Зикадия капсулы инструкция

Зикадия инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Зикадия капсулы 150мг. Описание и применение Zikadija, аналоги и отзывы. Инструкция Зикадия капсулы утвержденная компанией производителем.

Общая характеристика

Международное непатентованное наименование

Ceritinib.

Описание

Твердые капсулы размером 00 с синей непрозрачной крышечкой и белым непрозрачным корпусом. На крышечке черным цветом нанесена радиальная маркировка «LDK 150MG», на корпусе - черным цветом радиальная маркировка «NVR».

Содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.

Состав лекарственного средства

1 капсула содержит: действующие вещества: церитиниб - 150 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный;

Оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е171), индиготин синий 2 (Е132), чернила черные.

В состав чернил черных входит: шеллак глазурь, железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль, аммония гидроксид.

Форма выпуска

Капсулы 150 мг.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое и иммуномодулирующее средство; ингибитор протеинкиназы.

Код ATX: L01XE28.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Церитиниб - высокоселективный и мощный ингибитор киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase - ALK) для применения внутрь. Церитиниб ингибирует аутофосфорилирование ALK, ALK-опосредованное фосфорилирование сигнальных белков, и пролиферацию ALK-зависимых опухолевых клеток как invitro, так и invivo.

Транслокация гена ALK приводит к экспрессии образующегося гибридного белка и, как следствие, аберрации в сигнальной системе ALK при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). В большинстве случаев НМРЛ, партнером транслокации ALK является ген EML4; это приводит к образованию. гибридного белка EML4-ALK, содержащего домен протеинкиназы ALK, слитого с N-концевой частью EML4. Церитиниб демонстрирует эффективность в отношении активности EML4-ALK киназы в клеточной линии НМРЛ (Н2228), приводя к ингибированию клеточной пролиферации invitro и регрессии опухолей клеточной линии Н2228, полученных ксенотрансплантацией у мышей и крыс.

Фармакодинамика

Из киназной панели, состоящей из 36 ферментов, церитиниб ингибировал еще только 2 другие киназы с активностью приблизительно в 50 раз меньшей, чем при ингибировании ALK. Ко всем другим киназам из панели его активность была в 500 раз меньше по сравнению с таковой в отношении ALK, что демонстрирует высокую степень селективности.

Фармакокинетика

Абсорбция

Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) церитиниба достигалась приблизительно через 4-6 часов после применения внутрь. Абсорбция после применения внутрь оценивалась, как ≥25% на основании процентного Содержания метаболита в кале. Абсолютная биодоступность церитиниба не установлена.

Суточный пероральный прием церитиниба позволяет достичь равновесного состояния приблизительно через 15 дней, которое остается стабильным впоследствии с геометрическим средним коэффициента накопления, равным 6,2 через 3 недели суточного дозирования.

После однократного перорального приема церитиниба пациентами содержание церитиниба в плазме крови, представленное значениями Сmax и AUClast, увеличивалось пропорционально дозе в диапазоне дозирования от 50 до 750 мг натощак. В отличие от данных по однократному дозированию концентрация перед приемом дозы (Сmin) после повторного суточного приема препарата оказалась увеличенной в большей степени, чем в зависимости от дозы.

Системное воздействие церитиниба увеличивалось при приеме вместе с пищей. Значения AUCinf церитиниба были примерно на 58 % и 73 % выше (Сmax приблизительно на 43 % и 41 % выше) у здоровых субъектов, когда однократная доза церитиниба в 500 мг (капсула) принималась с низкокалорийной пищей (с содержанием около 330 калорий и 9 грамм жира) и высококалорийной пищей (с содержанием около 1000 калорий и 58 грамм жира) соответственно по сравнению с приемом препарата натощак.

Системное воздействие церитиниба увеличивалось при приеме вместе с пищей. Значения AUCinf церитиниба были примерно на 39 % и 64 % выше (Сmax приблизительно на 42 % и 58 % выше) у здоровых субъектов, когда однократная доза церитиниба в 750 мг (таблетка) принималась с низкокалорийной пищей (с содержанием около 330 калорий и 9 грамм жира) и высококалорийной пищей (с содержанием около 1000 калорий и 58 грамм жира) соответственно по сравнению с приемом препарата натощак.

В исследовании с оптимизацией дозы А2112 (ASCEND-8) у пациентов, на примере которых сравнивали прием препарата Зикадия в дозе 450 мг или 600 мг в сутки с пищей (приблизительно 100-500 калорий и 1,5-15 грамм жира) и в дозе 750 мг в сутки натощак, не наблюдалось клинически значимых различий в системном равновесном воздействии церитиниба для группы приема 450 мг с пищей (N=36) и группы приема 750 мг натощак (N=31) с только небольшим увеличением равновесных значений AUC (90% CI) на 4 % (- 13 %, 24 %) и Сmax (90 % CI) на 3 % (-14 %, 22 %). И напротив, равновесные значения AUC (90 % CI) и Сmax (90 % CI) для группы приема 600 мг с пищей (N=30) увеличились на 24 % (3 %, 49 %) и 25 % (4 %, 49 %) соответственно в сравнении с группой приема 750 мг натощак. Максимальная рекомендованная доза препарата Зикадия составляет 450 мг внутрь в сутки с пищей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связь с белками плазмы крови человека invitro имеет дозозависимый характер от 50 нг/мл до 10000 нг/мл и составляет около 97%. Кажущийся объём распределения (Vd/F) равен 4230 л у пациентов после приема однократной дозы Зикадия 750 мг натощак. Кроме того, церитиниб более предпочтительно распределяется в эритроцитах, по сравнению с плазмой крови, со средним соотношением invitro кровь/плазма 1,35. Invitro исследования подтверждают, что церитиниб является субстратом Р-гликопротеина (Р-ГП), но не является субстратом белка резистентности рака молочной железы (breast cancer resistance protein - BCRP) или белка множественной лекарственной резистентности 2 (multi-resistance protein 2 - MRP2). Кажущаяся пассивная проницаемость для церитиниба invitro была определена, как низкая.

У крыс церитиниб проникал через интактный гематоэнцефалический барьер с соотношением AUCinf головной мозг/плазма крови около 15%. Отсутствуют данные по соотношению экспозиции головной мозг/плазма крови у человека.

Метаболизм

Invitro исследования демонстрируют, что изофермент CYP3A является основным изоферментом, вовлеченным в метаболический клиренс церитиниба.

После приема внутрь однократной дозы 750 мг, церитиниб является основным циркулирующим компонентом плазмы человека. В общей сложности было обнаружено 11 метаболитов, циркулирующих в плазме крови, средний вклад в радиоактивность по AUC которых составил <2,3% для каждого метаболита. Основными путями биотрансформации, обнаруженными у здоровых добровольцев являются монооксигенация, О-дезалкилирование и N-формилирование. Вторичными путями биотрансформации с участием первичных продуктов биотрансформации являются глюкуронирование и дегидрогенизация. Дополнительно наблюдалось присоединение тиольной группы к О-дезалкилированному церитинибу.

Выведение

После приема внутрь однократной дозы церитиниба кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови (Т1/2), рассчитанный как среднее геометрическое, варьировал от 31 до 41 часа у пациентов в диапазоне доз от 400 до 750 мг. Ежедневный прием церитиниба внутрь приводит к достижению равновесного состояния приблизительно через 15 дней, которое остается стабильным и далее, со средним геометрическим соотношением кумуляции 6,2 после 3 недель ежедневного приема. Средний геометрический показатель кажущегося клиренса (CL/F) церитиниба был ниже в равновесном состоянии (33,2 л/ч) после ежедневного приема внутрь в дозе 750 мг, чем после однократного приема в дозе 750 мг (88,5 л/ч), предполагается таким образом, что церитиниб демонстрирует нелинейность фармакокинетики с течением времени.

Основным путем выведения церитиниба и его метаболитов является выведение через кишечник, при этом количество неизмененного церитиниба составляет около 68% от принятой внутрь дозы. Только 1,3% принятой внутрь дозы выводится почками.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику однократной дозы церитиниба (750 мг натощак) оценивалось у субъектов с легкой (класс А по Чайлд-Пью; N = 8), умеренной (класс В по Чайлд-Пью; N = 7) или тяжелой (класс С по Чайлд-Пью; N = 7) степенью заболевания печени и у 8 здоровых субъектов с нормальной функцией печени. Геометрическое среднее системного воздействия (AUCinf) церитиниба повысилось на 18 % и 2 % у субъектов с легкой и умеренной степенью заболевания печени соответственно в сравнении с субъектами с нормальной функцией печени. Для пациентов с легкой и умеренной степенью заболевания печени коррекция дозы не требуется (см. раздел 4 Способ применения и дозы).

Геометрическое среднее системного воздействия (AUCinf) церитиниба повысилось на 66 % у субъектов с тяжелой степенью заболевания печени в сравнении с субъектами с нормальной функцией печени. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью следует снизить дозу препарата Зикадия примерно на одну треть, округлив её до ближайшей, кратной 150 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек

Применение церитиниба у пациентов с нарушением функции почек не изучалось. Тем не менее, доступные данные свидетельствуют о незначительном выведении церитиниба почками (1,3% от однократной принимаемой внутрь дозы).

При популяционном фармакокинетическом анализе 345 пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) от 60 до <90 мл/мин), 82 пациента с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК от 30 до <60 мл/мин) и 546 пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин) во всех группах были продемонстрированы сходные значения экспозиции. Таким образом, у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени не были включены в клинические исследования.

Влияние возраста, пола и расы

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, пол и раса не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию церитиниба.

Электрокардиография сердца

Потенциал удлинения интервала QT для церитиниба оценивался в семи клинических исследованиях препарата Зикадия. Для оценки влияния церитиниба на QT интервалу у 925 пациентов, принимавших Зикадию 750 мг один раз в день натощак, были собраны последовательные записи электрокардиограммы (ЭКГ) после приема однократной дозы и в равновесном состоянии. Категориальный анализ на наличие выбросов в отношении данных ЭКГ впервые возникшее удлинение интервала QTc >500 мсек было выявлено у 12 пациентов (1,3%). У 58 пациентов (6,3%) отмечалось удлинение интервала QTc на >60 мсек от исходного значения. Анализ влияния концентрации церитиниба на интервал QTc, проведенный на основании данных клинического исследования (исследование А2301) показал, что при средней равновесной концентрации на фоне применения препарата Зикадия в дозе 750 мг натощак верхняя граница увеличения длительности интервала QTc составляет 15,3 мсек (при двустороннем 90% доверительном интервале (ДИ)).

Фармакокинетический анализ позволяет предположить, что церитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QTc.

Зикадия Показания к применению

- местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), положительный по киназе анапластической лимфомы (ALK) у взрослых пациентов;

- местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), положительный по киназе анапластической лимфомы (ALK) у взрослых пациентов, ранее получавших лечение кризотинибом.

Способ применения Зикадия и дозировка

Лечение препаратом Зикадия следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

ALK-позитивный статус НМРЛ должен быть установлен до начала терапии препаратом Зикадия. Оценка для ALK-позитивного НМРЛ должна проводиться лабораториями с подтвержденным опытом использования конкретной технологии.

Рекомендуемая доза препарата Зикадия составляет 450 мг.

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 450 мг. Лечение препаратом следует продолжать до тех пор, пока у пациента наблюдается клинический эффект от проводимой терапии.

Способ применения

Препарат Зикадия следует принимать внутрь вместе с приемом пищи один раз в день ежедневно в одно и то же время. Важно принимать Зикадию с пищей, чтобы достичь соответствующего воздействия. Количество пищи может варьироваться от легкого перекуса дополноценного приема пищи.

Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, их нельзя разжевывать или дробить.

В случае пропуска приема дозы препарата пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а принять следующую дозу в назначенное время.

Если во время применения препарата возникает рвота, не следует принимать дополнительную дозу лекарственного средства, необходимо продолжить лечение, приняв следующую дозу в назначенное время.

Взаимодействие с едой /напитками

Зикадию следует принимать с едой. Биодоступность церитиниба увеличивается в присутствии пищи.

Пациенты, у которых имеются сопутствующие медицинские состояния, не позволяющие им принимать Зикадию вместе с пищей, могут принимать лекарственное средство на пустой желудок в качестве альтернативного режима продолжения лечения. При этом нельзя употреблять пищу менее чем за два часа до или через час после приема Зикадии. Доза должна быть скорректирована, то есть для пациентов, получавших 450 мг или 300 мг церитиниба с пищей, дозу следует увеличить до 750 мг или 450 мг соответственно при применении натощак. Максимально допустимая доза в этом случае составляет 750 мг.

Пациентов следует проинструктировать о необходимости избегать употребления в пищу грейпфрутов и грейпфрутового сока, поскольку они могут ингибировать CYP3A в стенке кишечника и могут увеличить биодоступность церитиниба.

Коррекция дозы

На основании индивидуальных показателей безопасности и переносимости проводимого лечения, может потребоваться временное прекращение применения и/или снижение дозы препарата Зикадия. Если снижение дозы требуется в связи с развитием какой-либо нежелательной лекарственной реакции (НЛР), дозу препарата Зикадия необходимо снижать ступенчато на 150 мг в сутки. Следует применять стандартные методы диагностики и лечения для как можно более раннего выявления и купирования возможных НЛР.

Применение препарата Зикадия необходимо прекратить при непереносимости суточной дозы 150 мг.

В таблице 1 суммированы рекомендации по временному прекращению, снижению дозы или прекращению применения препарата Зикадия при выявлении НЛР.

Таблица 1, Рекомендации по коррекции дозы препарата Зикадия при выявлении НЛР

При применении препарата Зикадия следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A. Если одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A необходимо, дозу препарата Зикадия следует снизить примерно на одну треть, округлив её до ближайшей, кратной 150 мг.

При прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу препарата Зикадия следует вернуть к исходной, применявшейся до начала применения мощного ингибитора изофермента CYP3A4.

Если во время применения препарата возникает рвота, не следует принимать дополнительную дозу лекарственного средства, необходимо продолжить лечение, приняв следующую дозу в соответствии с предписанием.

Особые группы пациентов

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести.

Вследствие отсутствия опыта применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Зикадия у пациентов данной категории.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью С) следует снизить дозу препарата Зикадия примерно на одну треть, округлив её до ближайшей, кратной 150 мг. Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой (Чайлд-Пью А) и средней (Чайлд-Пью В) степени тяжести.

Применение у пациентов в возрасте 65 лет и старше

Ограниченные данные по эффективности и безопасности применения препарата Зикадия у пациентов в возрасте 65 лет и старше позволяют предположить отсутствие необходимости коррекции дозы у пациентов данной категории.

Побочные действия

Резюме профиля безопасности

Данные, описанные ниже, отражают воздействие препарата Зикадия в дозировке 750 мг один раз в день натощак у 925 пациентов с ALK-положительным распространенным НМЛР, в семи клинических исследованиях, включая два рандомизированных, активно контролируемых исследования фазы 3 (исследования А2301 и А2303).

Средняя продолжительность лечения препаратом Зикадия составила 44,9 недель (от 0,1 до 200,1 недель).

Следующие НЛР отмечались с частотой ≥10%: диарея, тошнота, рвота, повышенная утомляемость, отклонение лабораторных, показателей функции печени от нормы, боль в животе, снижение аппетита, снижение веса, запор, сыпь, повышение концентрации креатинина в крови, эзофагеальные нарушения, анемия.

Тяжелые НЛР (3-4 степени тяжести) с частотой ≥5%: отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы, повышенная утомляемость, рвота, гипергликемия, тошнота и диарея.

В исследовании оптимизации дозы А2112 (ASCEND-8) как у ранее леченных, так и нелеченных пациентов с ALK-положительным распространенным НМРЛ общий профиль безопасности Зикадии в рекомендуемой дозе 450 мг, принимаемой вместе с пищей (N = 108), соответствовал таковому для дозы 750 мг натощак (N = 110), за исключением снижения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, при достижении сопоставимого равновесного воздействия (см. раздел «Фармакодинамические свойства» и подраздел «Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта» ниже).

Табличный список нежелательных реакций

В таблице 2 показана категория частоты нежелательных реакций, о которых сообщалось для препарата Зикадия, у пациентов, получавших дозу 750 мг натощак (N = 925) в семи клинических исследованиях. Частота выбранных нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота и рвота) основана на пациентах, получавших 450 мг один раз в день во время еды (N = 108).

НЛР перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЛР распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения частоты. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1,000 до <1/100); редко (от ≥1/10,000 до <1/1,000); очень редко (<1/10,000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Таблица 2

Пациенты в возрасте 65 лет и старше

168 из 925 пациентов (18,2 %) в возрасте 65 лет и старше принимали препарат Зикадия в семи клинических исследованиях. Профиль безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше был сходным с таковым у пациентов младше 65 лет (см. раздел «Режим дозирования и способ применения». Нет данных о безопасности у пациентов старше 85 лет.

Гепатотоксичность

В клинических исследованиях церитиниба у менее чем у 1% пациентов наблюдалось одновременное повышение уровня АЛТ или ACT более чем в 3 раза выше ВГН и общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН без повышенной щелочной фосфатазы. Повышение уровня АЛТ до 3 или 4 степени наблюдалось у 25% пациентов, получавших церитиниб. Гепатотоксичность купировалась прерыванием или уменьшением дозы у 40,6% пациентов. 1% пациентов потребовали окончательного прекращения лечения церитинибом в клинических исследованиях (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»)

Лабораторные тесты печени, включая АЛТ, ACT и общий билирубин, следует проводить до начала лечения, каждые 2 недели в течение первых трех месяцев лечения и ежемесячно после этого, с более частым тестированием на повышение 2, 3 или 4 степени. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет отклонений лабораторных тестов печени и лечиться в соответствии с рекомендациями в разделах «Режим дозирования и способ применения» и «Особые указания и меры предосторожности при применении».

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, диарея и рвота были среди наиболее часто регистрируемых желудочно-кишечных явлений. В исследовании оптимизации дозы А2112 (ASCEND-8) как у ранее леченных, так и у нелеченных пациентов с ALK-положительным распространенным НМРЛ при рекомендованной дозе церитиниба 450 мг, принимаемой с пищей (N = 108), наблюдались нежелательные явления в виде диареи, тошноты и рвоты, в основном 1-й (52,8%) и 2-й классы (22,2%). Случаи диареи и рвоты 3 степени были зарегистрированы у двух разных пациентов (1,9%). Желудочно-кишечные явления лечили в основном с помощью сопутствующих лекарственных средств, включая противорвотные / антидиарейные лекарственные средства. Девяти пациентам (8,3%) потребовалось прерывание приема исследуемого препарата из-за диареи, тошноты или рвоты. Одному пациенту (0,9%) потребовалась коррекция дозы. В группах 450 мг с пищей и 750 мг натощак ни у одного пациента не было диареи, тошноты или рвоты, которые потребовали отмены исследуемого препарата. В том же исследовании частота и тяжесть нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта были снижены у пациентов, получавших Зикадиа 450 мг с пищей (диарея 59,3%, тошнота 42,6%, рвота 38,0%; 1,9% сообщили о явлении 3 степени) по сравнению с 750 мг натощак, (диарея 80,0%, тошнота 60,0%, рвота 65,5%; 17,3% сообщили о событии 3 степени). Пациенты должны лечиться в соответствии с рекомендациями разделов «Режим дозирования и способ применения» и «Особые указания и меры предосторожности при применении».

Удлинение интервала QT

У пациентов, получавших церитиниб, наблюдалось удлинение интервала QT. В семи клинических исследованиях у 9,7 % пациентов, получавших церитиниб, наблюдались явления удлинения интервала QT (любой степени), включая явления 3 или 4 степени у 2,1% пациентов. Эти события потребовали снижения дозы или прерывания у 2,1 % пациентов и привели к прекращению приема у 0,2 % пациентов.

Лечение церитинибом не рекомендуется пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или лицам, принимающим лекарственные препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QTc (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). Особую осторожность следует проявлять при назначении церитиниба пациентам с повышенным риском развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» во время лечения лекарственным препаратом, удлиняющим интервал QT.

Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет удлинения интервала QT и лечиться в соответствии с рекомендациями разделов «Режим дозирования и способ применения» и «Особые указания и меры предосторожности при применении».

Брадикардия

В семи клинических исследованиях брадикардия и / или синусовая брадикардия (ЧСС менее 60 ударов в минуту) (все степень 1) были зарегистрированы у 2,3% пациентов. Эти события потребовали снижения дозы или прерывания у 0,2% пациентов. Ни одно из этих событий не привело к прекращению лечения церитинибом. Следует тщательно оценить использование сопутствующих лекарственных средств, связанных с брадикардией. Пациенты, у которых развивается симптоматическая брадикардия, должны лечиться в соответствии с рекомендациями разделов «Режим дозирования и способ применения» и «Особые указания и меры предосторожности при применении».

Интерстициальное заболевание легких / пневмонит

У пациентов, получавших церитиниб, наблюдались тяжелые, опасные для жизни или смертельные интерстициальные заболевания легких / пневмониты. По результатам семи клинических исследований, инфекционные заболевания легких / пневмонит любой степени были зарегистрированы у 2,1% пациентов, получавших церитиниб, а события 3 или 4 степени - у 1,2% пациентов. Эти события потребовали снижения дозы или прерывания у 1,1% пациентов и привели к отмене у 0,9% пациентов. Пациенты с легочными симптомами, указывающими на ILD / пневмонит, должны находиться под наблюдением. Следует исключить другие потенциальные причины ILD / пневмонита (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Гипергликемия

Гипергликемия (всех степеней) наблюдалась у 9,4% пациентов, получавших церитиниб, в семи клинических исследованиях; Явления 3 или 4 степени были зарегистрированы у 5,4% пациентов. Эти события потребовали снижения дозы или прерывания у 1,4% пациентов и привели к отмене у 0,1% пациентов. Риск гипергликемии был выше у пациентов с сахарным диабетом и / или одновременным приемом стероидов. Перед началом лечения церитинибом и периодически после этого по клиническим показаниям требуется мониторинг уровня глюкозы в сыворотке крови натощак. Следует начать или оптимизировать прием лекарственных средств против гипергликемии, как указано (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Противопоказания Зикадия

Повышенная чувствительность к церитинибу или любому из вспомогательных компонентов препарата.

Передозировка

О случаях передозировки препарата у человека не сообщалось. В случае передозировки показана поддерживающая и симптоматическая терапия.

Меры предосторожности

Гепатотоксичность

В клинических исследованиях у менее 1,1% пациентов, принимавших препарат Зикадия, наблюдалось развитие гепатотоксичности. Повышение активности АЛТ и ACT тяжелой степени (3-й и 4-й степени тяжести) наблюдалось у 25% пациентов. В большинстве случаев данные изменения были обратимы при прерывании терапии и/или снижении дозы препарата. В нескольких случаях потребовалась отмена препарата Зикадия.

Лабораторные показатели функции печени (включая активность ACT, АЛТ, общий билирубин) рекомендуется контролировать до начала лечения, каждые 2 недели в первые 3 месяца терапии и далее ежемесячно. По клиническим показаниям при повышении активности «печеночных» трансаминаз следует проводить более частый мониторинг трансаминаз и общего билирубина. Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, доза должна быть скорректирована. Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью.

Интерстициальная болезнь легких/пневмонит

В клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат Зикадия, наблюдались случаи развития тяжелой, жизнеугрожающей или приводящей к смертельному исходу интерстициальной болезни легких/пневмонита, которые в большинстве случаев разрешались, или течение которых улучшалось при отмене препарата Зикадия.

Следует контролировать состояние пациентов с целью выявления симптомов, указывающих на развитие пневмонита. При выявлении у пациента пневмонита на фоне лечения препаратом, следует прекратить применение препарата Зикадия и исключить другие возможные причины его развития.

Удлинение интервала QT

В клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат Зикадия, наблюдались случаи удлинения интервала QTc, которое может приводить к желудочковой тахиаритмии (например, к желудочковой тахикардии типа. «пируэт») или внезапной смерти. При централизованном анализе данных ЭКГ впервые возникшее удлинение интервала QTc >500 мсек было выявлено у 12 пациентов (1,3%), среди которых шесть имели повышение QTc> 450 мсек от исходного значения. У 58 пациентов (6,3%) отмечалось удлинение интервала QTc на >60 мсек от исходного значения. Фармакокинетический/ фармакодинамический анализ позволяет предположить, что церитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QTc. Следует избегать применения препарата Зикадия у пациентов с синдромом врожденного удлинения QT. Рекомендуется проводить периодический контроль ЭКГ и содержания электролитов у пациентов с удлинением интервала QT, в том числе в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, брадикардией в анамнезе (ЧСС менее 60 уд/мин), нарушениями водно­электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT. По клиническим показаниям при возникновении у пациентов рвоты, диареи, дегидратации или нарушений функции почек следует проводить коррекцию водно-электролитного баланса. Следует прекратить применение препарата Зикадия у пациентов с удлинением интервала QTc >500 мсек или более чем на 60 мсек от исходного значения, а также при развитии желудочковой тахикардии типа «пируэт» или полиморфной желудочковой аритмии или при наличии симптомов/признаков развития аритмии тяжелой степени. Необходимо временно прекратить применение препарата Зикадия у пациентов с удлинением интервала QTc >500 мсек до восстановления исходных значений или до уменьшения продолжительности Интервала QTc <481 мсек по данным, по крайней мере, двух отдельных ЭКГ, а затем возобновить применение препарата Зикадия в дозе, сниженной на 150 мг.

Брадикардия

В клинических исследованиях у 2,3% пациентов, принимавших препарат Зикадия, наблюдались бессимптомные случаи развития брадикардии.

Следует по возможности избегать одновременного применения препарата Зикадия и других препаратов, способных вызывать брадикардию (в том числе бета-адреноблокаторы, не дигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, клонидин, дигоксин). Необходимо регулярно контролировать ЧСС и артериальное давление (АД). При возникновении симптомов брадикардии (не являющейся жизнеугрожающей) необходимо временно прекратить применение препарата Зикадия до их исчезновения или до достижения ЧСС 60 уд/мин и более, оценить влияние одновременно применяемых препаратов, способных вызывать брадикардию, и при необходимости снизить дозу препарата Зикадия. Следует прекратить применение препарата Зикадия в случае развития жизнеугрожающей брадикардии, если влияние других препаратов на развитие брадикардии не установлено; однако если установлено влияние других одновременно применяемых препаратов на развитие брадикардии, необходимо временно прекратить применение препарата Зикадия до исчезновения симптомов брадикардии или до достижения ЧСС 60 уд/мин и более, и после коррекции дозы одновременно применяемых препаратов или после их отмены, возобновить лечение препаратом Зикадия в дозе, сниженной на 150 мг, с более частым контролем состояния.

Желудочно-кишечная токсичность

В клинических исследованиях А2112 (ASCEND-8) возникновение диареи, тошноты и рвоты отмечалось у 76,9% из 108 пациентов, принимавших Зикадию в рекомендуемой дозе 450 мг вместе с пищей, в большинстве случаев 1 степени тяжести (52,8%), а также 2 степени тяжести (22,2%). У двух пациентов (1,9%) отмечалось возникновение тяжелой диареи и рвоты (3-й степени тяжести). Девяти пациентам (8,3 %) потребовалось временное прекращение применения лекарственного препарата из-за развития диареи, тошноты или рвоты. Одному пациенту (0,9%) потребовалась корректировка дозы вследствие рвоты. Никому из пациентов не потребовалась отмена Зикадии в связи с диареей, тошнотой или рвотой (см. раздел «Побочное действие»).

Необходимо контролировать состояние пациентов и при необходимости применять стандартные лечебные мероприятия, включая противодиарейные, противорвотные средства, а также инфузионную терапию. При необходимости следует временно прекратить применение или снизить дозу препарата Зикадия. Если рвота возникла во время приема очередной дозы препарата, не следует принимать дополнительную дозу препарата, а следующую дозу принять в соответствии с предписанием.

Гипергликемия

В клинических исследованиях менее чем у 10% пациентов, принимавших препарат Зикадия, отмечались случаи развития гипергликемии (любой степени тяжести). У 5,4% пациентов отмечалось развитие гипергликемии 3-й и 4-й степени тяжести. Риск развития гипергликемии выше у пациентов с сахарным диабетом и/или принимающих глюкокортикостероиды.

Следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак до начала терапии препаратом Зикадия, а также периодически в процессе лечения по клиническим показаниям. При необходимости следует начать или скорректировать гипогликемическую терапию.

Повышение активности липазы и/или амилазы

В клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат Зикадия, наблюдалось повышение активности липазы и/или амилазы. Сообщалось о случаях панкреатита при лечении церитинибом.

Следует контролировать уровень липазы и амилазы до начала терапии препаратом Зикадия, а также периодически в процессе лечения по клиническим показаниям.

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата Зикадия у детей не установлена.

Применение в период беременности и кормления грудью

Женщины с сохраненной репродуктивной функцией

Женщинам с сохраненной репродуктивной функцией рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Зикадия и в течение 3 месяцев после прекращения лечения.

Беременность

Отсутствуют данные по применению препарата Зикадия у беременных женщин. Исследования репродуктивной токсичности (в т.ч. исследования влияния на эмбриофетальное развитие) у крыс и кроликов показали отсутствие фетотоксического или тератогенного действия церитиниба в период органогенеза; однако экспозиция церитиниба в плазме крови матери была несколько ниже экспозиции, наблюдаемой для рекомендуемой дозы. Потенциальный риск у человека неизвестен. Препарат Зикадия не следует применять во время беременности за исключением случаев, когда предполагаемая польза от применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли церитиниб с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко у человека и вследствие возможного развития серьезных нежелательных лекарственных реакций у новорожденных детей/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует отказаться от грудного вскармливания, либо воздержаться от лечения препаратом Зикадия, принимая во внимание значимость его применения для матери.

Фертильность

Потенциальное влияние препарата Зикадия на фертильность мужчин и женщин неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом

Препарат Зикадия оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Учитывая возможность развития некоторых НЛР при применении препарата Зикадия (повышенная утомляемость, нарушения зрения), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и/или механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию церитиниба в плазме крови

У здоровых добровольцев одновременное однократное применение 450 мг церитиниба с кетоконазолом (200 мг 2 раза в день в течение 14 Дней), мощного ингибитора изофермента СУРЗА/Р-ГП, приводило к 2,9 и 1,2-кратному повышению AUCinf и Сmax церитиниба соответственно, по сравнению с применением церитиниба в монотерапии. Согласно результатам моделирования, равновесная AUC церитиниба в более низких дозах при одновременном применении с кетоконазолом 200 мг два раза в день в течение 14 дней не отличается от таковой при применении церитиниба в монотерапии. Избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A при лечении Зикадией. При невозможности избежать одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3А, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол и нефазодон, дозу Зикадии следует снизить примерно на одну треть, округлив её до ближайшей, кратной 150 мг. При прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу церитиниба следует вернуть к исходной, применявшейся до начала применения мощного ингибитора изофермента CYP3А.

Основываясь на данных invitro, церитиниб является субстратом переносчика Р-ГП (Р- гликопротеин). В случае применения церитиниба с лекарственными средствами, ингибирующими Р-ГП, возможно повышение концентрации церитиниба. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с ингибиторами Р-ГП и тщательно отслеживать развитие НЛР.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию церитиниба в плазме крови

У здоровых добровольцев одновременное однократное применение 750 мг церитиниба с рифампицином (600 мг в день в течение 14 дней), мощным индуктором изофермента СУРЗА/Р-ГП, приводило к 70% и 44% снижению AUCinf и Сmax церитиниба соответственно, по сравнению с применением церитиниба в монотерапии. Одновременное применение церитиниба с мощными индукторами изофермента СУРЗА/Р-ГП снижает плазменную концентрацию церитиниба. Следует избегать одновременного приема с мощными индукторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericumperforatum). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с индукторами Р-ГП.

Лекарственные средства, концентрацию которых может изменять церитиниб

Основываясь на данных invitro, церитиниб конкурентно ингибирует метаболизм мидазолама, субстрата изофермента CYP3A, и диклофенака, субстрата изофермента CYP2C9. Наблюдалось также зависящее от времени ингибирование изофермента CYP3A. Одновременное введение однократной дозы мидазолама (чувствительный субстрат CYP3A) через 3 недели лечения пациентов препаратом Зикадия (750 мг в сутки натощак) повышало значение AUCinf мидазолама (90 % CI) в 5,4 раза (4,6, 6,3) в сравнении с лечением только мидазоламом. Следует избегать одновременного применения церитиниба с субстратами, преимущественно метаболизирующихся изоферментом CYP3A или субстратами CYP3A с известным узким терапевтическим индексом (в т.ч. циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, такролимус, алфентанил и сиролимус). Если этого избежать невозможно, следует рассмотреть возможность сокращения дозы одновременно принимаемых препаратов, являющихся субстратами CYP3A с узким терапевтическим индексом.

Одновременный прием однократной дозы варфарина (субстрат CYP2C9) через 3 недели лечения пациентов препаратом Зикадия (750 мг в сутки натощак) повышало значение AUCinf (90 % CI) S-варфарина на 54 % (36 %, 75 %) в сравнении с лечением только варфарином. Необходимо избегать одновременного использования препарата Зикадия и субстратов, которые в первую очередь метаболизируются CYP2C9 или субстратами CYP2C9, которые, как известно, обладают узким терапевтическим индексом (например, фенинтоин и варфарин). Если этого избежать невозможно, следует рассмотреть возможность сокращения дозы одновременно принимаемых препаратов, являющихся субстратами CYP2C9 с узким терапевтическим индексом. Следует повысить частоту мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), если одновременного приема варфарина избежать невозможно, так как антикоагулянтный эффект варфарина может усиливаться.

Основываясь на данных invitro, церитиниб также ингибирует изоферменты CYP2A6 и CYP2E1 в клинически значимых концентрациях, поэтому церитиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно этими изоферментами. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изоферментов CYP2A6 и CYP2E1 и тщательно контролировать возникновение НЛР.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами переносчиков

Основываясь на данных invitro, церитйниб не ингибирует апикальный эффлюксный переносчик MRP2, трансмембранные переносчики в печени ОАТР1В1 или ОАТР1ВЗ, трансмембранные переносчики органических анионов в почках ОAT1 и ОАТ3, или трансмембранные переносчики органических катионов OCT1 или ОСТ2 в клинически значимых концентрациях, поэтому клинически значимое ингибирование церитинибом субстратов данных переносчиков в результате лекарственного взаимодействия маловероятно.

Препараты, снижающие кислотность желудочного сока (например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов, антациды), могут изменять растворимость церитиниба и снижать его биодоступность, так как церитиниб демонстрирует зависимую от уровня pH растворимость и становится плохо растворимым по мере увеличения pH invitro. В исследовании лекарственных взаимодействий с участием здоровых субъектов (N=22) одновременный прием однократной дозы церитиниба в 750 мг натощак и эзомепразола (ингибитор протонной помпы) в дозе 40 мг в сутки в течение 6 дней снижал воздействие церитиниба (значения AUCinf и Сmax снизились на 76 % и 79 % соответственно). Однако, совместный прием однократной дозы церитиниба в 750 мг натощак и ингибиторов протонной помцы в течение 6 дней в подгруппе пациентов из исследования Х2101 предполагал меньший эффект на воздействие церитиниба в сравнении с наблюдавшимся у здоровых субъектов, так как значение AUC (90 % CI) снизилось на 30 % (0 %, 52 %), а значение Сmax (90 % CI) снизилось на 25 % (5 %, 41 %), и никакого клинически значимого эффекта на воздействие церитиниба не наблюдалось в равновесном состоянии после дозирования церитиниба один раз в сутки. Это также подтверждается анализом подгруппы на основании трех клинических исследований (N >400), в которых пациенты, принимавшие и не принимавшие ингибиторы протонной помпы, продемонстрировали схожие показатели воздействия в равновесном состоянии, а также клиническую эффективность и безопасность.

Взаимодействие с пищей/напитками

Зикадию следует принимать с пищей. Биодоступность церитиниба повышается в присутствии пищи. Следует предупредить пациента о необходимости избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока, поскольку, вследствие ингибирования активности изофермента CYP3A в стенке кишечника, возможно повышение биодоступности церитиниба.

Условия и срок хранения Зикадия

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°С

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять препарат по истечении срока годности.

Упаковка

По 10 капсул в блистере из ПХТФЭ/ПВХ и алюминиевой фольги. По 5 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке. По 3 пачки в мультиупаковке.

Правила отпуска

По рецепту.

Информация о производителе

Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария/

Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.

Швейцария, 4332 Штейн, Шаффхаузерштрассе/ Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.