Виндуза лиофилизат инструкция

Виндуза инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Виндуза лиофилизат 100мг. Описание и применение Vinduza, аналоги и отзывы. Инструкция Виндуза лиофилизат утвержденная компанией производителем.

Общая характеристика

Международное непатентованное наименование

Azacitidine.

Описание

Лиофилизат белого или почти белого цвета.

Состав лекарственного средства

1 флакон содержит: Азацитидин 100,0 мг (действующее вещество), маннитол.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, антиметаболит.

Код ATX: L01BC07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Противоопухолевое действие азацитидина обусловлено разнообразными механизмами, включая цитотоксичность в отношении патологически измененных гематопоэтических клеток костного мозга и гипометилирование ДНК. Механизмы, участвующие в реализации цитотоксического действия азацитидина, включают ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка, инкорпорацию препарата в ДНК и РНК, а также активацию путей повреждения ДНК. Непролиферирующие клетки практически не чувствительны к азацитидину. Инкорпорация азацитидина в ДНК приводит к инактивации метилтрансферазы ДНК, в результате чего происходит гипометилирование ДНК. Гипометилирование ДНК в аберрантно метилированных генах, присутствующее и в регуляторном цикле нормальных клеток, их дифференциации и клеточной смерти, может вызывать реэкспрессию гена и восстановление свойств подавления опухолевого роста у самих раковых клеток. Клиническая значимость механизма гипометилирования ДНК в сравнении с цитотоксическим и другими эффектами азацитидина еще не установлена.

Фармакокинетика

Абсорбция

После подкожного введения Виндуза быстро абсорбируется, достигая максимальной концентрации в плазме Стах 750±403 нг/мл через 0,5 ч после введения (первая точка отбора). Абсолютная биодоступность Виндузы при подкожном введении составляет 89% по отношению к данному показателю при внутривенном введении, на основании результатов определения площади под кривой “концентрация-время” (AUC).

Метаболизм

Результаты исследования invitro показали, что в метаболизме Виндузы не участвуют изоферменты системы цитохрома Р450 (CYPs), UDP-глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза и глютатионтрансфераза.

Виндуза метаболизируется путем спонтанного гидролиза и дезаминирования, которое индуцируется цитидиндезаминазой.

Выведение

Виндуза быстро выводится из организма, его период полувыведения t1/2 после подкожного введения составляет 41±8 мин. После подкожного введения однократной дозы один раз в сутки в течение 7 суток накопления не происходит. Большая часть азацитидина и/или его метаболитов выводится почками. Через кишечник выводится менее 1% препарата.

Влияние нарушения функции печени или почек, а также возраста, пола или расы на фармакокинетические параметры Виндузы не изучалось.

Виндуза Показания к применению

Виндуза показана для лечения взрослых пациентов, которым не может быть выполнена трансплантация гематопоэтических стволовых клеток, имеющих:

миелодиспластический синдром (МДС) с высокой или промежуточной-2 степенью риска в соответствии со шкалой IPSS (Международная прогностическая система баллов). В некоторых случаях миелодисплатический синдром может привести к развитию острого миелоидного лейкоза (ОМЛ, типа рака, затрагивающий белые клетки крови, называемые миелоидные клетки). Виндуза используется у пациентов с высоким риском развития ОМЛ или смерти;

хронический миеломоноцитарный лейкоз с 10-29% бластов костного мозга и без признаков МДС;

острый миелоидный лейкоз, который развился из МДС. Виндуза используется только тогда, когда костный мозг содержит от 20 до 30 % аномальных клеток.

острый миелоидный лейкоз у пациентов в возрасте 65 лет и старше, которым не может быть выполнена трансплантация гематопоэтических стволовых клеток. У этих больных Виндуза используется, когда костный мозг содержит более 30 % аномальных клеток.

Способ применения Виндуза и дозировка

П/к, в область плеча, бедра или живота. Места инъекции должны чередоваться.

Место для очередной инъекции должно находиться на удалении более чем от предыдущего. Виндуза не должна вводиться в поврежденные, гиперемированные, уплотненные или болезненные участки кожи (в т.ч. участки кожи с кровоизлияниями).

Лечение Виндузой должно назначаться и проходить под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств. Перед введением лекарственного средства рекомендуется назначить препараты против тошноты и рвоты.

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза препарата при проведении первого цикла терапии для всех больных, независимо от значений исходных гематологических показателей, составляет

75 мг/м2 поверхности тела и вводится ежедневно в течение 7 дней с последующим перерывом в день (28-дневный терапевтический цикл).

Должно быть проведено не менее 6 терапевтических циклов. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется его эффективность или до появления симптомов прогрессирования заболевания, терапевтические циклы. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется его эффективность. В ходе наблюдения за больными оценивают ответ со стороны показателей крови и возможные проявления токсичности, в частности со стороны крови и почек, которые могут требовать отсрочки следующего курса лечения или коррекции дозы препарата.

Лабораторные тесты

До начала терапии и перед началом каждого цикла должны быть получены результаты исследования функциональной активности печени, концентрации креатинина и бикарбонатов сыворотки крови. Также необходимы данные развернутого анализа крови, регулярные анализы крови показаны для мониторирования эффективности и безопасности лечения, как минимум, они требуются перед началом лечения.

Ниже представлены возможности изменения дозы препарата Виндуза при развитии различных видов токсичности.

Модификация дозы при выявлении симптомов гематологической токсичности Гематологической токсичностью считается максимальное снижение количества клеток в течение данного цикла лечения, если уровень тромбоцитов опускается ниже 50×109/л и/или абсолютное количество нейтрофилов (АЧН) опускается ниже 1×109/л.

Восстановлением считается повышение количества клеток в клеточной(ых) линии(ях) на, по меньшей мере, половину разницы между исходным количеством клеток и надиром (т.е количество клеток при восстановлении ≥ надир + (0.5 × [исходное количество - надир])

Пациенты с исходными (до начала терапии препаратом Виндуза) показателями количества лейкоцитов ≥3,0×109/л, абсолютного количества нейтрофилов ≥1,5×109/л, количества тромбоцитов ≥ 75×109/л

Если на фоне лечения препаратом Виндуза у этих пациентов появляются симптомы гематологической токсичности, следующий цикл лечения препаратом откладывается до восстановления количества тромбоцитов и абсолютного количества нейтрофилов до исходных значений. Если продолжительность восстановительного периода не превышает 14 дней, модификация дозы препарата не требуется. Если количество клеток крови не увеличилось до необходимого уровня в течении 14 дней, доза препарата должна быть снижена согласно рекомендациям, изложенным ниже в таблице.

При использовании модифицированной дозы продолжительность цикла терапии должна восстановиться до 28 дней.

*Восстановление = количество ≥ минимальное количество + (0,5 × [исходное к-во — минимальное к-во]).

Больные с исходными показателями (до начала терапии препаратом Виндуза) количества лейкоцитов <3,0×109/л, абсолютного количества нейтрофилов <1,5×109/л, количества тромбоцитов <75×109/л

Если перед очередным курсом лечения Виндузой наблюдается снижение количества лейкоцитов или абсолютного количества нейтрофилов или тромбоцитов не более 50% от их исходных значений, или более 50%, но при наличии признаков улучшения дифференциации любого клеточного ростка, схема введения препарата Виндуза и его доза не должны меняться.

Пациентам, у которых количество клеток крови не превысило 50% порога от исходного уровня при отсутствии признаков улучшения дифференциации клеточных ростков, очередной курс лечения препаратом Виндуза должен быть отсрочен до восстановления абсолютного количества нейтрофилов и тромбоцитов. Если восстановительный процесс занял не более 14 дней, корректировка дозы препарата не требуется. Если количество клеток крови не достигло желаемого уровня в течение 14 дней, необходимо определение клеточного насыщения костного мозга. При показателе клеточного насыщения >50% не требуется изменения дозы препарата. Если клеточное насыщение костного мозга ≤50%, введение препарата Виндуза должно быть отложено, а доза уменьшена согласно рекомендациям, приведенным в таблице:

*Восстановление = количество ≥ минимальное количество + (0,5 × [исходное количество - минимальное количество]).

При использовании модифицированной дозы продолжительность цикла должна быть восстановлена до 28 дней.

Пример расчета индивидуальной дозы азацитидина представлена в таблице ниже:

Особые группы пациентов

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Препарат Виндуза допускается назначать пациентам с нарушением функции почек без изменения начальной дозы препарата. При необъяснимом снижении уровня бикарбонатов в сыворотке менее 20 ммоль/л доза препарата для следующего цикла терапии должна быть уменьшена на 50%. При необъяснимом повышении уровня креатинина сыворотки крови или концентрации азота мочевины в крови в 2 раза или более от исходных значений или выше верхней границы нормы очередной цикл терапии должен быть отложен до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза препарата в следующем цикле должна быть уменьшена на 50%.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Специальных исследований у пациентов с нарушениями функций печени не проводилось. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью должны тщательно мониторироваться для своевременного выявления нежелательных явлений. Данной категории пациентов не требуется изменять начальную дозу препарата. Последующая модификация дозы будет зависеть от результатов исследования крови. Препарат противопоказан больным с распространенными метастазами в печени.

Пациенты пожилого возраста

Пожилым пациентам не требуется специального режима дозирования. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инъекции

Содержимое флакона с препаратом растворяют в 4 мл воды для инъекций до концентрации 25 мг/1 мл. После добавления воды во флакон для инъекций его необходимо энергично потрясти до получения однородной суспензии белого цвета. Если необходимая доза превышает 100 мг, используют 2 флакона с препаратом.

Непосредственно перед введением необходимо повторно перенести содержимое шприца в состояние суспензии. Для этого энергично покатайте шприц между ладонями до получения однородной суспензии белого цвета. Температура суспензии во время инъекции должна составлять 20-25°С. Не используйте препарат, если он содержит крупные частицы.

Для проведения подкожной инъекции рекомендуется использовать иглу 25 калибра, при этом игла вводится под кожу плеча, бедра или живота под углом 45-90°. В одну область вводится не более4 мл растворенного препарата. Дозы более 4 мл следует вводить в 2 разные области.

Суспензию Виндуза следует готовить непосредственно перед использованием. Готовую суспензию хранить при температуре не более 25° С в течение 45 минут или при температуре 2-8°С не более 8 часов.

Перед введением дайте шприцу достичь температуры 20-25 °C (но не более, чем в течение 30 минут). Если данные временные ограничения превышены, приготовленная суспензия должна быть уничтожена соответствующим образом, взамен ее должна быть приготовлена новая суспензия.

Рекомендации по внутривенному введению препарата

Разбавьте соответствующее количество флаконов с препаратом для получения нужной дозы. Каждый флакон восстанавливают 10 мл воды для инъекций. Для полного растворения сухого вещества следует энергично встряхнуть или покатать шприц между ладонями. Полученный раствор содержит 10 мг/мл азацитидина. Раствор должен быть прозрачным.

Наберите необходимое количество раствора препарата и введите в инфузионный мешок объемом 50-100 мл, содержащий раствор хлорида натрия для инъекций либо раствор Рингера для инъекций с лактатом.

Несовместимость раствора для внутривенного введения

Виндуза несовместима с 5%-ным раствором декстрозы, хеспаном или растворами, содержащими бикарбонат. Данные растворы имеют потенциальное свойство увеличивать скорость распада азацитидина, поэтому, их не следует использовать.

Внутривенное введение

Раствор препарата назначают внутривенно. Введение общей дозы проводят в течение 10-40 минут. Введение должно быть завершено в течение 1 часа после восстановления флакона с препаратом.

Побочные действия

У 97% пациентов были отмечены нежелательные явления, вероятно или возможно связанные с терапией Виндузой.

Наиболее частыми нежелательными явлениями при лечении азацитидином являлись гематологические реакции (71,4%), включая тромбоцитопению, нейтропению и лейкопению (обычно 3-4-й степени тяжести); желудочно-кишечные осложнения (60,6%) включая тошноту и рвоту (обычно 1-2 степени тяжести) или локальные реакции в месте введения (77,1%; степень тяжести 1-2).

К наиболее частым (>2%) серьезным нежелательным реакциям также относятся фебрильная нейтропения (8,0%) и анемия (2,3%). Среди менее частых (<2%) серьезных нежелательных реакций отмечались сепсис на фоне нейтропении, пневмония, тромбоцитопения и кровотечения (например, внутричерепные).

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто: (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); неизвестно (оценить по имеющимся данным невозможно).

В пределах каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке уменьшения степени тяжести.

*= сообщалось о редких случаях с летальным исходом

Противопоказания Виндуза

Повышенная чувствительность к активному веществу препарата или любому из вспомогательных веществ.

Распространенные метастазы в печени.

Кормление грудью и беременность.

Передозировка

Сообщалось об одном случае передозировки азацитидина в ходе клинического исследования. У больного отмечалась диарея, тошнота и рвота после однократного внутривенного введения препарата в дозе 290 мг/м2, которая превышает рекомендованную начальную дозу почти в 4 раза. При передозировке рекомендуется мониторировать уровень соответствующих клеток крови и назначать, при необходимости, поддерживающее лечение. Не существует специфического антидота при передозировке азацитидина.

Меры предосторожности

Лечение препаратом Виндуза должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов

Гематологическая токсичность

Наиболее частыми побочными эффектами при лечении азацитидином являлись тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения, особенно во время первых двух циклов терапии.

Развернутый анализ крови должен проводиться для контроля эффективности лечения и возможных побочных реакций как минимум перед каждым циклом лечения. После проведения первого лечебного цикла дозировка для последующего лечения рассчитывается на основе исходных показателей и их динамики в процессе лечения.

Медицинский персонал и пациент должны получить указания о необходимости контроля температуры тела (лихорадки) и симптомов, позволяющих диагностировать кровотечение.

Нарушения функции печени

Специальных исследований у больных с нарушениями функций печени не проводилось. Больные с тяжелой печеночной недостаточностью, обусловленной метастазами, должны быть проинформированы о прогрессирующей печеночной коме и смерти во время лечения, особенно это касается пациентов с исходным уровнем сывороточного альбумина <30 г/л и прогрессирующими раковыми опухолями печени.

Нарушения функции почек

У пациентов, получавших лечение азацитидином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратам, редко отмечались нарушения функции почек, включавшие различные состояния от повышения уровня креатинина до развития почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом. У 5 пациентов с хроническим миелолейкозом, которые получали лечения азацитидином и этопозидом, отмечено развитие почечного клубочкового ацидоза с концентрацией бикарбоната сыворотки менее 20 ммоль/л, гипокалиемии менее 3 ммоль/л и отщелачивания мочи.

Следует информировать пациентов о том, что они незамедлительно должны сообщать о проявлениях олигурии и анурии медицинским работникам.

Хотя клинически значимой разницы по частоте возникновения нежелательных реакций у участников клинических исследований с нормальной функцией почек по сравнению с участниками с почечной недостаточностью выявлено не было, больные с тяжелой почечной недостаточностью должны тщательно мониторироваться для контроля нежелательных явлений на предмет возникновения токсичности, поскольку азацитидин и/или его метаболиты выводятся преимущественно почками.

Лабораторные тесты

До начала терапии и перед началом каждого цикла должны быть получены результаты исследования функциональной активности печени и креатинина сыворотки крови, а также данные развернутого анализа крови. Регулярные анализы крови показаны для мониторирования эффективности и безопасности лечения.

Сердечно-сосудистые и легочные заболевания

Последние данные клинического исследования пациентов, страдающих сердечной недостаточностью и легочными заболеваниями, показали значительное увеличение числа случаев сердечно-сосудистых нарушений. Таким образом, следует проявить осторожность при назначении азацитидина данным пациентам. Следует проводить сердечно-легочные обследования до и во время лечения азацитидином.

Некротический фасциит

Сообщалось о случаях некротического фасциита у пациентов, которые проходили лечение азацитидином, включая случаи летального исхода. У пациентов с развитием некротического фасциита необходимо прервать лечение азацитидином и незамедлительно применить соответствующее лечение.

Инфекции

Миелосупрессия может привести к нейтропении и увеличению риска инфекции. У пациентов на фоне лечения азацитидином отмечались серьезные побочные реакции, такие как сепсис на фоне нейтропении (0,8%) и пневмония (2,5%), некоторые с летальным исходом. В случае инфекционных осложнений возможно назначение этиотропного лечения и колониестимулирующего фактора при нейтропении.

Кровотечение

У пациентов, получающих лечение азацитидином, могут развиваться кровотечения, в том числе, относящиеся к категории серьезных побочных реакций, такие как желудочно-кишечные (0,8%) и внутричерепные кровотечения (0,5%). Необходимо осуществлять контроль симптомов, позволяющих диагностировать кровотечения, в особенности, у пациентов с исходной тромбоцитопенией или тромбоцитопенией, возникшей на фоне лечения.

Гиперчувствительность

У пациентов, получавших лечение азацитидином, отмечались реакции гиперчувствительности, относящиеся к категории серьезных (0,25%). В случае развития анафилактических реакций лечение азацитидином должно быть немедленно остановлено и назначено симптоматическое лечение.

Побочные реакции со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Большинство побочных реакций со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки отмечалось в месте инъекции. Большинство подобных реакций возникало во время двух первых циклов лечения, при этом отмечалась тенденция к их уменьшению при продолжении лечения. Такие местные побочные реакции, как сыпь, воспаление, зуд в месте инъекции, эритема, повреждение кожи могут потребовать назначения лекарственных средств, например, антигистаминных препаратов, кортикостероидов и нестероидных противовоспалительных препаратов.

Дети

Препарат Виндуза не рекомендуется назначать детям младше 18 лет ввиду недостаточного клинического опыта.

Применение в период беременности и кормления грудью

Контрацепция

Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.

Беременность

На основании полученных результатов исследования на животных и механизма действия азацитидин противопоказан при беременности, особенно в первый триместр беременности, пока не будут собраны необходимые данные. Для каждого отдельного случая необходимо оценивать выгоду от лечения и возможный риск для плода.

Лактация

Данные, указывающие на проникновение азацитидина и его метаболитов в грудное молоко, отсутствуют. При терапии противопоказано грудное вскармливание из-за возможных серьезных нежелательных реакций для грудного ребенка.

Фертильность

Данные по влиянию азацитидина на фертильность у человека отсутствуют. Были зарегистрированы случаи нежелательных реакций на фертильность мужских особей у животных.

Мужчинам рекомендуется не становится отцом ребенка во время курса терапии и обязательную эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.

Мужчинам следует рекомендовать рассмотреть возможность консервации образцов собственной спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом

Учитывая возможность развития слабости на фоне лечения препаратом Виндуза, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не проводилось целенаправленных клинических исследований взаимодействия азацитидина с другими лекарственными препаратами.

Данные исследований invitro свидетельствуют о том, что участие изоферментов системы цитохрома Р450, UDP-глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы и глютатионтрансферазы в метаболизме азацитидина маловероятно. В связи с этим, взаимодействие invivo данными ферментами, участвующими в метаболизме, не представляется клинически значимым.

Условия и срок хранения Виндуза

Препарат следует хранить при температуре не выше 25°С.

2 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке

Упаковка

100 мг действующего вещества во флаконе из бесцветного стекла тип I (USP) вместимостью 30 мл, укупоренным резиновой пробкой, уплотненной сверху алюминиевым колпачком с открывающейся пластмассовой крышечкой.

Один флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

Правила отпуска

По рецепту.

Информация о производителе

Др. Редди’с Лабораторис Лтд., Андхра Прадеш, Индия.