Бендамустин Аккорд порошок

Бендамустин Аккорд інструкція із застосування

Офіційна інструкція лікарського засобу Бендамустин Аккорд порошок 10 мл, 50 мл. Опис та застосування Bendamustin Akkord, аналоги та відгуки. Інструкція Бендамустин Аккорд порошок затверджена виробником.

Склад

діюча речовина: бендамустину гідрохлорид еквівалентно бендамустину гідрохлориду моногідрату;

допоміжні речовини: маніт.

Лікарська форма

Порошок для приготування концентрату для розчину для інфузій.

Флакони по 25 мг і 100 мг бендамустину гідрохлориду.

Фармакотерапевтична група

Код ATX: L01AA09.

Фармакологічні властивості

Бендамустину гідрохлорид — алкілуюча антинеопластична речовина із особливим механізмом дії. Антинеопластичний та цитотоксичний ефект бендамустину гідрохлориду пов’язаний переважно з утворенням перехресних зшивок молекул одноланцюгової і дволанцюгової ДНК внаслідок алкілування. В результаті цього порушується матрична функція ДНК і її синтез. Також є дані, що бендамустину гідрохлорид має додаткові антиметаболітні властивості (пурино-аналогічний ефект). Антинеопластичний ефект бендамустину гідрохлориду був підтверджений у численних дослідженнях in vitro на різних клітинних лініях пухлин (рак молочної залози, недрібноклітинний та дрібноклітинний рак легенів, рак яєчників та різні види лейкемії) та in vivo на різних експериментальних моделях пухлин тварин та людини (меланома, рак молочної залози, саркома, лімфома, лейкемія та дрібноклітинний рак легенів).Профіль активності бендамустину гідрохлориду проявлявся в клітинах пухлини людини та відрізнявся від такого в інших алкілуючих засобів. Бендамустину гідрохлорид не демонструє або демонструє лише незначною мірою перехресну резистентність у клітинних лініях пухлин людини із різними механізмами стійкості, що щонайменше частково пояснюється взаємодією з ДНК, яке, порівняно з іншими алкілуючими засобами, триває довше. Крім того, у клінічних дослідженнях було показано, що не існує повної перехресної резистентності між бендамустином та антрациклінами, алкілуючими засобами або ритуксимабом. Клінічні дослідження при хронічній лімфоцитарній лейкемії До перспективного, багатоцентрового, рандомізованого відкритого дослідження було включено 305 пацієнтів, які потребували терапії хронічної лімфоцитарної лейкемії на стадії В або С. Первинну терапію бендамустином у дозуванні 100 мг/м2 внутрішньовенно на 1-й і 2-й дні курсу (терапію В) порівнювали з лікуванням хлорамбуцилом 0,8 мг/кг на 1-й та 15-й дні курсу (терапія С). Пацієнти, які отримували терапевтичну схему В, мали значно більшу середню виживаність без прогресування, ніж пацієнти, які застосовували схему терапії С (22 проти 9 місяців, р <0,0001). Середня тривалість ремісії становила 19 місяців у групі застосування схеми терапії В і 6 місяців у групі застосування схеми терапії С (р <0,0001). Аналіз даних про безпеку в обох групах лікування не показав непередбачених побічних ефектів ні за типом, ні за частотою. Клінічні дослідження при неходжкінській лімфомі в комбінації з ритуксимабом Під час базового рандомізованого дослідження фази III порівнювали лікування першої лінії 4- тижневими курсами бендамустину у дозі 90 мг/м2 внутрішньовенно на 1-й і 2-й дні курсу в комбінації із 375 мг/м2 ритуксимабу внутрішньовенно на 1-й день курсу (терапія BR) із 3- тижневими курсами ритуксимабу у дозі 375 мг/м2 внутрішньовенно на 1-й день курсу та стандартною схемою СПОР (750 мг/м2 циклофосфаміду, 50 мг/м2 доксорубіцину, 1,4 мг/м2 вінкристину та 100 мг преднізолону) у 549 пацієнтів із запущеною індолентною неходжкінською лімфомою або мантійноклітинною лімфомою. Всього було застосовано 6 циклів у 82% пацієнтів за схемою терапії BR та 86% пацієнтів за стандартною схемою СПОР. Статистично значуще та клінічно значуще поліпшення виживаності без прогресування за оцінками дослідників було досягнуто у пацієнтів за схемою терапії BR порівняно з пацієнтами за схемою CHOP (в середньому 61,4 місяці проти 31,3 місяці, співвідношення ризиків = 0,607, р <0 , 0001). За винятком співставних результатів по лімфомам у граничній зоні, ця значна різниця у виживаності обох методів терапії зберігалася також і в гістологічних підгрупах та вікових групах (<65 років та >65 років). Лікування методом BR також призвело до значно вищих показників повної ремісії (43% проти 29%, р <0,0009). За оцінками незалежної комісії, виживаність без прогресування захворювання за критеріями ВООЗ становила 30,6 проти 23,3 місяця, співвідношення ризиків = 0,735 (0,50, 1,08), р = 0,0420 а згідно з критеріями Міжнародної робочої групи (IWG) 33,1 проти 28,2 місяців, співвідношення ризиків = 0,687 (0,45, 1,05), р- 0,03. Проміжна оцінка незалежного оглядового комітету іншого рандомізованого відкритого паралельного групового дослідження з бендамустином гідрохлоридом та ритуксимабом (BR) порівняно з ритуксимабом, циклофосфамідом, вінкристином та преднізолоном (R-CVP) або ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином, винкристином та преднізоном (R-CH3) при терапії першої лінії 336 пацієнтів із запущеною індолентною неходжкінською лімфомою або мантійноклітинною лімфомою також показали кращі результати на користь BR (повна ремісія: 31% проти 25%; загальна відповідь 96% проти 91%). Позитивна дія серед популяції індолентної неходжкінської лімфоми була однаково високою. Мієлосупресія (72% проти 43%), алопеція (35% проти 3%) та периферичні нейропатії (25% проти 3%) частіше зустрічалися при лікуванні схемами R-CHOP/R-C VP, тоді як під час лікування BR було більше реакцій гіперчутливості (16% проти 8% та 10% проти 4%). Клінічні дослідження при індоленпіній неходжкінській лімфомі, рефрактерній до ритуксимабу У неконтрольованому багатоцентровому відкритому дослідженні 100 пацієнтів з індолентною В-клітинною неходжкінською лімфомою, рефрактерних до монотерапії або комбінованої терапії ритуксимабом, отримували лікування бендамустином гідрохлоридом у вигляді монотерапії. Пацієнти отримали 3 середні цикли попередньої хіміотерапії та 2 середні попередні цикли терапії, що містить ритуксимаб. Пацієнти не відповідали на попередню терапію ритуксимабом або захворювання прогресувало протягом 6 місяців. Доза бендамустину гідрохлориду становила 120 мг/м2 внутрішньовенно на 1-й і 2-й дні курсу, та за планом було принаймні 6 циклів терапії’. За оцінками незалежної комісії з огляду, загальний коефіцієнт ефективності склав 75 %, повної ремісії та непідтвердженої повної ремісії — 17 %, часткової ремісії — 58 %. Середня тривалість ремісії становила 40 тижнів. В іншому неконтрольованому багатоцентровому відкритому дослідженні з участю 76 пацієнтів були обстежені пацієнти з індолентною або трансформованою В-клітинною неходжкінською лімфомою. Пацієнти не відповідали на застосування ритуксимабу у вигляді монотерапії або комбінованої терапії протягом 6 місяців, або побічні ефекти виникали при попередньому лікуванні ритуксимабом. Пацієнти отримували 3 середні та 3 попередні цикли хіміотерапії або біологічної терапії та середні 2 цикли ритуксимабу. Загальна частота відповіді становила 76 % із медіаною часу відповіді 5 місяців (29 тижнів [95 % ДІ 22,1, 43,1]). Третє неконтрольоване багатоцентрове відкрите дослідження, в якому брали участь 69 пацієнтів, включало пацієнтів з рецидивуючими або рефрактерними індолентними неходжкінськими лімфомами або мантійноклітинною лімфомою, які раніше проходили 1-7 курсів хіміотерапії та/або біологічної терапії, включаючи 25 пацієнтів, які не відповідали на лікування ритуксимабом. Загальна частота відповіді у всіх пацієнтів становила 91,3 % та 96,0 % для випадків, рефракторних до ритуксимабу; середня виживаність без прогресування ще не була досягнута після 12 місяців спостереження. Фармакокінетика. Розподіл В рівноважному стані об’єм розподілу становить 15,8 — 20,5 л. Більше 95 % активної речовини зв’язується з білками плазми крові (переважно з альбуміном). Метаболізм У дослідженнх in vitro бендамустин не інгібує CYP 1А4, CYP 2с9/10, CYP 2D6, CYP 2Е1 та CYP 3А4. Екскреція Бендамустину гідрохлорид метаболізується переважно в печінці. Основним способом виведення бендамустину гідрохлориду є його гідроліз до моногідрокси- та дигідрокси- бендамустину. В утворенні N-десметилбендамустину та окисненого метаболіту відбувається за допомогою ізоферменту цитохрому Р450 (CYP) 1А2. Інші значні шляхи метаболізму бендамустину включають кон’югацію з глутатіоном. Тривалість періоду напіввиведення в 1-й фазі (ti/г) після внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії бендамустину в дозі 120 мг/м2 поверхні тіла становила 28,2 хв. Середнє значення загального кліренсу після 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії препарату становило 639,4 мл/хв. Близько 20 % уведеної дози виділялося із сечею протягом 24 годин, половина з якої була активною материнською субстанцією. З жовчю виводяться переважно полярні метаболіти (0,1 % активної материнської субстанції). Комбінована терапія із застосуванням бендамустину гідрохлориду 90 мг/м2 або 120 мг/м2 внутрішньовенно на 1-й і 2-й дні курсу з 375 мг/м2 ритуксимабу внутрішньовенно на 1-й день курсу не вказувала на те, що ритуксимаб впливає на фармакокінетику бендамустину, і незмінений бендамустин швидко виводився. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів. Печінкова недостатність Фармакокінетика бендамустину не змінювалася у пацієнтів із 30-70 % пухлинним/метастатичним ураженням органа та нормальною функцією печінки, або зі незначним/помірним зниженням функції печінки (сироватковий білірубін <3,0 мг/дл). Пацієнтів з печінковою недостатністю ступеня В/С за класифікацією Чайлда-П’ю не вивчали. Ниркова недостатність У пацієнтів з кліренсом креатиніну >10 мл/хв (включаючи пацієнтів, що перебувають на діалізі), не спостерігалося значних відмінностей у показниках Стах, tmax, AUC, в t/p об’єм розподілу та екскреції порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки та нирок. Пацієнти літнього віку До фармакокінетичних досліджень було включено осіб віком до 84 років. Віковий фактор не впливав на фармакокінетику бендамустину. Доклінічні дані Побічні ефекти, які не спостерігалися у клінічних дослідженнях, але спостерігалися у тварин, із рівнем впливу, подібним до терапевтичного впливу на людину, і яке можна оцінити як потенційно важливе для клінічного використання, були такими: гістологічні дослідження у собак виявили макроскопічну видиму гіперемію слизової оболонки та шлунково-кишкові кровотечі. Мікроскопічні дослідження показали значні зміни лімфатичної тканини, які вказують на імуносупресію та канальцеві зміни нирок та яєчок, а також атрофічні некротичні зміни епітелію передміхурової залози. Дослідження на тваринах показують, що бендамустин є ембріотоксичним та тератогенним. Бендамустин індукує хромосомні аберації і є мутагенним як in vivo, так і in vitro. У тривалих дослідженнях на самках мишей бендамустин був канцерогенним. В експерименті in vitro на клітинах ПЕК потік калію інгібувався до 65 % стабільно експресованими каналами HERG із 200 мкМ бендамустину. Однак, немає додаткових доказів ризику серцево-судинних захворювань (подовження інтервалу QT) на підставі доклінічних досліджень.

Клінічні характеристики

Бендамустин Аккорд Показання

Хронічна лімфоцитарна лейкемія.

Терапія першої лінії при фолікулярній неходжкінській лімфомі в поєднанні з ритуксимабом. Фолікулярна неходжкінська лімфома у пацієнтів при прогресуванні хвороби під час або через 6 місяців після лікування ритуксимабом чи терапії’, що містила ритуксимаб. Немає клінічних досліджень щодо лікування рецидиву через 6 місяців.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до бендамустину та/або маніту. • Вагітність, підозра на вагітність та період годування груддю. • Тяжка печінкова недостатність (рівень білірубіну сироватки крові >3,0 мг/дл). • Жовтяниця. • Тяжке пригнічення кісткового мозку та виражені зміни кількості формених елементів у крові. • Хірургічне втручання менш ніж за 30 днів до початку лікування. • Інфекції, особливо ті, які супроводжуються лейкопенією. • Період вакцинації проти жовтої гарячки.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Жодних досліджень in vivo не проводили.

При одночасному застосуванні бендамустину з іншими мієлосупресивними засобами, ефект бендамустину та/або препаратів, що впливають на кістковий мозок, може потенціюватися. Проведення будь-якого лікування, що ослаблює загальний стан пацієнта або пригнічує функцію кісткового мозку, може підсилювати токсичні ефекти бендамустину. Одночасне застосування бендамустину із циклоспорином або такролімусом може призвести до значної імуносупресії з ризиком розвитку лімфопроліферації.

Цитостатики можуть зменшувати вироблення антитіл після вакцинації живими вакцинами та підвищувати ризик виникнення інфекції, що може призвести до летального наслідку. Цей ризик підвищується у пацієнтів з ослабленою імунною системою внаслідок основного захворювання. Бендамустин метаболізується ізоферментом CYP 1А2 цитохрому Р450 (див. розділ «Фармакокінетика»). Тому можлива взаємодія з інгібіторами CYP 1А2, такими як флувоксамін, ципрофлоксацин, ацикловір або циметидин.

Особливості застосування

Мієлосупресія

У пацієнтів, які застосовують бендамустин, може розвинутися мієлосупресія. Необхідно проводити контроль кількості формених елементів у крові та припинити лікування при кількості лейкоцитів <3 хЮ9/л та/або тромбоцитів <7,5*109/л. Курс лікування препаратом можна продовжувати при таких показниках: лейкоцити >4*109/л і тромбоцити >100*109/л. У разі необхідності лікування слід продовжувати у наступному курсі зі зниженою дозою.

Інфекції

Під час лікування бендамустином повідомляли про розвиток інфекцій із серйозним, у т.ч. із летальним наслідком, включаючи бактеріальні інфекції (пневмонія та сепсис) та інфекції, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами (опортуністичні інфекції), такими як збудники пневмоцистної пневмонії, вітряної віспи, і цитомегаловірусу. Лікування бендамустином може призвести до тривалої лімфопенії (<600/мкл) і зниженого рівня CD4- позитивних Т-клітин (Т-хелперів) (<200/мкл) протягом принаймні 7-9 місяців після завершення лікування. Лімфопенія та зниження кількості СЦ4-позитивних Т-клітин виявляється більш вираженим, коли бендамустин застосовують у комбінації з ритуксимабом. Пацієнти з лімфопенією та низькою кі.лькісію СЦ4-позитивних Т-клітин, що було спричинено застосуванням бендамустину, більш чутливі до розвитку (опортуністичних) інфекцій. Для зменшення ризику рекомендуються такі заходи: • ретельний моніторинг пацієнтів на предмет тривалої лімфопенії (<500/мкл) та низької кількості СВ4-позитивних Т-клітин (<200/мкл); • ретельне спостереження за симптомами порушення дихання під час лікування; • одночасне застосування антимікробної профілактики лімфопенії (<500/мкл) та низької кількості СО4-позитивних Т-клітин (<200/мкл), а також додаткових методів лікування Г-КСФ та/або імуноглобуліном у разі необхідності; пацієнтам із розвитком мієлосупресії внаслідок застосування бендамустину гідрохлориду необхідно звернутися до лікаря, якщо відмічаються прояви інфекції, зокрема гарячка чи респіраторні симптоми; • якщо є ознаки (опортуністичних) інфекцій, слід розглянути необхідність припинення лікування бендамустином (див. розділ «Протипоказання»).

Реактивація гепатиту В У пацієнтів, які є хронічними носіями вірусу гепатиту В, після введення бендамустину може виникати реактивація гепатиту В. У окремих випадках спостерігалась гостра печінкова недостатність у т.ч. з летальним наслідком. Перш ніж розпочати лікування бендамустином, пацієнти мають пройти тест на HBV-інфекцію. До початку лікування пацієнти з позитивними результатами тесту на гепатит В (в тому числі з активним захворюванням) і пацієнти з позитивним результатом щодо HBV— інфекції під час лікування мають проконсультуватися з лікарем (лікарем-гепатологом). Це ж стосується і пацієнтів з позитивним результатом тесту на гепатит В під час лікування. Носії HBV, які потребують лікування бендамустином, мають бути під ретельним наглядом для виявлення симптомів активних проявів інфекції HBV протягом всього курсу терапії та принаймні 7-9 місяців після закінчення терапії (див. «Побічні ефекти»).

Реакції з боку шкіри

Повідомляли про реакції з боку шкіри, включаючи висипання, токсичні шкірні реакції та бульозну екзантему. Деякі реакції з боку шкіри виникали при застосуванні бендамустину в комбінації з іншими протипухлинними засобами, тому причинно-наслідковий зв’язок чітко встановити не можна. Шкірні реакції, що виникли, можуть прогресувати при продовженні лікування, а їх прояви посилюватися. При прогресуванні шкірних реакцій лікування бендамустином потрібно припинити. При тяжких шкірних реакціях, коли підозрюється причинно-наслідковий зв’язок з бендамустином, відмінили застосування препарату. Повідомляли про поодинокі випадки синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу, включаючи деякі випадки з летальним наслідком у пацієнтів, які отримували бендамустин у комбінації з алопуринолом або з алопуринолом та ритуксимабом. Повідомляли про поодинокі випадки реакції на лікарський засіб з еозинофілією та системними симтомами (DRESS синдром) у пацієнтів, які отримували бендамустин у комбінації з ритуксимабом.

Серцеві розлади

Під час лікування бендамустином необхідно ретельно контролювати концентрацію калію в крові; якщо його рівень <3,5 ммоль/л, слід застосовувати препарати калію та проводити ЕКГ- моніторинг. Під час лікування бендамустином спостерігалися випадки інфаркту міокарда та серцевої недостатності із летальними наслідками. Пацієнти із захворюваннями серця або з наявністю захворювань серця в анамнезі повинні знаходитися під ретельним медичним наглядом.

Синдром лізису пухлини

Пацієнтам, у яких є ризик розвитку синдрому лізису пухлини (наприклад, пацієнтам з великим навантаженням на пухлину >25* 10 9/л), лікування слід проводити з обережністю. В окремих дослідженнях повідомляли про пацієнтів із синдромом лізису пухлини, пов’язаним із застосуванням бендамустину. Синдром лізису пухлини може виникати протягом 48 годин після застосування першої дози бендамустину; без належного лікування він може призвести до гострої ниркової недостатності та до летального наслідку. Превентивні заходи включають адекватну гідратацію та контроль біохімічних показників крові, особливо рівня калію та сечової кислоти. Крім того, перед початком лікування можна розглянути можливість використання гіпоурикемічних засобів (алопуринолу або розбурикази). Проте одночасне застосування бендамустину та алопуринолу не рекомендується (диві, підрозділ «Реакції з боку шкіри»).

Анафілаксія

У ході клінічних досліджень часто спостерігалися інфузійні реакції на бендамустин. Симптоми зазвичай були помірними і включали гарячку, озноб, свербіж та висипання. Тяжкі анафілактичні та анафілактоїдні реакції виникали рідко. Після першого циклу лікування пацієнта необхідно опитати щодо наявності у нього в анамнезі симптомів, характерних для інфузійних реакцій. Для пацієнтів, у яких у минулому виникали інфузійні реакції, слід розглянути можливість вжиття заходів для попередження даних реакцій, включаючи застосування антигістамінних лікарських засобів, антипіретиків та кортикостероїдів (дексаметазон перорально або внутрішньовенно). Пацієнтам, у яких відмічалися алергічні реакції III ступеня або вище, не слід повторно призначати препарат. Контрацепція Бендамустину гідрохлорид має тератогенну і мутагенну дію. Жінкам слід використовувати ефективні методи контрацепції для запобігання вагітності протягом лікування препаратом. Пацієнтам-чоловікам рекомендується застосовувати ефективні методи контрацепції під час терапії і протягом 6 місяців після застосування препарату. До початку лікування бендамустином гідрохлоридом рекомендується розглянути питання щодо консервації сперми через імовірність розвитку необоротної безплідності.

Екстравазація

У разі екстравазації інфузію слід терміново припинити, після короткої аспірації слід вийняти голку. Ділянку екстравазації слід охолодити; підняти руку, де відбулась екстравазація. Застосування кортикостероїдів, як і допоміжного лікування, не дає значного покращення. Інші новоутворення У пацієнтів, які отримують алкілуючі засоби (включаючи бендамустину гідрохлорид), підвищується ризик розвитку мієлодиспластичного синдрому та гострої мієлоїдної лейкемії. Інші вторинні пухлини можуть розвинутися через декілька років після закінчення хіміотерапії.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Недостатньо даних щодо застосування бендамустинупід час вагітностіі. У доклінічних дослідженнях бендамустину гідрохлорид .мав ембріо-фетолетальну, тератогенну та генотоксичну дію (див. розділ «Доклінічні дані»). Потенційний ризик для людини невідомий. Бендамустин протипоказаний під час вагітності.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає бендамустин у грудне молоко людини, тому застосування бендамустину протипоказане в період годування груддю. Під час лікування бендамустином слід уникати годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Бендамустин може впливати на здатність керувати автомобілем, машинами та іншими механізмами. Під час лікування бендамустином повідомляли про атаксію, периферичну нейропатію та сонливість (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів необхідно попередити, що у разі виникнення даних реакцій слід уникати керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування Бендамустин Аккорд та дози

Шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30—60 хвилин (див. «Особливі заходи безпеки»). Інфузії здійснюють під наглядом лікаря з відповідною кваліфікацією та досвідом застосування хіміотерапевтичних препаратів. Хронічна лімфоцитарна лейкемія Дозування бендамустину становить 100 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно у 1-й та 2-й дні курсу; курс повторюють кожні 4 тижні. Фолікулярна неходжкінська лімфома У комбінації з ритуксимабом Дозування бендамустину становить 90 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно у 1-й та 2­й дні курсу плюс 375 мг/м2 ритуксимабу внутрішньовенно у 1-й день курсу; курс повторюють кожні 4 тижні.

Монотерапія

Дозування бендамустину становить 120 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно у 1-й та 2-й дні курсу; курс повторюють кожні 3 тижні. Повідомляли про зниження дози або зміну дози у 68% пацієнтів (див. «Корекція дози»).

Корекція дози

У пацієнтів із пригніченням кісткового мозку в анамнезі максимальна доза бендамустину не повинна перевищувати 70 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно у 1-й та 2-й дні курсу; курс повторюють кожні 4 тижні. Лікування необхідно відкласти або припинити, якщо рівень лейкоцитів знизився до<3*109/л та/або кількість тромбоцитів <75х109/л. Після підвищення показників лейкоцитів до 4*109/л та тромбоцитів до >100 х 109/л лікування бендамустином може бути продовжено. Максимальне зниження рівня лейкоцитів та тромбоцитів спостерігається через 14—20 днів, а регенерація через 3—5 тижнів. Крім того, рекомендується ретельний контроль показників крові в інтервалах між лікуванням, якщо бендамустин вводиться з перервами між курсами терапії та/або в комбінації з іншими препаратами, що пригнічують кістковий мозок, щоб можна було коригувати дозу у разі необхідності. При негематологічній токсичності зниж-ення дози повинно базуватися на погіршенні загальних критеріїв токсичності при попередньому курсі лікування. Рекомендовано знизити дозу на 50% при 3-му рівні загальних критеріїв токсичності. Потрібно дотримуватися нижньої межі 50 мг/м2. При 4-му рівні загальних критеріїв токсичності рекомендується припинити застосування препарату. У разі необхідності зниження дози слід проводити індивідуально в 1-й та 2-й день курсу лікування.

Спеціальні інструкції щодо дозування

Печінкова недостатність

На підставі фармакокінетичних даних немає необхідності в корекції дози для пацієнтів з помірно зниженою функцією печінки (рівень білірубіну сироватки крові <1,2 мг/дл). Для пацієнтів із середнім ступенем печінкової недостатності рекомендується зниження дози на ЗО% (рівень білірубіну сироватки крові 1,2—3 мг/дл). Даних щодо застосування препарату пацієнтам із тяжжою печінковою недостатністю (рівень білірубіну сироватки крові >3 мг/дл) немає. Тому прийом бендамустину цим пацієнтам протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).

Ниркова недостатність

На підставі фармакокінетичних даних, немає необхідності у корекції дози для пацієнтів із кліренсом креатиніну >10 мл/хв (див. також розділ «Фармакокінетика»). Досвід застосування пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю обмежений.

Діти

Безпека та ефективність бендамустину у дітей не встановлені, тому застосування бендамустину дітям та підліткам не рекомендується.

Передозування

Симптоми

Після одноразової дози (болюсного застосування) встановлено, що максимальна переносима доза (МПД) бендамустину гідрохлориду становить 215 мг/м2. Симптомами, що обмежують дозу, були сплутаність свідомості, млявість, запаморочення, серцева дисфункція (включаючи стенокардію, тахіаритмію, серцебиття, тривожність, пітливість,), сухість у роті та порушення смаку. Максимальною переносимою дозою було 280 мг/м2 у вигляді 30-хвилинної інфузії 1 раз кожні З тижні. Серцеві явища загальних критеріїв токсичності II ступеня проявлялися ішемічними змінами на ЕКГ та оцінювалися як пограничні дози.

Лікування

Після багаторазового болюсного введення на 1-4 день курсу МПД становила 85 мг/м2. У подальшому дослідженні при проведенні 30-хвилинної інфузії в 1-й та 2-й день курсу кожні З тижні максимальна переносима доза була 180 мг/м2. В обох дослідженнях дозолімітуючою токсичністю була мієлосупресія із затримкою регенерації. Тромбоцитопенія була більш вираженою, ніж лейкопенія. Специфічного антидоту немає. Для корекції гематологічних побічних ефектів може виникнути потреба в трансплантації кісткового мозку і трансфузійній терапії (тромбоцити, еритроцитарна маса) або застосуванні гематологічних факторів росту. Бендамустину гідрохлорид та його метаболіти при проведенні діалізу видаляються незначною мірою.

Побічні реакції

Тип та частота побічних ефектів засновані на даних клінічних досліджень фази III та спонтанних повідомлень. Побічні реакції перераховані за частотою їх реєстрації відповідно до такої градації: дуже часто (>1/10); часто (>1/100, <1 /10); нечасто (>1/1000, <1/100); рідко (>1/10000, <1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (неможливо оцінити за доступними даними).

Інфекції та інвазії Дуже часто, інфекції, включаючи опортуністичні (включаючи оперізувальний герпес, цитомегаловірус, гепатит В). Нечасто: пневмоцистна пневмонія. Рідко, сепсис. Дуже рідко, первинна атипова пневмонія. Новоутворення доброякісні, злоякісні Часто: синдром лізису пухлини. Нечасто: мієлодиспластичний синдром, гостра мієлоїдна лейкемія.

З боку крові та лімфатичної системи Дулсе часто: зниження рівня гемоглобіну, лейкопенія, (лімфопенія, нейтропенія, ступінь 1-4 за класифікацією ВООЗ), тромбоцитопенія (ступінь 1-4 за класифікацією ВООЗ) Часто: кровотечі, анемія. Нечасто: панцитопенія. Рідко: пригнічення функції кісткового мозку. Дуже рідко: гемоліз, зниження співвідношення CD4/CD8. З боку імунної системи Часто: гіперчутливість (наприклад, алергічний дерматит, кропив’янка). Рідко: анафілактична реакція, анафілактоїдна реакція. Дуже рідко: анафілактичний шок. З боку метаболізму і порушення харчування Часто: анорексія, гіпокаліємія. З боку психіки Часто: безсоння.

З боку нервової системи Дуже часто: головний біль. Часто: запаморочення. Рідко: сонливість, афонія. Дуже рідко: порушення смаку, парестезія, периферична сенсорна нейропатія, антихолінергічний синдром, неврологічні розлади, атаксія, енцефаліт. З боку серця Часто: кардіальнаа дисфункція, зокрема відчуття серцебиття, стенокардія, аритмія. Нечасто: перикардіальний випіт, інфаркт міокарда, серцева недостатність. Дуже рідко: тахікардія. Частота невідома: фібриляція передсердь.

З боку судин Часто: артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія. Рідко: гостра циркуляторна недостатність. Дуже рідко: флебіт. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння Часто: легенева дисфункція. Дуже рідко: фіброз легенів. Шлунково-кишкові розлади Дуже часто: нудота, блювання. Часто: діарея, запор, стоматит. Дуже рідко: геморагічний езофагіт, шлунково-кишкова кровотеча.

З боку печінки та жовчного міхура Часто: підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ)/аланінамінотрансферази (АЛТ), лужної фосфатази, білірубіну. Частота невідома: печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної клітковини Дуже часто: алопеція (ступінь 12 за класифікацією ВООЗ), дерматологічні захворювання. Часто: кропив’янка, атопеція (ступінь 3 за класифікацією ВООЗ). Рідко: еритема, дерматит, свербіж, макуло-папульозна екзантема/висипання, гіпергідроз. Частота невідома: синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, реакція на препарат з еозинофілією та системними симптомами (DRESS синдром) у комбінації з ритуксимабом.

З боку нирок та сечостатевої системи Дуже часто: підвищення рівня креатиніну, підвищення рівня сечовини. Частота невідома: ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз Часто, аменорея. Дуже рідко, безпліддя. Загальні розлади та зміни в місці введення Дуже часто, мукозит, втомлюваність, гарячка. Часто, біль, озноб, дегідратація, анорексія. Дуже рідко, поліорганна недостатність, некроз після параваскулярного введення. Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації препарату мають велике значення. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь/ризик препарату. Медичним працівникам слід повідомляти про будь-які підозри про нові або серйозні побічні ефекти через Інтернет-портал ElViS (Електронна система звітності). Інформацію про це можна знайти за адресою www.swissmcdic.ch. Інші відомості Термін придатності Лікарський засіб потрібно застосовувати лише до дати, позначеній на упаковці літерами «ЕХР».

Спеціальні інструкції щодо зберігання

Зберігати при кімнатній температурі (15-30 °С) у захищеному від світла місці. Зберігати в недоступному для дітей місці. Відновлений концентрат у флаконі Після розведення концентрат потрібно використати відразу. Розведений розчин для інфузій Хімічну та фізичну стабільність препарату після змішування із вищевказаним інфузійним розчином (вода для ін’єкцій та ізотонічний фізіологічний розчин) доводили, зберігаючи його протягом 3,5 годин при температурі 25 °С/60 % відносної вологості та протягом 2 діб в поліетиленових пакетах в холодильнику (2-8 °С). З мікробіологічної точки зору готовий до вживання препарат слід негайно використовувати. Несумісність Бендамустин не слід змішувати з іншими речовинами (особливо глюкозою) в одній інфузії. Ліофілізат можна розчиняти лише водою для ін’єкцій і далі розбавляти ізотонічним фізіологічним розчином. Інструкція з поводження Примітка щодо цитостатиків: під час приготування та роботи з бендамустином необхідно дотримуватися правил щодо цитостатиків. Для приготування розчину для інфузій вміст флакону Бендамустин Аккорд розчиняють у воді для ін’єкцій та розводять ізотонічним фізіологічним розчином. Робота проводиться в асептичних умовах. 1. Відновлення Розчиняють вміст флакону Бендамустину Аккорд з 25 мг бендамустину гідрохлориду в 10 мл води для ін’єкцій, після чого флакон струшують. Розчиняють вміст флакону Бендамустину Аккорд зі 100 мг бендамустину гідрохлориду в 40 мл води для ін’єкцій, після чого флакон струшують. Отриманий таким чином розчин містить 2,5 мг/мл бендамустину гідрохлориду і є прозорим безбарвним розчином. 2. Розведення Відразу ж після одержання прозорого розчину (зазвичай через 5-10 хвилин) загальну дозу розводять 0,9 % розчином натрію хлориду, при цьому кінцевий об’єм розчину повинен бути приблизно 250-500 мл. Розводити препарат можна тільки 0,9 % розчином натрію хлориду, інші розчини для ін’єкцій застосовувати не слід. 3. Введення Бендамустин вводять внутрішньовенно у вигляді короткочасної інфузії протягом 30-60 хвилин. Препарат необхідно вводити під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування хіміотерапевтичних засобів.

Термін придатності Бендамустин Аккорд

Потрібно застосовувати лише до дати, позначеній на упаковці літерами EXP.

Умови зберігання Бендамустин Аккорд

Зберігати при кімнатній температурі у захищеному від світла місці. Зберігати від дітей у захищеному місці.

Упаковка

2,5 мг/мл по 10 мл або 50 мл, по 5 флаконів у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Інтас Фармасьютикалз Лімітед.

Місцезнаходження виробника

Перший поверх, Сейдж Хаус, 319 Піннер Роуд, Херроу, НА1 4HF, Велика Британія/

Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, United Kingdom.