Абакавір і Ламівудин таблетки

Абакавір і Ламівудин інструкція із застосування

Офіційна інструкція лікарського засобу Абакавір і Ламівудин таблетки 600 мг/300 мг. Опис та застосування Abakavіr і Lamіvudin, аналоги та відгуки. Інструкція Абакавір і Ламівудин таблетки затверджена виробником.

Склад

діючі речовини: абакавір (у формі абакавіру сульфату), ламівудин;

1 таблетка містить абакавіру (у формі абакавіру сульфату) 600 мг, ламівудину 300 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, опадрай оранжевий YS-1-13065-А (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол, полісорбат 80, жовтий захід FCF (Е 110)).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: оранжевого кольору, капсулоподібної форми таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням RF 90 з одного боку таблетки та гладенькі з іншого.

Фармакотерапевтична група

Противірусні препарати для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації. Ламівудин та абакавір.

Код АТХ J05A R02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Абакавір та ламівудин належать до групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази та є потужними селективними інгібіторами ВІЛ-1 та ВІЛ-2. Абакавір та ламівудин послідовно метаболізуються під дією внутрішньоклітинних кіназ до відповідних трифосфатів (ТФ), які виступають активними метаболітами. Ламівудин-ТФ та карбовір-ТФ (активний трифосфат абакавіру) є субстратами та конкурентними інгібіторами зворотної транскриптази (ЗТ) ВІЛ. Основна їхня противірусна дія зумовлена вбудовуванням монофосфату в ланцюжок ДНК, який у результаті цього розривається. Трифосфати абакавіру та ламівудину мають незначну спорідненість з ДНК-полімеразами клітин хазяїна.

Не встановлено антагоністичної дії при сумісному застосуванні in vitro ламівудину та інших антитиретровірусних лікарських засобів (речовини, які досліджувалися: диданозин, невірапін та зидовудин). В дослідженнях in vitro противірусна дія абакавіру не була антагоністичною при сумісному застосуванні з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ) диданозином, емтрицитабіном, ставудином, тенофовіром або зидовудином, ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ) невірапіном або інгібітором протеази (ІП) ампренавіром.

Резистентність in - vivo

Резистентні до абаковіру ізоляти ВІЛ-1 були відібрані за умов in vitro. Вони мають особливі генотипні зміни в кодонах, близьких до ЗТ (кодони M184V, K65R, L74V та Y115F). У ході відбору зміни M184V відбувалися першими і призводили до приблизно 2-кратного збільшення IC50. Продовження пасажу при збільшенні концентрації препарату призвело до селекції подвійних мутацій ЗТ 65R/184V і 74V/184V або потрійних мутацій ЗТ 74V/115Y/184V. За наявності двох мутацій чутливості до абакавіру змінювалась у 7—8 разів, а у випадку комбінації трьох мутацій - у 8 разів.

Резистентність вірусу до абакавіру in vitro та in vivo розвиваєтьсявідносно повільно, необхідне виникнення множинних мутацій для досягнення восьмикратного, порівняно з «диким» вірусом, збільшення концентрації напівмаксимального інгібування (ІС50), що може мати клінічне значення.

Резистентність ВІЛ-1 до ламівудину зумовлена мутацією в кодоні M184V, який розташований близько до активного центру вірусної ЗТ. Даний варіант спостерігається і в умовах in vitro, і у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, яким застосовували антиретровірусну терапію, що включала ламівудин. При мутації в кодоні M184V значно знижується сприйнятливість до ламівудину та зменшується реплікаційна ємність вірусу in vitro.

Резистентність in vivo (терапіяпацієнтів, які раніше не отримували лікування).

Мутації в кодоні M184V або M184I виникають у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, які отримували антиретровірусну терапію, що містить ламівудин.

Ізоляти від більшості пацієнтів з досвідом вірологічної недостатності при режимі терапії з абакавіром в основних клінічних дослідженнях показали відсутність пов’язаних з НІЗТ змін порівняно з фоном (45%) або відбором тільки M184V або M184I (45%). Загальна частота відбору M184V або M184I була високою (54%), менше за звичайну була при відборі L74V (5%), K65R (1%) та Y115F (1%). Включення зидовудину в режим застосування дало змогу встановити зниження частоти відбору L74V та K65R в присутності абакавіру (з зидовудином 0/40, без зидовудину 15/192, 8%).

Таблиця 1

Примітки:

1. Включає три невірологічні невдачі лікування та чотири непідтверджені вірологічні невдачі лікування.

2. Кількість суб’єктів з ³1 мутацій резистентності до аналогів тимідину (TAMs).

TAMs потрібно відібрати, якщо аналоги тимідину пов’язані з абакавіром. У метааналізі 6 клінічних досліджень TAMs не були відібрані на режимах застосування абакавіру без зидовудину (0/127), але були відібрані на режимах застосування абакавіру та аналога тимідину — зидовудину (22/86, 26%).

Резистентність in vivo (терапіяпацієнтів, які раніше отримували лікування).

Клінічно значуще зниження чутливості до абакавіру було продемонстровано у клінічних ізолятів пацієнтів з неконтрольованою реплікацією вірусу, які раніше отримували лікування та були резистентними до інших нуклеозидних інгібіторів. У метааналізі 5 клінічних досліджень, в яких абакавір додавали для підсилення терапії, з 166 осіб 123 (74%) мали M184V/I, 50 (30%) мали T215Y/F, 45 (27%) мали M41L, 30 (18%) мали K70R та 25 (15%) мали D67N. K65R не було, L74V, а також Y115F зустрічались нечасто (£3%). Регресійне моделювання прогностичних змін генотипу (скориговане щодо основного рівня кількості ВІЛ-1 РНК [вРНК] в плазмі крові, кількості клітин CD4+, кількості та тривалості попереднього антиретровірусного лікування) показало, що наявність 3 чи більше мутацій, зв’язаних з резистентністю до НІЗТ, асоціювалися зі зниженою відповіддю на тижні 4 (p=0,015) або 4 чи більше мутації - на середині тижня 24 (p£0,012). В доповнення до наведеної інформації 69-й додатковий комплекс мутації Q151M, який зазвичай визначають в комбінації з A62V, V75I, F77L та F116Y, призводить до високого рівня резистентності до абакавіру.

Таблиця 2

Фенотипічна резистентність та перехресна резистентність.

Фенотипічна резистентність до абакавіру потребує M184V з принаймні однією іншою відібраною за абакавіром мутацією або M184V з множинними TAMs. Фенотипічна перехресна резистентність до інших НІЗТ з одиничною мутацією M184V або M184I є обмеженою. Зидовудин, диданозин, ставудин та тенофовір зберігають свою антиретровірусну активність щодо таких ВІЛ-1 варіантів. Наявність M184V із K65R призводить до зростання перехресної резистентності між абакавіром, тенофовіром, диданозином та ламівудином, а також M184V разом з L74V призводить до перехресної резистентності між абакавіром, диданозином та ламівудином. Наявність M184V із Y115F спричиняє зростання перехресної резистентності між абакавіром та ламівудином. Відповідне застосування абакавіру можливе з урахуванням наявної резистентності.

Перехресна резистентність між абакавіром та антиретровірусними препаратами інших класів (наприклад, ІП та ННІЗТ) малоймовірна.

Фармакокінетика.

Не виявлено клінічно значущої різниці між прийомом абакавіру і ламівудину натще або разом з їжею, що свідчить про те, що препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Абсорбція: абакавір та ламівудин швидко та добре всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту. Абсолютна біодоступність абакавіру та ламівудину при пероральному прийомі у дорослих становить 83 % та 80—85 % відповідно. Середній час досягнення максимальної концентрації у сироватці крові (tmax) становить 1,5 години та 1 годину для абакаріву та ламівудину відповідно. Після одноразового перорального прийому 600 мг абакавіру середня Сmax становить 4,26 мкг/мл, а середня ADC∞ — 11,95 мкг×год/мл. Після перорального прийому протягом 7 днів 300 мг ламівудину 1 раз на добу середня рівноважна Сmax становить 2,04 мкг/мл, а середня AUС24 — 8,87 мкг×год/мл.

Розподіл: Дослідження показали, що при внутрішньовенному введенні середній об’єм розподілу абакавіру та ламівудину становить 0,8 та 1,3 л/кг відповідно. In vitro вивчення зв’язування з білками плазми показало, що у терапевтичних концентраціях абакавір погано або помірно (~49 %) зв’язується з білками плазми крові людини. Ламівудин демонструє лінійну зміну фармакокінетичних показників при застосуванні у терапевтичних дозах та погано зв’язується з білками плазми крові (менше 36 %). Це вказує на низьку імовірність взаємодії з іншими лікарськими препаратами за рахунок витіснення зі зв’язку з білками плазми крові.

Наявні дані свідчать про те, що абакавір та ламівудин проникають у центральну нервову систему (ЦНС) та потрапляють у спинномозкову рідину (СМР). Дослідження показали, що співвідношення AUС у СМР та плазмі крові становить від 30 до 44 %. Значення пікової концентрації у 9 разів перевищують ІС50 абакавіру, яка становить 0,08 мікрограм/мл, або 0,26 мкмоль, при прийомі препарату в дозі 600 мг 2 рази на добу. Середнє співвідношення концентрації ламівудину в СМР та сироватці крові через 2 та 4 години після перорального прийому препарату становить приблизно 12 %. Ступінь проникнення ламівудину до ЦНС та його зв’язок з будь-яким клінічним ефектом невідомі.

Метаболізм: Абакавір метаболізується головним чином у печінці, менше ніж 2 % прийнятої дози виводиться у незміненому стані нирками. В основному метаболізм у людини відбувається за допомогою алкогольдегідрогенази або шляхом глюкуронізації з утворенням 5’-карбонової кислоти та 5’-глюкуроніду, в який перетворюється приблизно 66 % прийнятої дози. Вказані метаболіти виводяться із сечею.

Метаболізм ламівудину є вторинним шляхом його виведення. Ламівудин переважно виводиться у незміненому стані нирками. Імовірність метаболічних взаємодій з ламівудином низька, оскільки у печінці метаболізується невелика частина (5—10 %) прийнятої дози препарату.

Виведення: Період напіввиведення абакавіру становить приблизно 1,5 години. Суттєвої акумуляції після багаторазового перорального прийому абакавіру у дозі 300 мг 2 рази на добу не спостерігається. Виведення абакавіру відбувається шляхом метаболізму в печінці з подальшим виведенням метаболітів переважно із сечею. У сечі знаходиться приблизно 83 % прийнятої дози абакавіру у незміненому стані та у вигляді метаболітів. Решта виводиться з фекаліями.

Період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Середній загальний кліренс ламівудину дорівнює приблизно 0,32 л/год/кг, більшу частину якого становить нирковий кліренс (більше 70 %), який здійснюється органічною катіонною транспортною системою.

Канцерогенез:

Ні абакавір, ні ламівудин не були мутагенними в бактеріальних тестах, але як і інші аналоги нуклеозидів, вони інгібують реплікацію клітинної ДНК у in vitro тестах на ссавцях, таких як аналіз лімфоми миші. Результати мікроядерного in vivo тесту на щурах із комбінанацією абакавіру і ламівудину були негативними.

Ламівудин не виявив генотоксичної активності у дослідженнях in vivo у дозах, при яких концентрація у плазмі крові перевищувала терапевничні концентрації у 40-50 разів. Абакавір має слабкий потенціал викликати ушкодження хромосомні як in vitro, так і in vivo при високих досліджуваних концентраціях.

Канцерогенний потенціал комбінації абакавіру та ламівудину не досліджувався. За даними дослідження канцерогенезу на мишах і щурах, при пероральному застосуванні ламівудину не спостерілалося канцерогенного потенціалу. За даними дослідження канцерогенезу на мишах і щурах, при пероральному застосуванні абакавіру спостерігалося збільшення випадків появи злоякісних і доброякісних пухлин. Злоякісні пухлини утворювалися у препуційних залозах самця та залозах клітора самки, а також у печінці, сечовому міхурі, лімфатичних вузлах і під шкірою у самок щурів.

У більшості випадків ці пухлини виникали при застосуванні найвищих доз абакавіру — 330 мг/кг/добу у мишей та 600 мг/кг/добу у щурів. Винятком є розвиток пухлин у препуційних залозах, що виникають при застосуванні дози 110 мг/кг. Рівень системної експозиції, при якому був відсутній канцерогенний ефект у мишей та щурів, у 3—7 разів перевищував еквівалентний рівень системної експозиції препарату у людини. Хоча канцерогенний потенціал препарату щодо людини невідомий, ці дані дають можливість вважати, що потенційна клінічна користь від застосування препарату переважає канцерогенний ризик у людини.

Дослідження на тваринах: При введенні абакавіру щурам та мишам протягом 2 років спостерігали легкий ступінь дегенерації міокарда. Еквівалентні системні експозиції були від 7 до 24 разів більші за очікувану системну експозицію в організмі людини. Не встановлено клінічної значущості цих даних.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти із печінковою недостатністю. Дані фармакокінетики були отримані окремо для абакавіру та ламівудину. Абакавір метаболізується переважно у печінці. Фармакокінетика абакавіру вивчалася у пацієнтів із легким ступенем печінкової недостатності (індекс Чайлда-П’ю — 5—6). Результати показали, що AUC абакавіру у середньому зріс у 1,89 раза, період напіввиведення абакавіру — у 1,58 раза. Через значну варіабельність експозиції абакавіру дати рекомендації щодо зниження дози для пацієнтів цієї групи неможливо.

Дані, отримані у пацієнтів із середнім та тяжким ступенем печінкової недостатності, показали, що порушення функції печінки значною мірою не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Пацієнти із нирковою недостатністю. Фармакокінетичні дані отримані для абакавіру та ламівудину окремо. Абакавір первинно метаболізується печінкою, приблизно 2 % абакавіру виводиться у незміненому стані із сечею. Фармакокінетика абакавіру у пацієнтів із кінцевою стадією ниркової недостатності подібна до тієї, що й у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Дослідження ламівудину показали, що концентрація у плазмі крові (AUC) підвищена у пацієнтів із порушеною функцією нирок у зв’язку зі зниженням кліренсу. Пацієнтам із кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв слід зменшувати дозу препарату, тому застосовують окрему фармацевтичну форму ламівудину для лікування цієї групи пацієнтів.

Клінічні характеристики

Абакавір і Ламівудин Показання

Абакавір і Ламівудин призначаються у складі комбінованої антиретровірусної терапії для лікування ВІЛ-інфекції у дорослих та дітей з масою тіла від 25 кг.

Перед початком лікування абакавіром скринінг на носійство алелі HLA B*5701 повинен бути проведений у будь-якого ВІЛ-інфікованого пацієнта незалежно від його расової приналежності. Застосовувати абакавір пацієнтам, які є носіями алелі HLA B*5701, не можна.

Протипоказання

Абакавір і Ламівудин протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до абакавіру, ламівудину або будь-якого іншого компонента препарату.

Абакавір і Ламівудин протипоказаний пацієнтам із помірною або тяжкою печінковою недостатністю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Спектр взаємодії препарату зумовлений спектром взаємодій абакавіру та ламівудину, що входять до його складу. За даними клінічних досліджень клінічно значущої взаємодії між абакавіром та ламівудином немає.

Абакавір метаболізується ферментами уридиндифосфат-глюкоронілтрансферази (UGT) та алкогольдегідрогеназою; одночасне введення індукторів або інгібіторів ферментів глюкоронілтрансферази або сполук, що виводяться за допомогою алкогольдегідрогенази, може змінити експозицію абакавіру. Ламівудин виводиться нирками. Активна ниркова секреція ламівудину в сечу здійснюється через транспортні системи органічних катіонів (OКT); спільне введення ламівудину з інгібіторами OКT може збільшити експозицію ламівудину.

Абакавір та ламівудин незначною мірою метаболізуються ферментами системи цитохрому Р450 (наприклад CYP 3А4, CYP 2С9 або CYP 2D6) та не мають інгібуючої або індукованої дії на ферментну систему. Тому імовірність взаємодії препарату з антиретровірусними ненуклеозидними інгібіторами протеаз та іншими лікарськими засобами, метаболізм яких відбувається з участю основних ферментів системи цитохрому Р450, є невеликою.

Абакавір і Ламівудин не слід приймати разом з іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин (див. розділ «Особливості застосування»).

Список взаємодій, наведений у таблиці 1, не слід розглядати як вичерпний, але він є репрезентативним щодо класів лікарських засобів, які було вивчено.

Таблиця 1. Взаємодії препаратів

Скорочення: ­ — підвищення; ¯ — зниження; « — немає суттєвих змін; AUC — площа під кривою концентрація-час; Cmax — максимальна зареєстрована концентрація; CL/F — кліренс при пероральному застосуванні.

Діти.

Дослідження взаємодії проводили тільки за участю дорослих.

Особливості застосування

Цей розділ містить інформацію щодо особливостей застосування абакавіру і ламівудину. Додаткових застережень щодо застосування таблеток Абакавір і Ламівудин немає.

Пацієнтам слід усвідомлювати, що лікування сучасними антиретровірусними препаратами не зменшує ризик передачі ВІЛ-інфекції статевим шляхом або з інфікованою кров’ю, тому необхідно застосовувати відповідні застережні засоби.

Гіперчутливість (також див. розділ «Побічні реакції»)

Застосування абакавіру пов’язане з ризиком розвитку реакцій гіперчутливості (РГЧ) (див. розділ «Побічні реакції»), які характеризуються пропасницею, висипом та іншими симптомами, що свідчать про поліорганні ураження. Деякі з них можуть загрожувати життю, у рідких випадках при невідповідному лікуванні — можуть бути летальними.

Ризик виникнення РГЧ є вищим у пацієнтів з позитивним статусом щодо алелі HLA B*5701. Але є також повідомлення (з меншою частотою) про виникнення РГЧ на абакавір у пацієнтів, які не є носіями цієї алелі.

Тому слід дотримуватись таких рекомендацій:

- Перед початком лікування у кожного хворого на ВІЛ, незалежно від його расової приналежності, потрібно задокументувати статус щодо алелі HLA B*5701.

- Ніколи не слід призначити лікування Абакавіром і Ламівудином пацієнтам з позитивним статусом щодо алелі HLA B*5701, а також пацієнтам з негативним статусом щодо алелі HLA B*5701, у яких виявили підозру на РГЧ на абакавір при застосуванні інших лікарських засобів, що містять абакавір (наприклад, лікарські засоби, що містять фіксовану комбінацію: ламівудин, зиовудин і абакавір, або ламівудин, абакавір і долутегравір).

- ЗастосуванняАбакавіру і Ламівудину слід негайно припинити, навіть за відсутності у пацієнтів алелі HLA B*5701, при підозрі на РГЧ. Лікування Абакавіром і Ламівудином після початку розвитку РГЧ може призвести до станів, що загрожують життю.

- Після припинення лікування Абакавіром і Ламівудином через підозру на РГЧ лікування Абакавіром і Ламівудином або будь-яким іншим лікарським засобом, що містить абакавір (наприклад, лікарські засоби, що містять фіксовану комбінацію: ламівудин, зидовудин і абакавір або ламівудин, абакавір і долутегравір), ніколи не можна поновлювати.

- Результатом поновлення лікування абакавіром після РГЧ є швидке поновлення симптомів протягом кількох годин. Ці симптоми зазвичай є більш тяжкими, ніж первинна реакція, і можуть включати артеріальну гіпотензію, що загрожує життю, та смерть.

- Пацієнтів потрібно проінформувати про необхідність витягнути з упаковки препарату та прочитати цю інструкцію та спеціальну «Попереджувальну карту», а також тримати останню весь час при собі.

Клінічні прояви РГЧ на абакавір

РГЧ на абакавір добре вивчені під час клінічних досліджень та післяреєстраційного застосування. Симптоми зазвичай з’являються в перші шість тижнів від початку лікування абакавіром (у середньому через 11 діб), хоча вони можуть виникати в будь-який час протягом лікування.

Майже завжди РГЧ включають пропасницю та/або висип. Інші симптоми, які спостерігаються у разі РГЧ на абакавір (див. розділ «Побічні реакції»), включають респіраторні та гастроінтестинальні симптоми. Важливо знати, що такі симптоми можуть спричиняти помилкове діагностування захворювань легенів (пневмонія, бронхіт, фарингіт) або гастроентеритів замість РГЧ.

Симптоми, пов’язані з реакцією гіперчутливості, посилюються при подовженні терапії і можуть бути загрозливими для життя. Після припинення терапії абакавіром ці симптоми зазвичай минають.

В рідкісних випадках, коли пацієнти припиняли лікування абакавіром через інші причини, не пов’язані з симптомами РГЧ, також спостерігались реакції, що були загрозливими для життя та виникали протягом кількох годин після поновлення лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Поновлення лікування абакавіром таких пацієнтів можливе лише за умови, що медична допомога буде надана вчасно у разі необхідності.

Лактоацидоз

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, у тому числі летальні, які зазвичай асоційовані з гепатомегалією та печінковим стеатозом. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання), неврологічні симптоми (включаючи рухову слабість).

Лактоацидоз має високу летальність та може асоціюватися з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз виникає зазвичай після кількох місяців лікування.

У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного ацидозу/лактоацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз лікування нуклеозидними аналогами слід припинити.

З обережністю слід призначати аналоги нуклеозидів пацієнтам (особливо жінкам з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та печінкового стеатозу у т.ч. деякі медичні препарати та алкоголь). Особливий ризик мають пацієнти, ко-інфіковані гепатитом С, які лікуються альфа-інтерфероном та рибавірином.

Пацієнти, які мають підвищений ризик, потребують подальшого нагляду.

Ліподистрофія

Комбіноване антиретровірусне лікування пов’язане з перерозподілом жирової тканини (ліподистрофією) у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних реакцій на сьогодні невідомі. Знання щодо їх механізму не є повними. Очікується наявність зв’язку між вісцеральним ліпоматозом, інгібіторами протеаз, ліпоатрофією та інгібіторами зворотної транскриптази. Більший ризик ліподистрофії пов’язаний з індивідуальними факторами, такими як літній вік пацієнта, з факторами, що пов’язані з лікарськими засобами, такими як тривалість антиретровірусної терапії та асоційовані з нею метаболічні розлади. При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень. Увагу слід приділити контролю за рівнем ліпідів у сироватці крові та глюкози крові. Лікування порушень розподілу ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями (див. розділ «Побічні реакції»).

Панкреатит

Повідомлялося про випадки панкреатиту, але причинний зв’язок його виникнення із застосуванням ламівудину та абакавіру не з’ясований.

Ризик вірусологічної невдачі лікування

Потрійна нуклеозидна терапія: були повідомлення про високий рівень вірусологічної невдачі лікування та появи резистентності на ранній стадії при комбінованому лікуванні абакавіром та ламівудином з тенофовіру дизопроксилу фумаратом у режимі лікування 1 раз на добу.

Ризик виникнення вірусологічної невдачі лікування при застосуванні абакавіру і ламівудину може бути вищим, ніж при застосуванні інших терапевтичних режимів.

Захворювання печінки

Ефективність та безпека застосування Абакавіру і Ламівудину хворим зі значними порушеннями функції печінки не встановлена. Абакавір і Ламівудин протипоказаний для лікування пацієнтів із тяжкою та помірною печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

У пацієнтів з уже існуючим порушенням функцій печінки, включаючи хронічний активний гепатит, зафіксовано збільшення частоти порушення функцій печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії. Таких пацієнтів слід контролювати відповідно до стандартної практики. Лікарю слід прийняти рішення щодо призупинення або припинення лікування, якщо є докази погіршення захворювання печінки у таких хворих.

Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту В або С

Існує підвищений ризик серйозних і потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки у пацієнтів із хронічним гепатитом В або С, які перебувають на комбінованій антиретровірусній терапії. У разі супутньої антивірусної терапії гепатиту В або С лікарю слід звернутися також до відповідних інструкцій для медичного застосування супутніх лікарських засобів.

Якщо ламівудин застосовують одночасно для лікування ВІЛ-інфекції та гепатиту В, необхідна додаткова інформація щодо застосування ламівудину у терапії гепатиту В (слід звернутися до інструкцій для медичного застосування лікарських засобів, що містять ламівудин та показані для лікування гепатиту).

Якщо припинено лікування Абакавіром і Ламівудином пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту В, необхідно періодично визначати показники функції печінки і маркери реплікації вірусу гепатиту В, оскільки в разі припинення лікування ламівудином у таких пацієнтів імовірна поява клінічних та лабораторних ознак загострення гепатиту (слід звернутися до інструкцій для медичного застосування лікарських засобів, що містять ламівудин та показані для лікування гепатиту).

Оскільки абакавір та рибавірин мають однакові шляхи фосфорилювання, вважається, що між цими препаратами можлива внутрішньоклітинна взаємодія, що може спричинити зменшення внутрішньоклітинних фосфорильованих метаболітів рибавірину і, як потенційний наслідок, зменшити шанси отримати стійку вірусологічну відповідь у хворих, інфікованих вірусом гепатиту С, при їх лікуванні пегільованим інтерфероном з рибавірином. Деякі дані дають змогу припустити, що у коінфікованих ВІЛ та вірусом гепатиту С пацієнтів, які отримують антиретровірусну терапію, що містить абакавір, існує ризик зниженої відповіді на лікування пегільованим інтерфероном/рибавірином. При сумісному застосуванні цих двох препаратів слід дотримуватися обережності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функцій мітохондрій

За даними досліджень in vitro та in vivo нуклеозидні та нуклеотидні аналоги спричиняють різного ступеня мітохондріальні порушення. Були повідомлення про випадки мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних інгібіторів у внутрішньоутробний та/або постнатальний період. Головні побічні реакції, про які повідомлялося ‒ це гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є транзиторними. Повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, судоми, порушення поведінки). Чи є неврологічні порушення транзиторними або постійними, на даний час невідомо. Будь-яка дитина, яка зазнала впливу нуклеозидних та нуклеотидних аналогів у внутрішньоутробний період, навіть ВІЛ-негативна, потребує подальшого клінічного та лабораторного спостереження та обстеження щодо можливої мітохондріальої дисфункції у разі появи відповідних симптомів. Ці дані не впливають на сучасні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів вагітним для попередження вертикальної трансмісії ВІЛ.

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців після початку комбінованої антиретровірусної терапії. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями, або пневмонія Pneumocystis jiroveci (P. Carinii). Будь-які запальні явища повинні бути без затримки досліджені, у разі необхідності слід розпочати їх лікування. У період імунного відновлення також повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса), хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз

Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшений індекс маси тіла), були повідомлення про випадки остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-хворобою та у разі тривалого застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнти повинні бути попереджені, що у разі появи у них болю у суглобах, ригідності суглобів або труднощів при русі їм слід звернутися за порадою до лікаря.

Опортуністичні інфекції

У пацієнтів, незважаючи на застосування Абакавіру і Ламівудину або будь-якої іншої антиретровірусної терапії, ВІЛ-інфекція не зникає, можуть розвинутися опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти повинні постійно перебувати під клінічним наглядом досвідчених лікарів.

Інфаркт міокарда

Спостережні епідеміологічні дослідження вказували на можливий зв’язок між інфарктом міокарда у хворих і лікуванням абакавіром. Ці дослідження проводились головним чином у пацієнтів з досвідом застосування антиретровірусних препаратів. За даними клінічних досліджень було зареєстровано обмежену кількість випадків інфаркту міокарда і не можна було виключити незначне підвищення ризику. Загалом наявні дані зареєстрованих спостережень та рандомізованих досліджень є недостатніми для того, щоб підтвердити або відкинути причинний взаємозв’язок між лікуванням абакавіром та ризиком виникнення інфаркту міокарда. На даний час не існує єдиного встановленого біологічного механізму щодо пояснення потенційного збільшення ризику. При призначенні Абакавіру і Ламівудину необхідно вжити запобіжних заходів для можливої мінімізації факторів ризику, що піддаються впливу (таких як паління, артеріальна гіпертензія і гіперліпідемія).

Медикаментозна взаємодія

Абакавір і Ламівудин не слід приймати разом з іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин або емтрицитабін.

Застосування ламівудину разом з кладрибіном не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Абакавір і Ламівудин містить азобарвник жовтий захід FCF, що може спричиняти алергічні реакції.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Фертильність. За даними досліджень на тваринах, не було виявлено ознак впливу абакавіру і ламівудину на фертильність.

Вагітність. Як правило, при прийнятті рішення про застосування антиретровірусних агентів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і для зниження ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому слід брати до уваги дані, отримані у дослідженнях на тваринах, а також клінічний досвід у застосування вагітним жінкам.

Були отримані дані досліджень ламівудину та абакавіру на вагітних тваринах. Дані досліджень абакавіру на тваринах вказують на ембріотоксичність у щурів, але не у кролів. Дані досліджень ламівудину показали підвищення ранньої летальності ембріонів у кролів, але не у щурів. Активні компоненти Абакавіру і Ламівудину можуть пригнічувати реплікацію клітинної ДНК, було також показано, що абакавір порявляє канцерогенні властивості на тваринних моделях. Клінічна значущість цих результатів невідома. Встановлено трансплацентарну проникність абакавіру і ламівудину в організмі людини. Застосування препарату у період вагітності виправдане лише у разі, коли очікувана користь для вагітної переважає можливий ризик для плода. Хоча результати дослідження на тваринах не є цілком прогнозованими для людини, дані, отримані в дослідах на кролях, свідчать про можливий ризик ранньої загибелі ембріонів.

У вагітних жінок, які отримували абакавір протягом І триместру вагітності (більш ніж 800 випадків) і протягом ІІ і ІІІ триместрів вагітності (понад 1000 випадків), отримані дані вказують на відсутність вроджених вад і неонатальних порушень. У вагітних жінок, які отримували ламівудин протягом І триместру вагітності (більш ніж 1000 випадків ) і протягом ІІ і ІІІ триместрів вагітності (понад 1000 випадків), отримані дані вказують на відсутність вроджених вад неонатальних порушень. Немає даних щодо застосування Абакавіру і Ламівудину у період вагітності, проте ризик вроджених вад навряд чи існує у людини на основі вищезазначених даних.

Пацієнтки, коінфіковані гепатитом, які лікувалися препаратом, що містить ламівудин, таким як Абакавір і Ламівудин, та згодом завагітніли, потребують уваги, тому що можливе повернення симптомів гепатиту після припинення лікування ламівудином.

Мітохондріальні дисфункції

Нуклеотидні та нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють різного рівня ушкодження мітохондрій. Були повідомлення про порушення функцій мітохондрій у ВІЛ-негативних новонароджених і немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні аналоги у фетальний або інтранатальний період (див. розділ «Особливості застосування»).

Годування груддю. Абакавір та його метаболіти екскретуються у молоко щурів, які лактують. Абакавір також екскретується у грудне молоко людини. На основі досліджень більш ніж 200 пар немовлят та матерів, у період годування груддю концентрації абакавіру у сироватці крові немовлят, матері яких лікуються від ВІЛ-інфекції, є дуже низькими (< 4 % від рівнів концентрацій у сироватці крові матерів, які годують), та прогресивно знижуються до рівнів, що не визначаються, коли немовля досягає 24 тижнів від народження. Немає даних щодо безпеки застосування абакавіру та ламівудину дітям віком до 3 місяців. Тому жінкам не рекомендується годувати дітей грудним молоком, якщо вони перебувають на лікуванні абакавіром та ламівудином. Окрім цього ВІЛ-інфікованим жінкам рекомендується за будь-яких обставин відмовитися від годування груддю немовлят з метою уникнення передачі їм ВІЛ-інфекції.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Спеціальних досліджень щодо впливу ламівудину чи абакавіру на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводили. Під час оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем чи іншими механізмами слід враховувати його клінічний стан і профіль побічних ефектів Абакавіру і Ламівудину.

Спосіб застосування Абакавір і Ламівудин та дози

Лікування Абакавіром і Ламівудином повинен призначати спеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

У зв’язку з неможливістю корекції дози при застосуванні комбінованих таблеток з фіксованим вмістом активних компонентів Абакавір і Ламівудин не слід призначати дорослим та дітям, чия маса тіла становить менше 25 кг.

Абакавір і Ламівудин можна приймати незалежно від прийому їжі.

Комбіновані препарати з фіксованим вмістом активних компонентів не слід застосовувати, коли може виникнути необхідність у припиненні прийому або корекції дози одного з активних компонентів. У разі припинення прийому Абакавіру і Ламівудину або при необхідності корекції дози слід призначати абакавір або ламівудин як монопрепарати . У подібних випадках лікар має ознайомитися з інструкціями для медичного застосування вказаних лікарських засобів.

Дорослі та діти (з масою тіла від 25 кг)

Рекомендована доза Абакавіру і Ламівудину для дорослих та дітей становить 1 таблетку 1 раз на добу.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетика абакавіру та ламівудину у пацієнтів віком від 65 років на даний час не вивчена. Таким пацієнтам слід приділяти підвищену увагу через пов’язані з віком зміни, такі як зниження функції нирок, порушення параметрів крові, підвищення частоти порушень функції печінки, нирок, серця, інші супутні захворювання, а також застосування інших лікарських засобів.

Пацієнти з нирковою недостатністю

У той час як для пацієнтів із нирковою недостатністю корекція дози абакавіру не потрібна, дозу ламівудину слід зменшити у зв’язку зі зниженням кліренсу креатиніну. У зв’язку з цим не рекомендується застосовувати Абакавір і Ламівудин при кліренсі креатиніну менше 50 мл/хв.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Немає даних щодо застосування пацієнтам з помірною печінковою недостатністю, тому призначати Абакавір і Ламівудин не рекомендується, крім випадків особливої необхідності. Детальний нагляд потрібен за пацієнтами з легким та помірним ступенем печінкової недостатності. Якщо можливо, слід рекомендувати моніторинг рівнів абакавіру у плазмі крові пацієнтів. Пацієнтам із тяжким та помірним ступенем печінкової недостатності Абакавір і Ламівудин протипоказаний.

Діти

Не рекомендується застосовувати Абакавір і Ламівудин для лікування дітей з масою тіла до 25 кг у зв’язку з відсутністю можливості корекції дози. Для підбору терапії лікарям слід звернутися до інструкцій для медичного застосування ламівудину та абакавіру.

Передозування

Симптоми. Специфічних симптомів, характерних для передозування абакавіру або ламівудину, не виявлено, окрім зазначених у розділі «Побічні реакції».

Лікування. У разі передозування за пацієнтом потрібно спостерігати (з метою виявлення ознак токсичної дії препарату, див. розділ «Побічні реакції») і при необхідності здійснювати комплекс стандартної підтримуючої терапії. Оскільки ламівудин діалізується, для лікування передозування можна застосовувати гемодіаліз, хоча цей спосіб лікування недостатньо вивчений. Чи може абакавір бути видалений за допомогою перитонеального діалізу або гемодіалізу, невідомо.

Побічні реакції

Побічні реакції узгоджуються з відомими профілями безпеки абакавіру і ламівудину при застосуванні у вигляді окремих лікарських препаратів. Для багатьох побічних реакцій неясно, пов'язані вони з діючими речовинами Абакавіру і Ламівудину або із широким спектром дії інших лікарських препаратів, що застосовуються у лікуванні ВІЛ-інфекції, чи вони є симптомами основного захворювання.

Багато з побічних реакцій, вказаних у таблиці 2, виникали часто (нудота, блювання, діарея, пропасниця, загальмованість, висипання) у пацієнтів з гіперчутливістю на абакавір. Тому пацієнтів з будь-яким з цих симптомів слід уважно обстежити на наявність цієї гіперчутливості (див. розділ «Особливості застосування»). Дуже рідко повідомлялося про випадки мультиформної еритеми, синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу, коли гіперчутливість до абакавіру не можна виключити. У таких випадках застосування лікарських засобів, що містять абакавір, слід остаточно припинити.

Побічні реакції при застосуванні абакавіру або ламівудину наведено в таблиці 2 за органами та системами, а також за частотою їх виникнення. Частота виникнення визначається як: дуже часто ³ 1/10; часто ³ 1/100, < 1/10; нечасто ³ 1/1 000, < 1/100; рідко ³ 1/10000, < 1/1000; дуже рідко < 1/10000.

Таблиця 2. Побічні реакції при застосування абакавіру та ламівудину

Застосування дітям.

Згідно з результатами клінічного дослідження, у якому ВІЛ-інфіковані діти віком від 12 місяців до 17 років отримували абакавір та ламівудин один або два рази на добу, не визначено додаткових вимог щодо безпеки при застосуванні лікарського засобу один чи два рази на добу дітям у порівнянні з таким самим режимом застосування у дорослих.

Опис окремих побічних реакцій.

Гіперчутливість (див. також розділ «Особливості застосування»)

Симптоми реакцій гіперчутливості наведені нижче. Ці реакції спостерігалися під час клінічних досліджень або під час післяреєстраційного застосування.

Реакції, що виникали з частотою понад 10 %, виділені у тексті жирним шрифтом.

Хоча зазвичай реакції гіперчутливості майже у всіх пацієнтів супроводжуються підвищенням температури та/або появою висипу (макулопапульозного або у вигляді кропив’янки) як частини синдрому, виникали такі реакції і без висипу та температури. Інші основні симптоми включають гастроінтестінальні, респіраторні або системні симптоми, такі як загальмованість та нездужання.

Шкіра: висип (зазвичай макулопапульозний або у вигляді кропив’янки).

Травний тракт: нудота, блювання, діарея, біль у черевній порожнині, виразки у роті.

Дихальна система:задишка, кашель, біль у горлі, дистрес-синдром у дорослих, дихальна недостатність.

Інші прояви: пропасниця, загальмованість, нездужання, набряк, лімфаденопатія, артеріальна гіпотензія, кон’юнктивіт, анафілаксія.

Нервова система:головний біль, парестезії.

Гематологічні реакції: лімфопенія.

Гепатобіліарна система:підвищення рівня функціональних печінкових тестів, гепатит, печінкова недостатність.

Кістково-м’язова система:міалгія, поодинокі випадки міолізу, артралгія, підвищення рівня креатинінфосфокінази.

Сечовидільна система: підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність.

Симптоми, які пов’язані з РГЧ, посилюються у разі продовження лікування та можуть бути загрозливими для життя.

Результатом поновлення лікування абакавіром після реакції гіперчутливості є швидке повернення симптомів протягом кількох годин. Ці симптоми зазвичай є більш тяжкими, ніж первинна реакція, і можуть включати артеріальну гіпотензію, що загрожує життю, та смерть. Подібні реакції також нечасто спостерігали після поновлення лікування абакавіром пацієнтів, у яких був тільки один з основних симптомів гіперчутливості (див. вище) перед припиненням застосування абакавіру, а також у дуже рідких випадках спостерігали у пацієнтів, які поновлювали лікування без попередніх симптомів РГЧ (наприклад у пацієнтів, яких раніше вважали толерантними до абакавіру).

Лактоацидоз

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, іноді летальні, зазвичай асоційовані з гепатомегалією та печінковим стеатозом (див. розділ «Особливості застосування»).

Ліподистрофія

У деяких пацієнтів, яким застосовували комбіновану антиретровірусну терапію, спостерігався перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, дорсоцервікальне жирове відкладення («горб бізона»), збільшення інтраабдомінальних та вісцеральних жирових відкладень, зменшення жирових відкладень на кінцівках та обличчі і збільшення молочних залоз.

Порушення метаболізму

Комбінована антиретровірусна терапія асоціюється з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеролемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. «Особливості застосування»).

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на асимптоматичні або залишкові опортуністичні інфекції. Повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса) у становленні імунного відновлення, хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування).

Остеонекроз

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, розвинутими стадіями ВІЛ-хвороби або у разі тривалого застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цього явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності Абакавір і Ламівудин

3 роки.

Умови зберігання Абакавір і Ламівудин

Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 30 або по 90 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності, що закритий поліпропіленовою кришкою із захистом від відкриття дітьми.

По 30 або по 90 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності, що закритий поліпропіленовою кришкою із захистом від відкриття дітьми, по 1 флакону у картонній упаковці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Сан Фармасьютикал Індастріз Лімітед.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Місцезнаходження виробника

с. Гангувала, Паонта Сахіб, Дістрікт Сірмоур, Хімачал Прадеш 173025, Індія.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.