Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру Дизопроксилу Фумарат таблетки

Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру Дизопроксилу Фумарат інструкція із застосування

Офіційна інструкція лікарського засобу Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру Дизопроксилу Фумарат таблетки 600 мг/200 мг/300 мг. Опис та застосування Efavіrenz/Emtritsitabіn/Tenofovіru Dizoproksilu Fumarat, аналоги та відгуки. Інструкція Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру Дизопроксилу Фумарат таблетки затверджена виробником.

Склад

діючі речовини: ефавіренз, емтрицитабін, тенофовіру дизопроксилу фумарат;

1 таблетка містить ефавірензу 600 мг, емтрицитабіну 200 мг, тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; натрію лаурилсульфат; гідроксипропілцелюлоза; магнію стеарат; суміш для плівкового покриття Opadry II Blue (85F30602) (спирт полівініловий, поліетиленгліколь, титану діоксид, тальк, FD & C Blue #2 (індигокарміновий алюмінієвий лак).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки капсулоподібної форми, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою синього кольору, з тисненням «ТЕЕ» на одній із сторін.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації.

Код АТХ J05A R06.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Ефавіренз — це ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Ефавіренз неконкурентним шляхом інгібує зворотну транскриптазу вірусу ВІЛ-1 і не інгібує значною мірою зворотну транскриптазу ВІЛ-2 або полімерази клітинної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) — α, β, γ та δ. Емтрицитабін є нуклеозидним аналогом цитидину. Тенофовіру дизопроксил фумарат перетворюється іn vіvo у тенофовір, аналог нуклеозидного фосфату (нуклеотиду) аденозину монофосфату.

Емтрицитабін і тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами з утворенням емтрицитабіну трифосфату і тенофовіру дифосфату відповідно. Дослідження іn vіtro показали, що і емтрицитабін, і тенофовір можуть повністю фосфорилюватися, коли об’єднуються разом у клітинах. Емтрицитабін трифосфат і тенофовір дифосфат конкурентним шляхом пригнічують зворотну транскриптазу вірусу ВІЛ-1, що призводить до руйнування ланцюжків вірусної ДНК.

Емтрицитабін трифосфат і тенофовір дифосфат є слабкими інгібіторами полімерази ДНК у ссавців, крім того, не було свідчень мітохондріальної токсичності як іn vіtro, так і іn vіvo.

Антивірусна активність іn vіtro. Ефавіренз показав антивірусну активність щодо найбільш нефілогенетичних ізолятів В (підтипи A, AE, AG, C, D, F, G, J і N), але його антивірусна активність знижена щодо групи О вірусів. Емтрицитабін проявляє антивірусну активність щодо типів A, B, C, D, T, F і G ВІЛ-1. Тенофовір проявляє антивірусну активність щодо типів A, B, C, D, T, F, G і O ВІЛ-1. Емтрицитабін і тенофовір показали специфічну активність проти штамів ВІЛ-2 і антивірусну активність проти вірусу гепатиту В (ВГВ).

У комбінованих дослідженнях іn vіtro з вивчення антивірусної активності при одночасному застосуванні ефавірензу і емтрицитабіну, ефавірензу і тенофовіру, а також емтрицитабіну і тенофовіру спостерігалися додаткові синергічні антивірусні ефекти.

Резистентність. Резистентність до ефавірензу може визначатися іn vіtro і проявлятися як заміщення однієї або декількох амінокислот у зворотній транскриптазі ВІЛ-1, у тому числі L100І, V108І, V179D і Y181C. K103N — найчастіше заміщення зворотної транскриптази у вірусних ізолятах пацієнтів з рецидивом вірусного навантаження під час клінічних досліджень ефавірензу. Заміщення також спостерігали у положеннях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 або 225 зворотної транскриптази, проте з меншою частотою і часто тільки в комбінації з К103N. Профілі перехресної резистентності для ефавірензу, невірапіну і делавідрину іn vіtro показали, що заміщення К103N призводить до втрати чутливості до всіх трьох ННІЗТ.

Можлива перехресна резистентність між ефавірензом і НІЗТ низька, оскільки в них різні зв’язуючі позиції на цільовому ензимі, а також різні механізми дії. Можлива перехресна резистентність між ефавірензом та інгібіторами протеази низька, оскільки цільові ензими різні.

Резистентність до емтрицитабіну або тенофовіру спостерігалася іn vіtro, а також у деяких ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів у зв’язку з заміщеннями M184V, М184І у зворотній транскриптазі при застосуванні емтрицитабіну або з заміщенням К65R у зворотній транскриптазі при застосуванні тенофовіру. Інших шляхів розвитку резистентності до емтрицитабіну або тенофовіру не виявлено. Емтрицитабін-резистентні віруси з мутаціями M184V/І мали перехресну резистентність до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру і зидовудину. Мутація K65R могла також бути селективною для абакавіру або диданозину і призводити до зниження чутливості до цих препаратів, а також до ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру. Тенофовіру дизопроксил фумарат не можна призначати пацієнтам, у яких є мутації К65R вірусу ВІЛ-1. Обидві мутації К65R і М184V/І зберігали повну чутливість до ефавірензу.

У пацієнтів з ВІЛ-1 з мутаціями, асоційованими з трьома або більше аналогами тимідину (ТАМ), що включають M41L або L210W амінокислотні заміщення у зворотній транскриптазі, спостерігалося зниження чутливості до тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Резистентність іn vіvo (у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусні препарати). На даний час дуже мало даних про резистентність у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Однак у 144-тижневому відкритому рандомізованому дослідженні (GS-01-934) з участю пацієнтів, які раніше не отримували лікування противірусними препаратами, при застосуванні ефавірензу, емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксил фумарату в індивідуальних формах випуску (або ефавіренз + фіксована комбінація емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксил фумарату з 96 до 144 тижня), проводилося генотипування ізолятів ВІЛ-1 (із плазми крові) у всіх пацієнтів з підтвердженими рівнями РНК ВІЛ > 400 копій/мл на 144 тижні або при ранньому припиненні участі у дослідженні. На 144-му тижні:

- Мутація M184V/I виникла у 2 із 19 (10,5 %) проаналізованих ізолятів, отриманих від пацієнтів групи ефавіренз + емтрицитабін + тенофовір дизопроксил фумарат, і у 10 із 29 (34,5 %) проаналізованих ізолятів, отриманих у групі ефавіренз + ламівудин/зидовудин (p-показник < 0,05, точний критерій Фішера для порівняння серед усіх пацієнтів груп емтрицитабін + тенофовір дизопроксил фумарат та ламівудин/зидовудин).

- Жоден із проаналізованих вірусів не мав мутації K65R.

Генотипна резистентність до ефавірензу, переважно мутація К103N, виникала у 13 із 19 (68 %) пацієнтів групи ефавіренз + емтрицитабін + тенофовір дизопроксил фумарат, і у 21 із 29 (72 %) пацієнтів групи ефавіренз + ламівудин/зидовудин.

Слід ознайомитися з інструкціями на препарати стосовно інформації про in vivo резистентність.

Пацієнти з коінфекцією ВІЛ та ВГВ. Дуже малий клінічний досвід стосовно пацієнтів з коінфекцією ВІЛ та ВГВ вказує на те, що лікування емтрицитабіном або тенофовіру дизопроксил фумаратом при проведенні КАРТ для контролю ВІЛ інфекції також призводить до зниження рівнів ДНК ВГВ (3 log10 зниження або зниження на 4 — 5 log10 відповідно).

Фармакокінетика.

Для визначення фармакокінетики ефавірензу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксил фумарату використовували їх індивідуальні форми випуску, що окремо застосовували ВІЛ-інфікованим пацієнтам. Біоеквівалентність 1 таблетки (вкритої оболонкою) Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат та 1 таблетки (вкритої оболонкою; 600 мг) ефавірензу плюс 1 тверда капсула (200 мг) емтрицитабіну плюс 1 таблетка (вкритої оболонкою; 245 мг) тенофовіру дизопроксилу (еквівалентно 300 мг тенофовіру дизопроксил фумарату) була підтверджена при застосуванні разової дози натще у здорових добровольців у дослідженні GS-US-177-010.

Всмоктування. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів максимальна концентрація ефавірензу у плазмі крові досягається через 5 годин, а концентрації рівноважного стану досягаються через 6-7 днів. У 35 пацієнтів, що одержували ефавіренз у дозі 600 мг 1 раз на добу, рівноважна максимальна концентрація (Cmax) становила 12,9 ± 3,7 мкмоль (29 %) [середнє значення ± стандартне відхилення (SD) (коефіцієнт варіабельності (% CV)], а значення Cmіn у рівноважному стані становило 5,6 ± 3,2 мкмоль (57 %), значення AUC досягало 184 ± 73 мкмоль•год (40 %).

Емтрицитабін швидко всмоктується з досягненням максимальних концентрацій у плазмі крові через 1-2 години після прийому препарату. Після багаторазового перорального застосування емтрицитабіну у 20 ВІЛ-інфікованих пацієнтів показник Cmax рівноважного стану становив 1,8 ± 0,7 мкг/мл (середнє ± SD) (39 % CV), показник Cmіn рівноважного стану становив 0,09 ± 0,07 мкг/мл (80 %) і значення AUC становило 10,0 ± 3,1 мкг•год/мл (31 %) протягом 24-годинного інтервалу між прийомом препарату.

Після прийому тенофовіру дизопроксил фумарату в одноразовій дозі 300 мг ВІЛ-інфікованими пацієнтами натще, максимальні концентрації тенофовіру досягалися протягом 1 години, а значення Cmax і AUC (середнє ± SD) (% CV) становили 296 ± 90 нг/мл (30 %) і 2 287 ± 685 нг•год/мл (30 %) відповідно. Пероральна біодоступність тенофовіру із тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні натще становила приблизно 25 %.

Вплив прийому їжі. Препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат рекомендовано застосовувати на порожній шлунок, оскільки їжа може посилювати експозицію ефавірензу, що може призводити до підвищення частоти розвитку побічних реакцій. Очікується, що експозиція тенофовіру (AUC) буде приблизно на 30 % нижчою після прийому препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат на порожній шлунок, ніж при індивідуальному прийомі тенофовіру дизопроксил фумарату під час їди.

Розподіл. Ефавіренз активно зв’язується (> 99 %) з білками плазми крові, переважно альбумінами. Іn vіtro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові становить < 4 % і не залежить від концентрації в діапазоні 0,02-200 мкг/мл. Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу емтрицитабіну становить 1,4 л/кг. Після перорального застосування емтрицитабін широко розподіляється в усіх тканинах тіла. Середнє співвідношення концентрації у плазмі крові та крові становить приблизно 1,0, а середнє співвідношення концентрації у спермі до плазмової концентрації становить приблизно 4,0.

Іn vіtro зв’язування тенофовіру з білками плазми крові та сироватки крові людини становить відповідно <0,7 % і 7,2 % при діапазоні концентрацій тенофовіру 0,01 — 25 мкг/мл. Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу тенофовіру становить приблизно 800 мл/кг. Після перорального прийому тенофовір активно розподіляється в усіх тканинах організму.

Виведення. Ефавіренз має відносно довгий період напіввиведення — мінімально 52 години після прийому разової дози і 40-55 годин після багатократного застосування. Приблизно 14-34 % дози радіоактивно міченого ефавірензу виводиться з сечею, і менше 1 % дози виводиться разом із сечею як незмінений ефавіренз.

Після перорального застосування період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин. Емтрицитабін виводиться переважно нирками, з майже повним виведенням дози з сечею (приблизно 86 %) і калом (приблизно 14 %). 13 % дози емтрицитабіну виводиться з сечею у вигляді трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну становить близько 307 мл/хв.

Після перорального прийому період напіввиведення тенофовіру становить приблизно 12-18 годин. Тенофовір головним чином виводиться нирками, як фільтраційною, так і активною тубулярною транспортною системою, причому приблизно 70-80 % дози виводиться з сечею у незміненому вигляді після внутрішньовенного введення. Видимий кліренс тенофовіру становить приблизно 307 мл/хв. Нирковий кліренс становить приблизно 210 мл/хв, що перевищує швидкість клубочкової фільтрації. Це свідчить про важливість активної тубулярної секреції у виведенні тенофовіру.

Клінічні характеристики

Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру Дизопроксилу Фумарат Показання

Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат є фіксованою комбінацією для лікування інфекції, спричиненої вірусом імунодефіциту людини-1 (ВІЛ-1), у дорослих і підлітків віком від 10 років та з масою тіла не менше 35 кг.

Слід розглянути офіційні інструкції щодо лікування ВІЛ-інфекції, наприклад рекомендації ВООЗ

Протипоказання

- Гіперчутливість до будь-якої діючої або допоміжної речовини, що входить до складу препарату.

- Порушення функції печінки тяжкого ступеня тяжкості (клас С за Чайлдом-П’ю-Туркоттом).

- Одночасне застосування з терфенадіном, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад, ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном). Конкуренція ефавірензу за цитохром P450 (CYP) 3A4 може призвести до інгібування метаболізму та потенціювати розвиток серйозних та/або побічних реакцій, що загрожують життю (наприклад, аритмії серця, пролонгованої седації або пригнічення дихання).

- Одночасне застосування з вориконазолом. Ефавіренз значно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі крові, а вориконазол значно підвищує концентрації ефавірензу у плазмі крові. Оскільки Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат є комбінованим препаратом з фіксованою дозою компонентів, коригування дози ефавірензу неможливе.

- Одночасне застосування з рослинними препаратами, що містять звіробій (Hypericum perforatum), оскільки існує ризик зниження концентрацій у плазмі крові та ослаблення клінічних ефектів ефавірензу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Взаємодії стосовно Ефавірензу

Дослідження взаємодій препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат з іншими препаратами не проводили. Оскільки до складу препарату входять ефавіренз, емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил фумарат, можуть виникати взаємодії, що спостерігалися при індивідуальному застосуванні цих лікарських засобів. Дослідження взаємодій для цих компонентів проводили з участю дорослих пацієнтів.

Оскільки препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат є комбінованим препаратом, його не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять такі самі діючі речовини — емтрицитабін або тенофовіру дизопроксилу фумарат. Препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат не слід застосовувати з препаратами, що містять ефавіренз, за винятком випадків, коли необхідна корекція дози, наприклад, при застосуванні з рифампіцином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Через аналогічність емтрицитабіну препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат не слід застосовувати одночасно з іншими аналогами цитидину, наприклад, ламівудин. Також препарат не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом або препаратами, що містять тенофовіру алафенамід.

Ефавіренз виводиться через метаболізм печінки, переважно каталізується генетично поліморфічним цитохромом (CYP) 450 ізоформою CYP2B6, але також і CYP3A. Тому препарати, що змінюють активність CYP2B6 або CYP3A, можуть змінити концентрацію Ефавірензу у плазмі крові.

Ефавіренз in vivo індукує CYP3A4, CYP2B6 і UGT1A1. Препарати, що є субстратами цих ферментів, можуть мати нижчі концентрації у плазмі крові при одночасному застосуванні з ефавірензом. Ефавіренз може бути індуктором CYP2C19 і CYP2C9; також спостерігалась інгібіція in vitro, а сукупний вплив при одночасному застосуванні субстратів цих ферментів не з’ясований.

Експозиція ефавірензу може посилюватися при одночасному застосуванні з препаратами (наприклад, ритонавіром) або їжею (наприклад, грейпфрутовий сік), що інгібують активність CYP3A4 або CYP2B6. Складові, що індукують ці ензими, можуть призвести до зменшення концентрації ефавіренцу в плазмі крові. Трав’яні суміші або препарати (наприклад, екстракт гінкго білоба або звіробою), які індукують ці ензими, можуть привести до зниження концентрації у плазмі крові при одночасному застосуванні з ефавірензом. Одночасне застосування звіробою протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування екстракту гінгко білоба не рекомендоване (див. розділ «Особливості застосування»).

Ефавіренз протипоказано одночасно застосовувати з терфенадіном, астемізолом, цизапридом, пімозидом, бепридилом або похідними алкалоїдами ріжків, оскільки це може спричинити зміну концентрації цих препаратів у плазмі крові (див. розділ «Протипоказання»).

In vitro та клінічні дослідження фармакокінетичних взаємодій продемонстрували низький потенціал CYP-опосередкованих взаємодій з участю емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксил фумарату та інших лікарських засобів.

Взаємодії стосовно Емтрицитабіну

In vitro емтрицитабін не інгібує метаболізм, опосередкований будь-яким із наступних ізотопів CYP450 людини: 1А2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2Д6 та 3А4, і не інгібує ферментативну глюкуронізацію.

Не виявлено клінічно значущої взаємодії при одночасному застосуванні емтрицитабіну з індинавіром, зидовудином, ставудином, або фамцикловіром. Емтрицитабін переважно виводиться через клубочкову фільтрацію та активну канальцеву секрецію. За винятком фамцикловіру та тенофовіру дизопроксилу, результат одночасного введення емтрицитабіну з лікарськими засобами, які виводяться нирками, або іншими лікарськими засобами, що впливають на функцію нирок, не оцінювався. Оскільки емтрицитабін та тенофовір виводяться переважно нирками, одночасне застосування Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарат з препаратами, що ослаблюють функцію нирок або конкурують за активну тубулярну секрецію (наприклад з цидофовіром), може підвищувати сироваткові концентрації емтрицитабіну, тенофовіру та/або препаратів, що застосовуються одночасно. Немає ніякого клінічного досвіду або вірусологічного обґрунтування щодо одночасного введення емтрицитабіну та аналогів цитидину. Отже, препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарат не слід застосовувати в комбінації з ламівудином для лікування ВІЛ-інфекції (див розділ «Особливості застосування»).

Взаємодії стосовно Тенофовіру

Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу та діданозину не рекомендовано (див. розділ «Особливості застосування» та таблицю 1, зазначену нижче).

Препарати, що виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір виводяться переважно нирками, одночасне застосування Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат з препаратами, що ослаблюють функцію нирок або конкурують за активну тубулярну секрецію (наприклад, цидофовір), може підвищувати сироваткові концентрації емтрицитабіну, тенофовіру та/або препаратів, що застосовуються одночасно.

Слід уникати призначення препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат під час або незадовго після застосування нефротоксичних препаратів. Деякі приклади включають (але не обмежуються) аміноглікозиди, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір або інтерлейкін-2 (див розділ «Особливості застосування»).

Враховуючи, що такролімус може впливати на функцію нирок, рекомендується проводити ретельний моніторинг при їх одночасному застосуванні.

Інші взаємодії.

Взаємодії лікарських засобів описані на основі досліджень, що були проведені з ефавірензом, емтрицитабіном або тенофовіру дизопроксилом як окремими препаратами або можливими взаємодіями лікарських засобів; ніяких досліджень щодо взаємодії лікарських засобів, використовуючи фіксовану комбінацію доз, проведено не було. Не слід вважати наступний перелік взаємодій вичерпним, але вважати його як ознаку тих лікарських засобів, де слід дотримуватися обережності (підвищення експозиції позначається як «­», зниження експозиції як «¯», без змін як ««»).

Таблиця 1. Взаємодії препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат, таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 600 мг/200 мг/300 мг

Взаємодія з тестом на канабіноїди

Ефавіренз не зв’язується з канабіноїдними рецепторами. У добровольців, не інфікованих ВІЛ, які отримували ефавіренз, були отримані псевдо-позитивні результати тесту на визначення канабіноїдів у сечі. У таких випадках рекомендується підтверджувальне випробування більш специфічним методом, таким як газова хроматографія/мас-спектрометрія.

Особливості застосування

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами.

Оскільки препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат є комбінованим препаратом, його не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять такі самі діючі речовини — емтрицитабін або тенофовіру дизопроксил фумарат. Препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат не слід застосовувати з препаратами, що містять ефавіренз, за винятком випадків, коли необхідна корекція дози (наприклад, при застосуванні з рифампіцином). З причини аналогічності емтрицитабіну препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат не слід застосовувати одночасно з іншими аналогами цитидину (наприклад, ламівудин). Також препарат не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Одночасне застосування препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат і діданозину не рекомендовано, оскільки експозиція діданозину значно посилюється після застосування з тенофовіру дизипроксил фумаратом, що може підвищувати ризик розвитку побічних реакцій, асоційованих з діданозином. Рідко повідомлялося про розвиток панкреатиту та лактацидозу, іноді з летальним наслідком.

Немає даних стосовно безпечності та ефективності застосування препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат у комбінації з іншими противірусними препаратами.

Одночасне застосування з екстрактом гінкго білоба не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з амодіахіном (протималярійний засіб) не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), оскільки експозиція амодіахіну значно посилюється після одночасного введення Ефавірензу. Спостерігається гепатотоксичність.

Антивірусні препарати проти ВГС

Одночасне застосування з боцепревіром не рекомендоване, оскільки концентрація симепревіру у плазмі крові значно знижується через індукцію CYP3A ефавірензом, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту симепревіру (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з використанням софосбувіру/велпатасвіру не рекомендоване, оскільки концентрація плазми велпатасвіру значно знижується внаслідок індукції CYP3A ефавірензом, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту велпатасвіру (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування ледіпасвіру/софосбувіру та ефавірензу/емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу призвело до посилення впливу тенофовіру та помірного зниження експозиції ледіпасвіру. Слід контролювати побічні реакції, пов'язані з тенофовіром, у пацієнтів, які приймають ледіпасвір/софосбувір та препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарат (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з бедаквіліном не рекомендоване, оскільки концентрація бедаквіліну у плазмі знижується через індукцію CYP3A ефавірензом, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту бедаквіліну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід від схеми противірусного лікування, що включає інгібітор протеази.

Наявні дані вказують на те, що у пацієнтів при переході від схеми противірусного лікування, яка включає інгібітор протеази, до застосування препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/ Тенофовіру дизопроксилу фумарат, може знижуватися відповідь на терапію. Стан таких пацієнтів слід уважно спостерігати стосовно підвищення вірусного навантаження і (оскільки профіль безпечності застосування ефавірензу та інгібіторів протеази відрізняється) побічних реакцій.

Опортуністичні інфекції.

У пацієнтів, які отримують препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат або будь-яку іншу противірусну терапію, можуть розвиватися опортуністичні інфекції або інші ускладнення ВІЛ-інфекції. З цієї причини лікар повинен проводити ретельне клінічне спостереження стану пацієнтів з ВІЛ-асоційованими захворюваннями.

Передача ВІЛ.

Пацієнту слід пояснити, що противірусні препарати, у тому числі Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат, не захищають від ризику передачі ВІЛ іншим людям при статевому контакті або через кров. Слід продовжувати дотримуватися відповідних заходів безпеки.

Вплив прийому їжі.

Застосування препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат під час прийому їжі може посилювати експозицію ефавірензу та призводити до зростання частоти виникнення побічних реакцій. Препарат рекомендовано застосовувати на порожній шлунок, бажано перед сном.

Захворювання печінки.

Фармакокінетика, безпечність та ефективніcть препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/ Тенофовіру дизопроксилу фумарат у пацієнтів з серйозними захворюваннями печінки не встановлені. Препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат протипоказаний пацієнтам з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня тяжкості і не рекомендований пацієнтам з порушеннями функції печінки середнього ступеня тяжкості. Оскільки ефавіренз метаболізується головним чином системою цитохрому P450 (CYP450), слід з обережністю застосовувати препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат пацієнтам із порушеннями функції печінки легкого ступеня тяжкості. Стан таких пацієнтів потрібно ретельно спостерігати стосовно появи побічних ефектів ефавірензу, особливо симптомів з боку нервової системи. З періодичними інтервалами слід проводити лабораторні аналізи для оцінки перебігу захворювання печінки.

У пацієнтів з уже існуючими порушеннями функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, у ході комбінованої противірусної терапії підвищується частота патологічних змін функції печінки; стан таких пацієнтів слід спостерігати відповідно до стандартної практики. При ознаках погіршання перебігу захворювання печінки або стійкого підвищення рівнів трансаміназ сироватки крові (у >5 разів за верхню межу норми), слід співставити переваги продовження лікування препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат та потенційні ризики вираженої печінкової токсичності. Стосовно таких пацієнтів слід розглянути питання про тимчасове припинення або відміну лікування.

У пацієнтів, які отримують лікування іншими препаратами, що асоційовані з розвитком печінкової токсичності, рекомендовано контролювати рівні печінкових ферментів.

Реакції з боку печінки.

У постмаркетинговому періоді повідомлялося про печінкову недостатність у пацієнтів з відсутністю в анамнезі захворювань печінки або відомих факторів ризику. У всіх пацієнтів (незалежно від наявності порушення функції печінки або факторів ризику) слід розглянути питання про моніторинг рівнів печінкових ферментів.

Пацієнти з ВІЛ і ко-інфекцією вірусу гепатиту В (ВГВ) або С (ВГС).

Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану противірусну терапію, мають підвищений ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.

Лікар повинен керуватися поточними рекомендаціями щодо лікування ВІЛ для проведення оптимальної терапії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з ко-інфекцією ВГВ.

У випадку одночасної противірусної терапії гепатиту В або С слід ознайомитися з відповідними інструкціями на препарати, що застосовуються.

Безпечність та ефективніть застосування препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат для лікування хронічної інфекції ВГВ не досліджувалися. У дослідженнях фармакодинаміки емтрицитабін та тенофовір окремо і в комбінації продемонстрували активність проти ВГВ.

Невеликий клінічний досвід свідчить про активність проти ВГВ у емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксил фумарату при їх застосуванні у комбінованій противірусній терапії для контролю ВІЛ інфекції. Відміна препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат у пацієнтів з ВІЛ та ВГВ може призводити до різкого тяжкого загострення гепатиту. Пацієнти з ВІЛ та ВГВ, які припинили лікування препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат, повинні бути під ретельним клінічним та лабораторним спостереженням протягом принаймні 4 місяців після закінчення терапії. При необхідності лікування гепатиту В може бути відновлено. Для пацієнтів із прогресуючим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки посттерапевтичне загострення гепатиту може призводити до декомпенсації функції печінки.

Симптоми з боку психіки.

Про побічні реакції з боку психіки повідомляли у пацієнтів, які отримували лікування ефавірензом. Пацієнти з психіатричними розладами в анамнезі мають вищий ризик розвитку серйозних побічних реакцій з боку психіки. Зокрема, тяжка депресія виникала частіше у пацієнтів з депресією в анамнезі. У постмаркетинговому періоді повідомлялося про тяжку депресію, летальний наслідок через суїцид, марення та психозоподібну поведінку. Необхідно поінформувати пацієнтів про те, що у разі появи симптомів тяжкої депресії, психозу або суїцидальних думок вони повинні негайно звернутися до лікаря, щоб установити, чи пов’язані ці симптоми з прийомом ефавірензу, і якщо це підтвердиться, визначити, чи переважає користь від продовження лікування над ризиком.

Симптоми з боку нервової системи.

Про симптоми, включаючи (але не обмежуючись) запаморочення, безсоння, сонливість, погіршення концентрації уваги та патологічні сни, часто повідомляли у пацієнтів, які отримували ефавіренз у дозі 600 мг у клінічних дослідженнях. Запаморочення часто виникало у клінічних дослідженнях застосування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксил фумарату. Про головний біль повідомляли у ході досліджень емтрицитабіну. Симптоми з боку нервової системи, асоційовані із застосуванням ефавірензу, зазвичай виникали у перші 1-2 дні і зникали, як правило, після перших 2-4 тижнів лікування. Пацієнтів необхідно поінформувати, що такі симптоми, що часто виникають, імовірно, зникнуть при продовженні лікування і не передбачають послідуючого розвитку будь-яких симптомів з боку психіки, що виникають менш часто.

Судоми.

При застосуванні ефавірензу конвульсії спостерігалися у пацієнтів із судомами в анамнезі. Пацієнти, які отримують одночасно антиконвульсанти, що метаболізуються переважно печінкою (такі як фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал), можуть потребувати періодичного моніторингу їх рівнів у плазмі. При дослідженні взаємодії лікарських препаратів плазмові концентрації карбамазепіну знижувалися при одночасному застосуванні карбамазепіну з ефавірензом. Запобіжні заходи повинні бути вжиті для всіх пацієнтів із судомами в анамнезі.

Порушення функції нирок.

Препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат не рекомендований пацієнтам з порушенням функції нирок помірного та тяжкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну < 50 мл/хв). У пацієнтів із такими станами при застосуванні комбінованих таблеток неможливо відкоригувати дозу емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксил фумарату.

При застосуванні тенофовіру дизопроксилу повідомляли про порушення функції нирок, ниркову недостатність, підвищений креатинін, гіпофосфатемію та ниркову проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) (див. розділ «Побічні реакції»).

Слід уникати призначення препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарат під час або незадовго до та після застосування нефротоксичних препаратів (наприклад, аміноглікозиди, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір або інтерлейкін-2). У випадку їх одночасного застосування, слід проводити щотижневий моніторинг функції нирок.

Повідомлялося про випадки гострої ниркової недостатності у пацієнтів з факторами ризику до порушення функції нирок, які отримували лікування тенофовіром дизопроксилу, після застосування великих доз нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) із складною структурою. При їх одночасному застосуванні слід проводити моніторинг функції нирок.

Перед початком лікування препаратом, що містить тенофовір дизопроксил, слід визначити кліренс креатиніну, використовуючи розраховану швидкість клубочкової фільтрації.

Слід ретельно зважити користь та ризики перед терапією препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарату у пацієнтів з підвищеним ризиком порушення функції нирок (віком від 50 років, з масою тіла < 50 кг, хворих на цукровий діабет, пацієнтів з неконтрольованою гіпертензією, нирковою недостатністю, одночасне застосування з посиленими інгібіторами протеази або нефротоксичними препаратами (див. розділ «Протипоказання»).

Під час терапії, особливо у пацієнтів з високим рівнем ризику, слід контролювати кліренс креатиніну для виявлення та обмеження подальшого прогресування ниркової недостатності. Також слід рекомендувати визначити фосфат сироватки крові таких пацієнтів.

Якщо у пацієнтів, які приймають емтрицитабін та тенофовір дизопроксилу, рівень фосфату сироватки крові <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну знижується до <50 мл/хв, слід моніторити функцію нирок протягом одного тижня, включаючи вимір глюкози в крові, концентрації калію в крові та глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції», проксимальна тубулопатія).

Слід припинити лікування тенофовіром дизопроксилу пацієнтам із зниженим кліренсом креатиніну до <50 мл/хв або зниженням фосфату сироватки крові нижче 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). При перериванні лікування препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарату також слід враховувати поступове зниження функції нирок, якщо інші причини не виявлені. Якщо показано припинити застосування одного із компонентів препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарату або необхідно модифікувати дозу, слід перейти на лікування індивідуальними формами випуску ефавірензу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу.

Вплив на кістки.

Патологічні зміни кісткової тканини (нечасто призводять до переломів) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією. Якщо є підозри на патологічні зміни кісткової тканини, слід провести відповідні консультації.

Реакції з боку шкіри.

При окремому застосуванні компонентів препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат повідомлялося про висипання від легкого до помірного ступеня тяжкості. Висипання, пов’язане із застосуванням ефавірензу, зазвичай зникало при продовженні лікування. Застосування відповідних антигістамінів та/або кортикостероїдів може покращувати переносимість і прискорювати зникнення висипання. Тяжка форма висипання, асоційована з утворенням пухирів, вологої десквамації або виразок, спостерігалась у понад 1 % пацієнтів при лікуванні ефавірензом. Мультиформна еритема або синдром Стівенса-Джонсона спостерігалися з частотою 0,1 %. Препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/ Тенофовіру дизопроксилу фумарат слід відмінити пацієнтам із тяжкою формою висипання, що характеризується пухирями, десквамацією, враженням слизових оболонок або лихоманкою. Досвід застосування ефавірензу пацієнтам, яким було відмінено інший препарат класу ННІЗТ, обмежений. Препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат не рекомендовано застосовувати у пацієнтів з небезпечними для життя реакціями з боку шкіри (наприклад, синдром Стівенса-Джонсона), що виникали у період застосування ННІЗТ.

Маса тіла та метаболічні показники

Під час антиретровірусної терапії може спостерігатися збільшення маси тіла, рівня ліпідів крові та глюкози. Такі зміни можуть бути частково пов'язані з боротьбою з хворобою та способом життя. Для ліпідів у деяких випадках є докази ефекту лікування, тоді як для збільшення маси тіла немає суттєвих доказів, що стосуються будь-якого конкретного лікування. Для моніторингу ліпідів крові та глюкози вказуються встановлені рекомендації щодо лікування ВІЛ. Ліпідні розлади повинні регулюватися як клінічно доцільні.

Мітохондріальна дисфункція.

Аналоги нуклеозидів і нуклеотидів іn vіtro та іn vіvo були причиною різних мітохондріальних ушкоджень. Повідомлялося про порушення функції мітохондрій у ВІЛ-негативних дітей, на яких впливали нуклеозидні аналоги іn utero та/або у постнатальному періоді. Спостерігалися наступні основні побічні реакції: гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та порушення метаболізму (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто мають тимчасовий характер. Повідомлялося про деякі пізні неврологічні порушення (артеріальна гіпертензія, конвульсії, патологічна поведінка). Дотепер точно невідомо, чи є неврологічні порушення тимчасовими або постійними. Стосовно кожної дитини (навіть ВІЛ-негативної), на яку впливали in utero нуклеотидні та нуклеозидні аналоги, слід проводити подальше клінічне та лабораторне спостереження, а у випадку появи відповідних ознак або симптомів — провести повне обстеження щодо можливої мітохондріальної дисфункції. Ці дані не впливають на діючі національні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів у вагітних жінок для попередження вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ), запальні реакції на безсимптомні або залишкові опортуністичні патогени можуть виникати частіше і бути причиною виникнення серйозних клінічних станів або загострення симптомів. В основному такі реакції спостерігаються протягом перших кілька тижнів або місяців проведення КАРТ. Важливим прикладом є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii. Будь-які симптоми запалення повинні бути у разі необхідності оцінені і призначене відповідне лікування.

Також повідомлялося про аутоімунні порушення (наприклад, базедова хвороба) при імунній реактивації; однак період часу до виникнення порушення був різним і такі реакції можуть виникати через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз.

Хоча і вважається, що етіологія є багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігали переважно у пацієнтів із вираженими проявами ВІЛ-інфекції та/або у випадку тривалої КАРТ. Пацієнтам слід повідомити про необхідність звернутися до лікаря при виникненні ломоти та болю в суглобах, відчуття скутості або утрудненні руху в суглобах.

Літній вік.

Застосування препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат не вивчали у пацієнтів віком від 65 років. Більш імовірно, що у людей літнього віку функція печінки або нирок є ослабленою, тому слід з обережністю проводити лікування препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат у таких пацієнтів.

Допоміжні речовини.

Даний препарат містить 1 ммоль (23,6 мг) натрію в 1 дозі, що слід враховувати у пацієнтів, які дотримуються дієти з контролем споживання натрію.

Препарат містить лактозу. Пацієнти з рідкісними вродженими проблемами непереносимості галактози, недостатності лактози або мальабсорбції глюкозо-галактози можуть мати симптоми непереносимості при його застосуванні.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку. Жінки, які отримують препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/ Тенофовіру дизопроксилу фумарат, не повинні планувати вагітність. У жінок репродуктивного віку перед початком лікування препаратом слід виконати тест на вагітність.

Контрацепція у чоловіків і жінок. Завжди слід застосовувати бар’єрний метод у комбінації з іншими засобами контрацепції (наприклад, пероральними або іншими гормональними контрацептивами) під час лікування препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Оскільки ефавіренз має тривалий період напіввиведення, рекомендовано застосовувати відповідні методи контрацепції протягом 12 тижнів після припинення застосування препарату.

Вагітність.

Ефавіренз. Дефект нервової трубки виникає протягом перших 4 тижнів фетального розвитку (до закриття нервової трубки), потенційний ризик стосується жінок, які застосовують ефавіренз протягом І триместру вагітності.

Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил фумарат. Наявні дані стосовно вагітних жінок (300-1000 результатів вагітності) вказують на відсутність мальформацій або фетальної/неонатальної токсичності, пов’язаної з емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксил фумаратом. Дослідження на тваринах із застосуванням цих препаратів не виявили репродуктивної токсичності.

Препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарату можна використовувати у період вагітності, якщо вважається, що користь переважає ризик.

Годування груддю. Ефавіренз, емтрицитабін та тенофовір проникають у грудне молоко людини. Недостатньо інформації щодо ефектів ефавірензу, емтрицитабіну та тенофовіру у новонароджених/дітей. Ризик для дитини виключати не можна.

Згідно з загальноприйнятим правилом щодо ВІЛ та вагітності (наприклад, від ВООЗ) слід проконсультуватися, перш ніж радити щось пацієнтам з цього питання. Переважні варіанти можуть відрізнятися залежно від місцевих умов.

Фертильність. Немає даних стосовно впливу препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат у людей. Дослідження на тваринах не показали шкідливого впливу ефавірензу, емтрицитабіну або тенофовіру дизопроксил фумарату на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автомобілем і при виконанні роботи з різними механізмами не проводили. Однак повідомлялося про випадки запаморочення під час прийому ефавірензу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату. Ефавіренз може також спричиняти погіршення концентрації уваги та/або сонливість. Пацієнти повинні знати, що у разі виникнення цих симптомів вони повинні уникати потенційно небезпечних занять, наприклад, керування автомобілем або роботи з різними механізмами.

Спосіб застосування Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру Дизопроксилу Фумарат та дози

Терапію повинен проводити лікар з досвідом лікування ВІЛ-інфекції.

Спосіб застосування.

Препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат застосовувати 1 раз на добу.

Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою.

Дозування.

Рекомендована доза препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат становить 1 таблетку (перорально) 1 раз на добу. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат і з моменту належного часу прийому пройшло не більше 12 годин, пацієнту слід якомога швидше прийняти препарат та надалі продовжувати дотримуватися звичайного розкладу застосування препарату. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату і з моменту належного часу прийому пройшло більше 12 годин, пацієнту не слід приймати пропущену дозу, але надалі продовжити прийом препарату у звичайному встановленому режимі.

Якщо протягом 1 години після прийому препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат у пацієнта виникло блювання, йому слід прийняти ще одну таблетку. Якщо блювання виникло у пацієнта більше ніж через 1 годину після прийому препарату, приймати ще 1 таблетку немає потреби.

Препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат рекомендовано приймати на порожній шлунок, оскільки їжа може посилювати експозицію ефавірензу, що може призводити до підвищення частоти побічних реакцій. Для покращання переносимості ефавірензу (враховуючи побічні реакції з боку нервової системи) препарат рекомендовано приймати перед сном.

Якщо показано припинити застосування одного із компонентів препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат або необхідно модифікувати дозу, слід перейти на лікування індивідуальними формами випуску ефавірензу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксил фумарату. Слід ознайомитися з інструкціями на ці препарати.

При відміні препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат слід пам’ятати про тривалий період напіввиведення ефавірензу і тривалий внутрішньоклітинний період напіввиведення емтрицитабіну та тенофовіру. Через індивідуальні варіації таких показників і проблеми розвитку резистентності слід керуватися вказівками з лікування ВІЛ, приймаючи також до уваги причини відміни препарату.

Корекція дози. Якщо препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат застосовувати одночасно з рифампіцином пацієнтам з масою тіла ≥50 кг, слід розглянути питання про додаткову дозу ефавірензу 200 мг/добу (загалом 800 мг).

Окремі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат не рекомендований пацієнтам з порушеннями функції нирок середнього або тяжкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну < 50 мл/хв). Для пацієнтів з такими станами необхідно коригувати дозу емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксил фумарату, що є неможливим при застосуванні комбінованих таблеток.

Пацієнти з порушеннями функції печінки. Пацієнти з порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості (клас А за шкалою Чайлда-П’ю-Туркота) можуть застосовувати препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат у звичайній рекомендованій дозі. Стан пацієнтів слід ретельно спостерігати стосовно розвитку побічних реакцій, особливо симптомів з боку нервової системи, пов’язаних із застосуванням ефавірензу.

Після відміни препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат у пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ та ВГВ слід ретельно спостерігати стан стосовно симптомів загострення гепатиту.

Діти

Безпечність та ефективність застосування препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат дітям віком до 10 років не встановлено, тому його застосування не рекомендоване цій групі пацієнтів.

Передозування

У пацієнтів, які ненавмисно застосовували ефавіренз у дозі 600 мг 2 рази на добу, посилювалися симптоми з боку нервової системи. В одного пацієнта спостерігалося мимовільне скорочення м’язів.

У випадку передозування слід спостерігати за станом пацієнта стосовно ознак токсичності та при необхідності провести стандартне підтримуюче лікування.

Може бути доцільним призначення активованого вугілля для виведення неабсорбованого ефавірензу. Специфічного антидоту ефавірензу немає. Оскільки ефавіренз активно зв’язується з білками крові, малоймовірно що при діалізі значна кількість препарату буде виведена з крові.

При проведенні гемодіалізу з організму може бути виведено до 30 % емтрицитабіну та приблизно 10 % тенофовіру. Невідомо про можливість виведення емтрицитабіну або тенофовіру при проведенні перитонеального діалізу.

Побічні реакції

Коротка характеристика профілю безпеки

Комбінація ефавірензу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу вивчалася у пацієнтів, які застосовували або таблетки комбінованого препарату з фіксованою дозою, або компоненти препарату. Побічні реакції були, як правило, подібними до реакцій, що спостерігалися у попередніх дослідженнях із застосуванням окремих компонентів. Найчастіше повідомлялося про наступні побічні реакції, які розглядалися як можливо або імовірно пов’язані з застосуванням ефавірензу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу у пацієнтів: психіатричні порушення, порушення з боку нервової системи та порушення з боку ШКТ.

Повідомлялося про тяжкі реакції шкіри, такі як синдром Стівенса-Джонсона та мультиформна еритема; нейропсихіатричні побічні реакції (включаючи тяжку депресію, летальний наслідок внаслідок суїциду, психозоподібна поведінка, судоми); тяжкі реакції з боку печінки; панкреатит та лактоацидоз (іноді летальний).

Також рідко повідомлялося про порушення функції нирок, ниркову недостатність та ниркову проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі), що іноді супроводжувалося патологічними змінами кісткової тканини (нечасто переломами). Рекомендовано проводити моніторинг функції нирок у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарат (див. розділ «Особливості застосування»).

Припинення лікування препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарат у пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ та ВГВ може призводити до різкого тяжкого загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарат під час їжі може підвищувати експозицію ефавірензу та частоту розвитку побічних реакцій (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Наступні побічні реакції спостерігалися у ході клінічних досліджень протягом періоду лікування від ВІЛ-1 інфекції, за допомогою ефавірензу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу.

Побічні реакції, що спостерігалися у ході клінічних досліджень та постмаркетингового періоду, зазначені нижче (за системою організму, класом органів та абсолютною частотою).

Частота визначена як: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100) або рідко (від ≥1/10000 до < 1/1000). Крім того, зазначені побічні реакції, виявлені під час та після застосування (частота: «невідома»). Оскільки вони повідомляються добровільно від населення, оцінки частоти не можуть бути визначені.

З боку системи крові та лімфатичної системи:

Часто: нейтропенія.

Нечасто: анемія.

З боку імунної системи:

Часто: алергічна реакція.

Нечасто: гіперчутливість.

З боку метаболізму та харчування:

Дуже часто: гіпофосфатемія.

Часто: гіпертригліцеридемія, гіперглікемія.

Нечасто: гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.

Рідко: лактацидоз.

З боку психіки:

Часто: патологічні сни, тривожність і депресія (тяжка у 1,6 % випадків), безсоння.

Нечасто: афектна лабільність, агресія, сплутаність свідомості, ейфоричний настрій, галюцинації, манія, параноя, спроба суїциду, суїцидальне мислення.

Рідко: невроз*, марення*, завершений суїцид*.

З боку нервової системи:

Дуже часто: головний біль, запаморочення.

Часто: порушення церебральної координації та рівноваги, порушення уваги, сонливість.

Нечасто: ажитація, амнезія, атаксія, патологічна координація, судоми, непослідовна мова, тремор.

З боку органів зору:

Нечасто: нечіткість зору.

З боку органів слуху та лабіринту:

Нечасто: звін у вухах, вертиго.

З боку судинної системи:

Нечасто: припливи.

З боку шлунково-кишкового тракту:

Дуже часто: діарея, нудота, блювання.

Часто: абдомінальний біль, здуття живота, метеоризм, диспепсія, підвищення рівня амілази (у тому числі панкреатичної амілази), підвищення рівня ліпази сироватки крові.

Нечасто: панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи:

Часто: збільшення рівнів АЛТ, АСТ, ГГТ; гіпербілірубінемія.

Нечасто: гострий гепатит.

Рідко: печінкова недостатність*, печінковий стеатоз.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

Дуже часто: висипання (тяжкого ступеня < 1 %).

Часто: свербіж, кропив’янка, зміна забарвлення шкіри (посилення пігментації).

Нечасто: ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона.

Рідко: фотоалергічний дерматит.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини:

Дуже часто: збільшення рівня креатинкінази.

Нечасто: рабдоміоліз, м’язова слабкість, міалгія.

Рідко: остеомаляція (проявляється як біль у кістках і нечасто призводить до переломів) (див. розділ «Особливості застосування»), міопатія.

З боку ниркової та сечовидільної системи:

Нечасто: збільшення рівня креатиніну, протеїнурія, проксимальна ниркова тубулопатія (включаючи синдром Фанконі).

Рідко: ниркова недостатність (гостра та хронічна), гострий тубулярний некроз, нефрит (включаючи гострий інтерстиціальний нефрит)*, нецукровий нирковий діабет.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:

Нечасто: гінекомастія, зниження лібідо.

З боку шлунково-кишкового тракту:

Дуже часто: діарея, блювання, нудота.

Часто: анорексія, ксеростомія, абдомінальний біль, підвищення рівня ліпази сироватки крові, підвищення рівня амілази (у тому числі панкреатичної амілази), диспепсія, метеоризм, підвищений апетит.

Нечасто: панкреатит.

Порушення загального стану та пов’язані зі способом застосування препарату:

Дуже часто: астенія.

Часто: біль, втома.

* Ця побічна реакція ідентифікована у ході постмаркетингового спостереження при застосуванні Ефавірензу, емтрицитабіну або тенофовір дизопроксил фумарату. Частота встановлена методом статистичного підрахування, виходячи із загальної кількості пацієнтів, які отримували будь-які компоненти з фіксованої дози комбінації.

Описання окремих побічних реакцій

Висипання

У клінічних дослідженнях застосування ефавірензу висипання характеризувалося, як правило, макулопапулярним висипанням шкіри легкого та помірного ступеня тяжкості, та виникало протягом перших двох тижнів після початку лікування ефавірензом. У більшості пацієнтів висипання зникало протягом одного місяця при продовженні терапії ефавірензом. Застосування препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарату можна відновити у пацієнтів, які припинили терапію через виникнення висипання. При поновленні лікування препаратом рекомендовано застосовувати відповідні антигістамінні засоби та/або кортикостероїди.

Симптоми з боку нервової системи

Симптоми з боку нервової системи спостерігаються часто при застосуванні ефавірензу, компоненту препарату. У контрольованих клінічних дослідженнях ефавірензу симптоми з боку нервової системи (помірного та тяжкого ступеня тяжкості) виникали у 19 % пацієнтів (тяжкого ступеня тяжкості — у 2 %), а 2 % пацієнтів припинили лікування через розвиток таких симптомів. Симптоми виникали, як правило, протягом перших 1-2 днів лікування ефавірензом і зникали після перших 2-4 тижнів лікування. Прийом препарату на голодний шлунок та перед сном покращує переносимість таких симптомів (див. розділ «Фармакокінетика).

Порушення функції нирок

Оскільки препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарату може призводити до враження нирок, рекомендовано проводити моніторинг функції нирок. Проксимальна ниркова тубулопатія загалом була вилікувана або спостерігалося поліпшення після припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Пацієнти з ризиком порушення функції нирок (наприклад, пацієнти з вихідними факторами ризику ниркових порушень, пацієнти з прогресуючим ВІЛ-захворюванням або пацієнти, які отримують супутнє лікування нефротоксичності) мають підвищений ризик виникнення неповного відновлення функції нирок, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова тубулопатія

Наступні побічні реакції, які зазначені вище під назвами систем організму, можуть виникнути внаслідок проксимальної ниркової тубулопатії, спричиненої тенофовіром дизопроксилу, а саме: рабдоміоліз, остеомаляція (проявляється як біль у кістках і нечасто призводить до переломів), гіпокаліємія, м’язова слабкість, міопатія та гіпофосфатемія. Все це не вважається причинами, пов'язаними з препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарат у відсутності проксимальної ниркової тубулопатії.

Печінкова недостатність при застосуванні препарату е фавіренз

Згідно з постмаркетинговим досвідом, печінкова недостатність, у тому числі випадки у пацієнтів без захворювання печінки в анамнезі або інших чинників ризику, іноді характеризувалася фульмінантним перебігом, у деяких випадках прогресуючи до необхідності трансплантації або летального наслідку.

Взаємодія з диданозином

Одночасне застосування препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарат і диданозину не рекомендовано, оскільки це призводить до посилення на 40-60 % системної експозиції диданозину, що у свою чергу підвищує ризик розвитку побічних ефектів диданозину. Рідко повідомлялося про панкреатит та лактацидоз, іноді з летальним наслідком.

Метаболічні показники

Під час антиретровірусної терапії може спостерігатися збільшення маси тіла, рівня ліпідів крові та глюкози (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив на кістки при застосуванні препарату тенофовіру дизопроксилу у підлітків

Ефект тенофовір-дизопроксилу на кісткову масу у підлітків є специфічною теоретичною проблемою безпеки. Оцінка побічних реакцій грунтується на одному рандомізованому дослідженні, що відбувалось серед 87 ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів у підлітковому віку (12-18 років), які отримували лікування з тенофовіром дизопроксилу (N=45) або плацебо (N=42) у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами протягом 48 тижнів. Результати дослідження кісток, що спостерігались у дітей віком від 12 років, такі як збільшення оновлення кісткової тканини, відповідають тим, які спостерігались у дорослих клінічних випробуваннях (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом (на момент початку КАРТ) можуть розвиватися запальні реакції до безсимптомних або залишкових опортуністичних інфекцій. Також повідомлялося про аутоімунні порушення (наприклад, базедова хвороба); однак період часу до виникнення порушення був різним і такі реакції можуть виникати через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючим ВІЛ-захворюванням або при тривалому застосуванні КАРТ. Частота такого порушення невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Окремі групи пацієнтів

Діти

Дані про безпечність досліджень, у ході яких пацієнти віком до 10 років приймають комбіновану таблетку, відсутні. У дослідженнях з емтрицитабіном, на додаток до побічних реакцій, що були виявлені серед дорослих, у дітей частіше спостерігалися наступні побічні реакції: часто — анемія (9,5 %), дуже часто — зміна забарвлення шкіри (посилення пігментації) (31,8 %). Побічні реакції, що спостерігались у дітей, які отримували лікування тенофовіром динопроксилу, були сумісними з тими, що спостерігались у клінічних дослідженнях тенофовіру дизопроксилу серед дорослих.

Пацієнти літнього віку

Застосування комбінації ефавірензу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу не вивчалося у пацієнтів віком від 65 років. Більш імовірно, що у людей літнього віку функція печінки або нирок є ослабленою, тому слід з обережністю проводити лікування препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарат у таких пацієнтів.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Оскільки тенофовір дизопроксилу може спричиняти токсичність нирок, будь-якому пацієнту з легким погіршенням функції нирок, який приймає препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат, рекомендується уважно стежити за функціями нирок.

Пацієнти з ко-інфекцією ВІЛ/ВГВ або ВГС

Дуже малий клінічний досвід стосовно пацієнтів з ко-інфекцією ВГВ та ВГС. Побічні реакції Ефавірензу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу у пацієнтів, ко-інфікованих ВІЛ/ВГВ або ВІЛ/ВГС, були схожі на реакції, у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, без ко-інфекції. Однак, як і слід було очікувати у даних пацієнтів, підвищення АСТ і АЛТ відбувалося частіше, ніж серед загальних ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Загострення гепатиту після припинення лікування

Пацієнти з ВІЛ та ВГВ, які припинили лікування, повинні бути під ретельним клінічним та лабораторним спостереженням (див. розділ «Особливості застосування»).

Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції у період постмаркетингового спостереження. Це дозволяє проводити постійний моніторинг балансу користі/ризику лікарського засобу. Працівники охорони здоров'я просять повідомити про будь-які побічні реакції власника реєстраційного посвідчення на лікарський засіб або, якщо це можливо, через національну систему звітності.

Термін придатності Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру Дизопроксилу Фумарат

2 роки.

Умови зберігання Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру Дизопроксилу Фумарат

Зберігати в щільно закупореній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 30 таблеток у контейнері HDPE. По 1 контейнеру в пачці з картону.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

СТРАЙДС ФАРМА САЙЕНС ЛІМІТЕД

Strides Pharma Science Limited

Місцезнаходження виробника

№ 36/7, Сурагаджакканахаллі, Індлаваді Кросс, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 562106, Індія

№ 36/7, Suragajakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bengaluru, Karnataka 562106, India

Заявник.

СТРАЙДС ФАРМА САЙЕНС ЛІМІТЕД

Strides Pharma Science Limited

Місцезнаходження заявника.

Opp IIM, Страйдс Хауз, Білекахаллі, Баннергхатта Роад, Бангалор — 560 076, Індія

Opp IIM, Strides House, Bilekahalli, Bannerghatta Road, Bangalore — 560 076, India