам, для яких системне застосування фузидової кислоти є необхідним, слід припинити прийом статинів на цей період. Повідомляли про випадки рабдоміолізу (включаючи рідкісні летальні випадки) у пацієнтів, які приймали фузидову кислоту в комбінації зі статинами. Пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря, якщо вони помічають у себе симптоми слабкості м’язів або при появі болю у м’язах.

Терапію статином можна відновити через 7 днів після прийому останньої дози фузидової кислоти.

У виняткових випадках, якщо потрібне пролонговане системне застосування фузидової кислоти, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування розувастатину/езетимібу та фузидової кислоти слід детально розглядати в кожному конкретному випадку та проводити лікування під ретельним наглядом лікаря.

Раса

Дослідження фармакокінетики свідчать про зростання експозиції у пацієнтів монголоїдної раси приблизно вдвічі порівняно з європейцями (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінетика»).

Інгібітори протеази

Підвищена системна експозиція розувастатину спостерігалася в осіб, які застосовували розувастатин супутньо з різними інгібіторами протеази у поєднанні з ритонавіром. Слід обміркувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою розувастатину у пацієнтів із ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози розувастатину у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза розувастатину/езетимібу не скоригована (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інтерстиціальна хвороба легень

Під час застосування деяких статинів, особливо при тривалому лікуванні, повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень (див. розділ «Побічні реакції»). До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення стану (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі підозри на інтерстиціальну хворобу легень застосування статинів слід припинити.

Цукровий діабет

Деякі факти свідчать, що статини підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку цукрового діабету в майбутньому, можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, коли необхідне належне лікування цукрового діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. За пацієнтами групи ризику (рівень глюкози натще 5,6—6,0 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль згідно з національними настановами.

У дослідженні JUPITER зареєстрована загальна частота цукрового діабету становила 2,8 % у групі прийому розувастатину та 2,3 % − у групі плацебо, переважно у пацієнтів із рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Фібрати

Безпека та ефективність застосування езетимібу з фібратами не встановлена. При підозрі на жовчнокам’яну хворобу у пацієнта, який приймає розувастатин/езетиміб та фенофібрат, показані обстеження жовчного міхура, і терапію розувастатином/езетимібом слід припинити (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Побічні реакції»).

Антикоагулянти

Якщо розувастатин/езетиміб застосовують на тлі прийому варфарину або іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону, слід належним чином перевіряти МНС (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Циклоспорин.

Див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Діти

Безпека та ефективність застосування таблеток розувастатину/езетимібу дітям (віком до 18 років) на даний час не встановлені, тому застосування препарату не рекомендується цій віковій групі.

Захворювання печінки та зловживання алкоголю

Розувастатин/езетиміб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які зловживають алкоголем і/або мають в анамнезі захворювання печінки.

Лактоза

Таблетки Езетім Р у своєму складі містять лактозу. Лікарський засіб не слід застосовувати пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактози (тип Лаппа) або глюкозо-галактозною мальабсорбцією.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Езетім Р протипоказаний у період вагітності та годування груддю.

Жінкам репродуктивного віку слід використовувати належні засоби контрацепції.

Вагітність

Розувастатин

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину відіграють істотну роль у розвитку плода, потенційний ризик від пригнічення ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування препарату у період вагітності. Дослідження на тваринах дають обмежені докази репродуктивної токсичності. Якщо пацієнтка завагітніла під час застосування препарату Езетім Р, лікування слід негайно припинити.

Езетиміб

Немає клінічних даних щодо застосування езетимібу під час вагітності. Дослідження на тваринах із застосуванням езетимібу як монотерапії не виявили доказів прямого або непрямого шкідливого впливу на вагітність, внутрішньоутробний розвиток, народження або постнатальний розвиток.

Годування груддю

Розувастатин

Розувастатин виділяється в молоко щурів. Відсутні дані щодо виділення розувастатину у грудне молоко людини.

Езетиміб

Дослідження на щурах показали, що езетиміб секретується в грудне молоко. Невідомо, чи виділяється езетиміб у грудне молоко людини.

Фертильність

Відсутні дані про клінічні випробування щодо впливу езетимібу на фертильність людини. Езетиміб не впливав на фертильність самців або самок щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Таблетки розувастатин/езетиміб не мають або мають незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Дослідження впливу розувастатину та/або езетимібу на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами не проводилися. Однак під час керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами слід враховувати можливість запаморочення у період лікування.

Спосіб застосування Езетім Р та дози

Дозування

Езетім Р показаний дорослим пацієнтам, у яких гіперхолестеринемія адекватно контролюється окремо введеними однокомпонентними препаратами в тих же дозах, що і рекомендована комбінація. Пацієнт повинен дотримуватися відповідної дієти для зниження рівня ліпідів і продовжувати цю дієту під час лікування таблетками розувастатину/езетимібу.

Рекомендована добова доза становить одну таблетку 10 мг/10 мг або 20 мг/10 мг незалежно від прийому їжі.

Розувастатин/езетиміб не підходить для початкової терапії. Початок лікування або коригування дози у разі необхідності слід проводити лише з монокомпонентними препаратами, і після встановлення відповідних доз можливий перехід на комбінацію фіксованої дози відповідної сили. Розувастатин/eзетиміб 10 мг/10 мг та 20 мг/10 мг, таблетки, не підходить для лікування пацієнтів, яким потрібна доза 40 мг розувастатину.

Розувастатин/eзетиміб слід приймати за ≥ 2 години до або через ≥ 4 години після введення секвестранту жовчної кислоти.

Діти

Безпека та ефективність застосування таблеток розувастатину/езетимібу дітям (віком до 18 років) на даний час не встановлені. Наявні дані описано в розділах «Побічні реакції», «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика», але жодних рекомендацій щодо дозування давати не можна.

Пацієнти літнього віку

Початкова доза 5 мг розувастатину рекомендується пацієнтам віком > 70 років (див. розділ «Особливості застосування»). Комбінація не підходить для початкової терапії. Початок лікування або коригування дози у разі необхідності слід проводити лише з монокомпонентними препаратами, і після встановлення відповідних доз можливий перехід на комбінацію фіксованої дози відповідної сили.

Пацієнтів із порушенням функції нирок

Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з легким та помірним порушенням функції нирок. Рекомендована початкова доза 5 мг розувастатину для пацієнтів з порушенням функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну < 60 мл/хв). Фіксовану комбінацію не застосовують для початкової терапії. Для початку лікування або зміни дози слід застосовувати монокомпонентні препарати. Застосування розувастатину пацієнтам із вираженим порушенням функції нирок протипоказано для всіх доз (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з печінковою недостатністю

Для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5—6 балів за шкалою Чайлда — П’ю) корекція дози не потрібна. Езетім Р не рекомендований пацієнтам із помірною (7—9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) або тяжкою (більше 9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) печінковою недостатністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Езетім Р протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Раса

Підвищена системна експозиція розувастатину спостерігалась у пацієнтів монголоїдної раси (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).Рекомендована початкова доза 5 мг розувастатину для пацієнтів азійського походження. Комбінація з фіксованою дозою не підходить для початкової терапії. Для початку лікування або зміни дози слід застосовувати монокомпонентні препарати.

Генетичний поліморфізм

Певні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам із відомою наявністю таких типів поліморфізму рекомендується застосовувати меншу добову дозу препарату Езетім Р.

Пацієнти зі схильністю до розвитку міопатії

Рекомендована початкова доза розувастатину для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії становить 5 мг (див. розділ «Особливості застосування»). Комбінація з фіксованою дозою не підходить для початкової терапії. Для початку лікування або зміни дози слід застосовувати монокомпонентні препарати.

Супутнє застосування

Розувастатин є субстратом для різних транспортних білків (наприклад OATP1B1 та BCRP). Ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз) підвищується при одночасному застосуванні лікарського засобу Езетім Р з певними лікарськими засобами, що можуть підвищувати концентрацію розувастатину у плазмі крові внаслідок взаємодії з цими транспортними білками (наприклад, циклоспорин та деякі інгібітори протеази, включаючи комбінації ритонавіру з атаназавіром, лопінавіром та/або типранавіром (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо можна, слід розглянути застосування альтернативних лікарських засобів та у разі необхідності тимчасово перервати терапію препаратом Езетім Р. У ситуаціях, коли одночасного застосування цих лікарських засобів разом із препаратом Езетім Р уникнути неможливо, потрібно ретельно розглянути всі переваги та ризики супутнього лікування та коригування дози розувастатину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Таблетки Езетім Р слід приймати один раз на добу кожного дня в один і той самий час незалежно від прийому їжі. Таблетку слід ковтати цілою, запиваючи водою.

Діти

Безпека та ефективність застосування таблеток розувастатину/езетимібу дітям (віком до 18 років) на даний час не встановлені, тому застосування препарату не рекомендується цій віковій групі.

Передозування

Опублікованих даних щодо передозування розувастатину немає. Не існує специфічного лікування у разі передозування розувастатину.

У клінічних дослідженнях застосування езетимібу 50 мг/добу 15 здоровим добровольцям до 14 днів або 40 мг/добу 18 пацієнтам із первинною гіперхолестеринемією протягом 56 днів загалом добре переносилося. У тварин не спостерігалася токсичність після однократного перорального введення доз 5000 мг/кг езетимібу у щурів і мишей та 3000 мг/кг у собак.

Повідомлялося про декілька випадків передозування езетимібом; у більшості випадків це не спричинило небажаних явищ. Небажані явища, які спостерігалися, не були серйозними.

У разі передозування слід вжити симптоматичних та підтримуючих заходів. Необхідний контроль функції печінки та рівнів КК. Малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним.

Побічні реакції

Короткий огляд профілю безпеки

Небажані явища, що відзначаються при застосуванні розувастатину, зазвичай легкі та тимчасові.

У контрольованих клінічних дослідженнях менше 4 % пацієнтів, які застосовували розувастатин, вийшли із дослідження через небажані реакції.

У клінічних дослідженнях тривалістю до 112 тижнів застосовували тільки езетиміб 10 мг на добу 2396 пацієнтам, разом зі статинами — 11 308 пацієнтам або з фенофібратом — 185 пацієнтам. Побічні реакції, як правило, були легкими та короткочасними. Загальна частота побічних реакцій була подібною при застосуванні езетимібу і плацебо, як і частота припинення лікування внаслідок несприятливих побічних реакцій.

За наявними даними, в клінічних дослідженнях 1200 пацієнтів приймали комбінацію розувастатину та езетимібу. Як повідомляється в опублікаціях, найбільш частими побічними реакціями, пов’язаними з комбінованим застосуванням розувастатину-езетимібу, у пацієнтів з гіперхолестеринемію є збільшення печінкових трансаміназ, шлунково-кишкові порушення та біль у м’язах. Це відомі побічні реакції діючих речовин. Однак фармакодинамічна взаємодія з точки зору небажаних явищ між розувастатином та езетимібом не виключається (див. розділ «Фармакокінетика»).

Табличний перелік побічних реакцій

За частотою небажані реакції розподілені таким чином: часто (≥1/100 та <1/10), нечасто (≥1/1000 та <1/100), рідко (≥1/10000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

1 Частота залежить від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, підвищені рівні тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі) — для розувастатину.

2 Профіль небажаних реакцій на розувастатин за даними клінічних досліджень та великого досвіду постмаркетингового застосування.

3 Езетиміб як монотерапія. Побічні реакції спостерігалися у пацієнтів, які отримували езетиміб (N = 2396), з більшою частотою, ніж при прийомі плацебо (N = 1159).

4 Езетиміб одночасно зі статином. Побічні реакції спостерігалися у пацієнтів, які отримували езетиміб одночасно зі статином (N = 11308), з більшою частотою, ніж при застосуванні тільки статину (N = 9361).

5 Додаткові побічні реакції езетимібу, про які повідомлялось при постмаркетинговому застосуванні. Оскільки ці небажаних реакції були виявлені зі спонтанних повідомлень, їх справжня частота невідома і не може бути оцінена.

Повідомлялося про такі небажані явища при застосуванні деяки х статин ів:

• розлад статевої функції;

• окремі випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо при тривалому застосуванні (див. розділ «Особливості застосування»).

Як і у разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота побічних реакцій залежить, як правило, від дози.

Вплив на нирки

Протеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужками та переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які застосовували розувастатин. Зміни вмісту білка у сечі від нуля або слідів до значення ++ або більше спостерігалися у < 1 % пацієнтів у деяких часових точках в ході застосування препарату в дозах 10 та 20 мг і приблизно у 3 % — при дозі 40 мг. Невелике збільшення частоти зміни вмісту білка від нуля або слідів до значення + спостерігалися при дозі 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшувалася або зникала спонтанно при продовженні терапії. За даними клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень на цей час не виявлено причинно-наслідкового зв’язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

На тлі застосування розувастатину відзначено випадки гематурії, за даними клінічних досліджень частота її мала.

Вплив на скелетну мускулатуру

Ураження скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит), та зрідка рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю або без неї були відзначені при застосуванні будь-яких доз розувастатину, особливо при дозах > 20 мг.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівнів КК; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. Якщо рівні КК підвищені (> 5 від разів ВМН), лікування слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив на печінку

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, відзначалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим.

Частота повідомлень про рабдоміоліз, серйозні порушення з боку нирок та печінки (переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) більша при застосуванні препарату в дозі 40 мг розувастатину.

Дані лабораторних досліджень

Під час контрольованих клінічних досліджень монотерапії клінічно значуще підвищення сироваткових трансаміназ (АЛТ та/або АСТ ≥ 3 разів від ВМН) було подібним при застосуванні езетимібу (0,5 %) та плацебо (0,3 %). У дослідженнях комбінованої терапії частота появи становила 1,3 % у пацієнтів, які супутньо приймали езетиміб та статин, та 0,4 % у пацієнтів, які приймали тільки статин. Подібне підвищення зазвичай було безсимптомне, не пов’язане з холестазом, а показники поверталися до вихідного рівня після відміни терапії або при продовженні лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях спостерігалося підвищення КК (≥ 10 разів від ВМН) у 4 із 1674 (0,2 %) пацієнтів, які приймали тільки езетиміб, порівняно з 1 з 786 (0,1 %) пацієнтів, які приймали плацебо, та у 1 із 917 (0,1 %) пацієнтів, які приймали езетиміб супутньо зі статином, порівняно з 4 із 929 (0,4 %) пацієнтів, які приймали тільки статин. Не було переваги у появі міопатії або рабдоміолізу при прийомі езетимібу порівняно з відповідною групою контролю (тільки плацебо або тільки статин) (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Безпека та ефективність застосування таблеток розувастатину/езетимібу дітям (віком до 18 років) на даний час не встановлені (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Розувастатин

Підвищення рівня креатинкінази >10 разів вище ВМН та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше у 52‑тижневому клінічному дослідженні за участю дітей та підлітків порівняно з дорослими. Проте профіль безпеки розувастатину у дітей та підлітків був подібним до такого у дорослих.

Езетиміб

Діти віком від 6 до 17 років. Під час дослідження за участю підлітків віком від 6 до 10 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (N=138) підвищення рівня АЛТ та/або АСТ (≥ 3 рази від верхньої межі норми) спостерігалися у 1,1 % (1 хворий) у групі езетимібу порівняно з 0 % у групі плацебо. Підвищення КК не було (≥ 10 разів від ВМН). Про випадки міопатії не повідомлялося.

Під час дослідження за участю підлітків віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (N=248) підвищення рівня АЛТ та/або АСТ (≥ 3 разів від верхньої межі норми) спостерігалися у 3 % (4 хворих) у групі езетимібу/симвастатину порівняно з 2 % (2 хворими) у групі монотерапії симвастатином; ці показники становили відповідно 2 % (2 пацієнти) і 0 % щодо підвищення КК (≥ 10 разів від верхньої межі норми). Про випадки міопатії не повідомлялося.

У цьому дослідженні не порівнювали рідкісні побічні реакції на препарат.

Термін придатності Езетім Р

2,5 роки.

Умови зберігання Езетім Р

Для захисту від світла зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 7 таблеток у блістері; по 4 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Адамед Фарма С.А.

Місцезнаходження виробника

вул. Маршала Дж. Пілсудського 5, 95-200, Паб’яніце, Польща.