Линезолид-Тева раствор инструкция

Линезолид-Тева инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Линезолид-Тева раствор 300мл. Описание и применение Linezolid-Teva, аналоги и отзывы. Инструкция Линезолид-Тева раствор утвержденная компанией производителем.

Общая характеристика

Международное непатентованное наименование

Linezolid.

Описание

Прозрачный бесцветный или с коричневатым оттенком раствор; pH раствора от 4,6 до 5,0, осмоляльность от 270 до 330 мОсм/кг.

Состав лекарственного средства

1 мл раствора содержит: активное вещество: линезолид 2,00 мг; вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная 0,85 мг, натрия цитрат дигидрат 1,64 мг, декстрозы моногидрат 50,24 мг, вода для инъекций до 1 мл.

Форма выпуска

Раствор для инфузий 2 мг/мл.

Фармакотерапевтическая группа

Антибактериальные средства для системного применения. Прочие антибактериальные средства.

Код ATX: J01XX08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Синтетическое антибактериальное средство из группы оксазолидинонов. Механизм действия препарата обусловлен селективным ингибированием синтеза белка в бактериях. За счет связывания с 23S и 50S субъединицами бактериальной рибосомы препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S-рибосомы, который является компонентом процесса трансляции при синтезе белка.

Минимальная подавляющая концентрация (МПК) линезолида составляет:

S - чувствительные, I - промежуточные, R - резистентные.

Препарат активен в отношении: аэробных грамположительных бактерий- Enterococcusfaecalis (включая ванкомицин-резистентные штаммы), Enterococcusfaecium (только ванкомицин-резистентные штаммы), Staphylococcusaureus (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcusepidermidis (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcushaemolyticus, Streptococcusagalactiae, Streptococcuspneumoniae(включая штаммы с промежуточной чувствительностью к пенициллину и пенициллин- резистентные штаммы), Streptococcusspp. (стрептококки групп С и G), Streptococcuspyogenes, Streptococcusviridians; анаэробных грамположительных бактерий: Clostridiumperfringens, Peptostreptococcusspp. (в т.ч. Peptostreptococcusanaerobius), Chlamydiapneumonia; грамотрицательных микроорганизмов: PasteurellaMultocida.

Резистентными организмами являются Haemophilusinfluenzae, Neisseriaspp., Enterobacteriaceae, Pseudomonasspp, Moraxellacatarrhalis.

Линезолид показывает некоторую активность invitro против Legionella, Chlamydiapneumoniae и Mycoplasmapneumoniae, но данных о клинической эффективности недостаточно.

Не отмечено перекрестной резистентности между линезолидом и аминогликозидами, β-лактамными антибиотиками, антагонистами фолиевой кислоты, гликопептидами, линкозамидами, хинолонами, рифамицинами, стрептограминами, тетрациклинами, хлорамфениколом из-за отличия механизма действия линезолида от механизмов действия указанных антибактериальных средств.

Резистентность по отношению к линезолиду развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК.

Фармакокинетика. Активным веществом является (s)-линезолид, который биологически активен и метаболизируется в организме с образованием неактивных производных.

Максимальная концентрация (Сmах) после инфузии 600 мг 2 раза в день достигается в течение 30 мин и составляет 15,1 мкг/мл. Линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Кажущийся объем распределения (Vd) при достижении стабильной средней концентрации у здоровых добровольцев составляет в среднем 40-50 л. Связывание с белками плазмы крови составляет 31% и не зависит от концентрации линезолида в крови. Изоферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме линезолида. Линезолид также не ингибирует активность клинически важных изоферментов цитохрома Р450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4). Метаболическое окисление приводит к образованию 2 неактивных метаболитов - гидроксиэтилглицина (является основным метаболитом у человека и образуется в результате неферментативного процесса) и аминоэтоксиуксусной кислоты (образуется в меньших количествах). Также описаны другие неактивные метаболиты. Линезолид выводится, в основном, почками в виде гидроксиэтилглицина (40%), аминоэтоксиуксусной кислоты (10%) и неизмененного препарата (30-35%). Кишечником линезолид выводится в виде гидроксиэтилглицина (6%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (3%). Неизмененный препарат почти не выводится кишечником. Общий клиренс линезолида при двукратном инфузионном введении составляет 123 мл/мин, 65% от общего клиренса является непочечным клиренсом. Период полувыведения (Т1/2) в среднем равен 5-7 ч.

Линезолид проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер.

Фармакокинетика у особых групп пациентов. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью фармакокинетика линезолида не меняется, так как нет зависимости между клиренсом креатинина и выведением препарата почками. Поскольку 30% дозы препарата выводится в течение 3 ч гемодиализа, у пациентов, получающих подобное лечение, линезолид следует назначать после диализа.

Фармакокинетика линезолида не меняется у пациентов с умеренной или средней печеночной недостаточностью (индекс Чайлд-Пью А или В), у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (индекс Чайлд-Пью С) фармакокинетика не изучена. Однако учитывая, что линезолид метаболизируется в результате неферментативного процесса, можно утверждать, что функция печени существенно не влияет на метаболизм препарата.

Фармакокинетика линезолида существенно не меняется в группе пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Отмечены некоторые фармакокинетические различия у женщин, выражающиеся в несколько более низком Vd, снижении клиренса приблизительно на 20%, иногда в более высоких концентрациях в плазме крови, Т1/2 линезолида у женщин и мужчин существенно не различается.

Особенности фармакокинетики у детей

Фармакокинетика линезолида была оценена у детей с рождения до 17 лет. В общем, клиренс линезолида у детей (от 1 недели до 12 лет) в расчете на килограмм массы тела был выше у детей, чем у взрослых, но уменьшался с возрастом. Однако у недоношенных новорожденных (гестационный возраст < 34 недели) в возрасте < 7 дней клиренс линезолида часто ниже, чем у доношенных новорожденных в возрасте до 7 дней. Поэтому у недоношенных новорожденных в возрасте менее 7 дней может потребоваться альтернативный режим дозирования линезолида 10 мг/кг каждые 12 часов [см. раздел «Способ применения и дозы»].

У детей наблюдаются более широкие различия в клиренсе линезолида и системном воздействии (AUC) по сравнению со взрослыми. У детей с неоптимальным клиническим ответом, особенно с патогенами с МПК 4 мкг/мл при оценке клинического ответа следует учитывать снижение системного воздействия, место и тяжесть инфекции, фоновое состояние здоровья.

У детей в возрасте от 1 недели до 12 лет введение линезолида в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов в день давало воздействие, приближенное к тому, которое достигалось с 600 мг два раза в день у взрослых. У новорожденных до 1-недельного возраста системный клиренс линезолида (в расчете на килограмм массы тела) быстро увеличивается в первую неделю жизни. Таким образом, новорожденные, получающие 10 мг/кг каждые 8 часов в сутки, будут иметь наибольшее системное воздействие в первый день после родов. Тем не менее, чрезмерное накопление не ожидается с этим режимом дозирования в течение первой недели жизни, так как за этот период быстро увеличивается клиренс. У подростков (от 12 до 17 лет) фармакокинетика линезолида была аналогична таковой у взрослых после дозы 600 мг. Таким образом, подростки, которым вводили 600 мг каждые 12 часов в сутки, будут иметь аналогичное воздействие, наблюдаемое у взрослых, получающих ту же дозу.

У детей с вентрикулоперитонеальными шунтами, которым вводили линезолид 10 мг/кг каждые 12 часов, либо 8 часов, наблюдалась изменчивость концентрации линезолида в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) после однократного или множественного дозирования.

Терапевтические концентрации не были достигнуты и не поддерживались в ЦСЖ. Поэтому применение линезолида для эмпирического лечения детей с инфекциями центральной нервной системы не рекомендуется.

Доклинические данные по безопасности

Линезолид снизил фертильность и репродуктивную способность самцов крыс при уровнях воздействия, приблизительно равных уровням для человека. У половозрелых животных данные эффекты были обратимыми. Однако данные эффекты не обратимы у молодых особей, которые получали лечение линезолидом в течение почти всего периода полового созревания. Отмечалась аномальная морфология сперматозоидов в семенниках взрослых самцов крыс, а также гипертрофия эпителиальных клеток и гиперплазия придатка яичек. Предположительно, линезолид влияет на созревание сперматозоидов у крыс.

Дополнительное введение тестостерона не изменило воздействие на фертильность, опосредованное линезолидом. Гипертрофия придатка яичка не наблюдалась у собак, которые получали лечение в течение 1 месяца, хотя изменения в массе простаты, яичек и придатка яичка были очевидные.

Исследования репродуктивной токсичности у мышей и крыс не показали никаких признаков тератогенного эффекта при уровнях воздействия, соответственно превышающих в 4 раза или равных уровням у человека. Те же концентрации линезолида вызывали материнскую токсичность у мышей и имели отношение к увеличению смертности эмбрионов, в том числе полной потери потомства, снижению массы тела плода и усилению нормальной генетической предрасположенности к изменениям грудины у линии мышей. У крыс отмечалась незначительная материнская токсичность при уровнях воздействия ниже клинических уровней воздействия. Отмечалась умеренная эмбриотоксичность, которая проявлялась в виде снижения массы тела плода, снижения оссификации сегмента грудины, снижения выживаемости щенков и умеренной задержки созревания.

При спаривании это же потомство показало наличие обратимого дозозависимого увеличения предимплантационных потерь с соответствующим снижением фертильности. У кроликов снижение массы тела плода происходило только при наличии материнской токсичности (клинические признаки, снижение прироста массы тела и потребления пищи) при низких уровнях воздействия, превышающих в 0,06 раз, по сравнению с ожидаемым воздействием на человека на основании значений площади под кривой (AUC). Известно, что эти виды чувствительны к воздействию антибиотиков.

Линезолид и его метаболиты выделяются в молоко лактирующих крыс, и наблюдаемые концентрации были выше, чем концентрации в плазме матери.

Линезолид вызывал обратимую миелосупрессию у крыс и собак.

У крыс, которым вводили линезолид перорально в течение 6 месяцев, наблюдалась необратимая аксональная дегенерация седалищных нервов от минимальной до умеренной степени тяжести при дозе 80 мг/кг/сутки; минимальная дегенерация седалищного нерва также наблюдалась у 1 самца при данном уровне дозы на промежуточном вскрытии через 3 месяца. Проведена морфологическая оценка чувствительности тканей, фиксированных перфузией, с целью изучения признаков дегенерации зрительного нерва. Дегенерация зрительного нерва от минимальной до умеренной степени наблюдалась у 2 из 3 самцов крыс через 6 месяцев введения доз, но прямая связь с лекарственным препаратом была сомнительной ввиду острого характера выявленной патологии и ее асимметричного распределения. Наблюдаемая дегенерация зрительного нерва была микроскопически сравнима с односторонней спонтанной дегенерацией зрительного нерва, которую регистрируют у стареющих крыс, и может являться обострением изменения общего состояния.

Доклинические данные, основанные на традиционных исследованиях токсичности при многократном введении и генотоксичности, не выявили особой опасности для человека, помимо тех, которые рассматриваются в других разделах настоящей инструкции по медицинскому применению лекарственного средства. Исследования канцерогенности/онкогенности не проводились ввиду короткой продолжительности введения доз и отсутствия генотоксичности.

Линезолид-Тева Показания к применению

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к линезолиду микроорганизмами:

Внебольничная пневмония, вызванная Streptococcuspneumoniae, включая случаи, сопровождающиеся бактериемией, или Staphylococcusaureus (только метициллин-чувствительные штаммы).

Госпитальная пневмония, вызванная Staphylococcusaureus (метициллин-чувствительные и -резистентные штаммы) или Streptococcuspneumoniae.

Линезолид показан для лечения внебольничной пневмонии и нозокомиальной пневмонии, когда известно или подозревается, что они вызваны чувствительными грамположительными бактериями. При определении того, является ли линезолид подходящим лечением, следует учитывать результаты микробиологических испытаний или местную информацию о распространенности устойчивости к антибактериальным средствам среди грамположительных бактерий.

Инфекции кожи и мягких тканей, осложненные и вызванные Staphylococcusaureus(метициллин-чувствительные и -резистентные штаммы), Streptococcuspyogenes или Streptococcusagalactiae. Линезолид показан для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей только тогда, когда в результате микробиологического тестирования установлено, что инфекция вызвана чувствительными грамположительными бактериями. Линезолид не активен в отношении инфекций, вызванных грамотрицательными патогенами. Линезолид следует применять только у пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей с известной или возможной коинфекцией грамотрицательными организмами, если нет альтернативных вариантов лечения. В этих случаях необходимо одновременно начать лечение против грамотрицательных микроорганизмов. Введение линезолида следует начинать только в условиях стационара и после консультации с соответствующим специалистом, таким как микробиолог или специалист по инфекционным заболеваниям.

Способ применения Линезолид-Тева и дозировка

Препарат предназначен для внутривенного введения. Продолжительность инфузии составляет 30-120 мин.

Режим дозирования и продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинической эффективности.

Рекомендуемый режим дозирования для взрослых и детей с 12 лет

Рекомендуемый режим дозирования для детей младше 12 лет

Новорожденные в возрасте менее 7 дней жизни: Большинство недоношенных новорожденных до 7 дней жизни (гестационный возраст менее 34 недель) имеют более низкие значения клиренса линезолида и более высокие значения AUC, чем многие доношенные новорожденные и дети старшего возраста. Лечение недоношенных новорожденных на первой неделе жизни рекомендуется начинать с дозы 10 мг/кг каждые 12 часов. Можно рассмотреть возможность использования дозы 10 мг/кг каждые 8 часов у новорожденных с неоптимальным клиническим ответом. Все новорожденные пациенты должны получать 10 мг/кг каждые 8 часов, начиная с 7 дня жизни.

Рекомендации по продолжительности терапии, указанные в таблицах, отражают схемы, использованные в пяти клинических испытаниях. Для некоторых типов инфекций могут быть подходящими более короткие схемы лечения, которые не были оценены в клинических испытаниях.

Максимальная продолжительность лечения составляет 28 дней. Безопасность и эффективность линезолида при введении в течение более 28 дней не установлены (см. раздел «Меры предосторожности»). Никакое увеличение рекомендуемой дозы или продолжительности лечения не требуется для инфекции, связанных с сопутствующей бактериемией.

Коррекции дозы для пожилых пациентов не требуется.

Пациентам с почечной недостаточностью (см. раздел «Меры предосторожности») коррекции дозы не требуется. Пациентам, находящимся на гемодиализе, препарат следует вводить после окончания процедуры гемодиализа.

Пациентам с печеночной недостаточностью (см. раздел «Меры предосторожности») коррекции дозы не требуется.

Из литературных источников известно о физической несовместимости линезолида со следующими препаратами во время введения через Y-коннектор: амфотерицин В, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, изотионат пентамидина, лактобионат эритромицин, фенитоин-натрий и триметоприм-сульфаметоксазол. Кроме того, наблюдалась химическая несовместимость, когда инъекция линезолида сочеталась с цефтриаксоном натрия.

Способ применения

Не используйте этот препарат для внутривенного вливания в последовательных соединениях. В этот раствор нельзя вводить добавки. Если инфузии линезолида необходимо назначать одновременно с другим лекарственным средством, каждое лекарство следует вводить отдельно в соответствии с рекомендуемой дозой и способом введения для каждого препарата. Если одна и та же внутривенная линия используется для последовательной инфузии нескольких препаратов, линия должна быть промыта до и после инфузии линезолида инфузионным раствором, совместимым с линезолидом и с любым другим лекарственным средством (средствами), вводимыми через эту общую линию. Совместимые внутривенные растворы включают 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций, 5% раствор декстрозы для инъекций, раствор Рингера лактата для инъекций.

Побочные действия

Информация о ниже перечисленных побочных реакциях была получена в ходе клинических исследований с участием 2000 пациентов, получавших рекомендуемую дозу линезолида в течение 28 дней. Наиболее частыми побочными реакциями были диарея (8,4%), головная боль (6,5%), тошнота (6,3%) и рвота (4,0%). Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к отмене препарата, были головная боль, диарея, тошнота и рвота; около 3% пациентов прервали терапию по причине развития побочных реакций. В ходе постмаркетинговых исследований были выявлены побочные реакции, частоту которых невозможно оценить на основании имеющихся данных, частота эффектов неизвестная.

Частота развития побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0,1%, но менее 1%; редко - не менее 0,01%, но менее 0,1%; очень редко (включая единичные случаи) - менее 0,01%.

Инфекции и инвазии: часто - кандидоз, особенно оральный и вагинальный, или грибковые инфекции; редко - вагинит.

Со стороны иммунной системы: частота не известна - анафилаксия.

Со стороны метаболизма и питания: нечасто - гипонатриемия; частота неизвестна - лактат-ацидоз.

Со стороны крови и лимфатической систем: часто - нейтрофилия, эозинофилия, анемия, снижение гематокрита, лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, снижение гемоглобина; нечасто - нейтропения, ретикулоцитоз; редко - панцитопения; частота неизвестна - миелосупрессия, сидеробластная анемия.

Со стороны нервной системы: часто - бессонница, головокружение, головная боль, нарушение восприятия вкусовых ощущений; нечасто - гипостезия, парестезия, судороги; частота неизвестна - серотониновый синдром, периферическая невропатия.

Со стороны органа зрения: нечасто - ухудшение зрения; редко - изменение полей зрения; частота неизвестна - оптическая невропатия, неврит зрительного нерва, потеря зрения, изменения остроты зрения, изменения в цветовом зрении.

Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение артериального давления, флебит, тромбофлебит, транзиторная ишемическая атака, аритмия (тахикардия).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, запор, тошнота, рвота; нечасто - боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, гастрит, глоссит, панкреатит, стоматит, обесцвечивание языка; частота неизвестна - антибиотик- ассоциированный колит, включая псевдомембранозный колит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, нечасто - дерматит, профузное потоотделение, зуд, крапивница, ангионевротический отек; очень редко - буллезные поражения кожи, синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз, алопеция.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - повышение мочевины; нечасто - полиурия, почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - вульвовагинит.

Общие нарушения и реакции в месте введения: озноб, слабость, лихорадка, боль в месте инъекции, жажда.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности АЛТ, ACT, ЛДГ, щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, липазы и амилазы в плазме крови, гипербилирубинемия, гипергликемия, снижение концентрации общего белка, альбумина ионов натрия или кальция в плазме крови, повышение или снижение концентрации бикарбонатов или ионов калия в плазме крови; нечасто - гиперкреатиниемия, повышение концентрации ионов натрия или кальция в плазме крови, гипогликемия, повышение или снижение концентрации хлоридов в плазме крови.

Противопоказания Линезолид-Тева

Препарат не следует назначать пациентам с повышенной чувствительностью к линезолиду или другим компонентам препарата.

Ингибиторы моноаминооксидазы

Линезолид не должен применяться одновременно с ингибиторами моноаминооксидазы (МАО) А или В (например фенелзин, изокарбоксазид) или в течение двух недель до или после приема этих препаратов.

При отсутствии возможностей для тщательного наблюдения и мониторинга артериального давления линезолид не следует вводить пациентам со следующими клиническими состояниями: неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, карциноидным синдромом, тиреотоксикозом, биполярной депрессией, шизоаффективным расстройством, острым нарушением сознания или пациентам, получающим любые из следующих лекарственных средств: ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты рецепторов серотонина 5-НТ1 (триптаны), прямо или косвенно действующие симпатомиметические средства (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин и фенилпропаноламин), сосудосуживающие средства (например, адреналин, норадреналин), дофаминергические средства (например, допамин, добутамин), петидин, бупропион или буспирон.

Экспериментальные данные на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут переходить в грудное молоко и, соответственно, во время лечения грудное вскармливание следует прекратить (см. раздел «Меры предосторожности»).

Передозировка

В настоящее время о случаях передозировки линезолида не сообщалось.

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию (необходимо поддерживать скорость клубочковой фильтрации). Примерно 30% от введенной дозы выводится в течение 3 ч при гемодиализе. Специфический антидот неизвестен.

Признаки токсичности, которые наблюдались у крыс после доз линезолида 3000 мг/кг/день: снижение активности и атаксия, у собак, получавших 2000 мг/кг/день: рвота и тремор.

Меры предосторожности

Несмотря на то, что линезолид является обратимым неселективным ингибитором МАО, в дозах, предназначенных для антибактериальной терапии, препарат не оказывает антидепрессивного эффекта. Данные о взаимодействии лекарственных средств и безопасности применения линезолида у пациентов с клиническими состояниями и/или при сопутствующем приеме препаратов, которые могут привести к риску ингибирования МАО, ограничены. Поэтому линезолид не рекомендуется применять в этих условиях, если не возможно тщательное наблюдение и мониторинг реципиента.

Применение продуктов, богатых тирамином

Пациентам следует посоветовать не употреблять большое количество богатых тирамином продуктов. Продукты с высоким содержанием тираминов включают те, которые могут подвергнуться изменениям белка путем старения, ферментации, маринования (засолки, квашения) или копчения для улучшения вкуса, такие как старые сыры, ферментированное или высушенное на воздухе мясо, квашеная капуста, соевый соус, темное пиво и красные вина. Содержание тираминов в любой богатой белками пище может быть увеличено при длительном хранении или неправильном охлаждении.

В каждом флаконе препарата содержится 13,7 г глюкозы, что необходимо учитывать пациентам с сахарным диабетом. Пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия, необходимо учитывать, что в каждом флаконе содержится 114 мг натрия.

При лечении линезолидом возможно развитие миелосупресии (в том числе анемии, лейкопении, тромбоцитопении и панцитопении). При отмене препарата гематологические показатели быстро восстанавливались. Тромбоцитопения встречается более часто у пациентов, получающих линезолид на фоне тяжелой почечной недостаточности, независимо от гемодиализа. Пациентам, получающим линезолид, особенно на фоне анемии, гранулоцитопении, тромбоцитопении или одновременно с другими лекарствами, снижающими концентрацию гемоглобина или количество форменных элементов крови, или отрицательно влияющих на количество или функцию тромбоцитов либо, если продолжительность терапии линезолидом составляет более 10-14 дней, при тяжелой почечной недостаточности, показан регулярный еженедельный контроль развернутого анализа крови. При развитии клинически значимой миелосупрессии применение линезолида следует прекратить, за исключением случаев жизненной необходимости, и назначить соответствующее лечение. Риск развития этих эффектов связан с продолжительностью лечения. Пожилые пациенты, получавшие линезолид, могут иметь больший риск изменений в анализе крови, чем более молодые пациенты.

В клинических исследованиях была отмечена высокая частота тяжелой анемии у пациентов, получавших линезолид более 28 дней. Этим пациентам чаще требовались переливания крови. Случаи анемии, требовавшие переливания крови, также были зарегистрированы в постмаркетинговый период, при этом больше случаев было у пациентов, получавших лечение линезолидом более 28 дней.

В постмаркетинговый период были зарегистрированы случаи сидеробластической анемии. Когда время начала было известно, большинство пациентов получали терапию линезолидом более 28 дней. Большая часть пациентов полностью или частично восстанавливались после прекращения введения линезолида без или с лечением анемии. Во время лечения линезолидом возможно развитие лактоацидоза. При появлении симптомов лактоацидоза (тошнота, рвота, боль в животе, низкая концентрация бикарбонатов в плазме крови или гипервентиляция легких) во время приема линезолида следует немедленно назначить соответствующее лечение. При развитии лактоацидоза следует оценить преимущества продолжения применения линезолида и потенциальных рисков.

Линезолид неэффективен в отношении грамотрицательных микроорганизмов. При подозрении на смешанную этиологию инфекционного процесса следует назначать антибактериальные препараты, направленные на лечение грамотрицательной инфекции. Контролируемые клинические испытания не включали пациентов с диабетическими поражениями стопы, пролежнями или ишемическими поражениями органов и тканей, тяжелыми ожогами или гангреной. Опыт применения линезолида в лечении этих состояний ограничен.

Недопустимо применение линезолида для лечения пациентов с катетер- ассоциированными инфекциями или инфекциями в месте установки катетера. При отсутствии доказательств или серьезных подозрений на бактериальную инфекцию назначение линезолида пациенту с целью профилактики повышает риск развития лекарственной устойчивостью бактерий.

Зарегистрированы случаи серотонинового синдрома, связанного с совместным применением линезолида и серотонинергических средств, включая антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Поэтому совместное введение линезолида и серотонинергических средств противопоказано. В случаях, когда применение препарата совместно с серотониновыми средствами клинически необходимо, следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов серотонинового синдрома, таких как когнитивная дисфункция, гипертермия, гиперрефлексия и нарушение координации. В случае появления признаков или симптомов врач должен продумать отмену или одного или обоих средств. При отмене сопутствующего серотонинового средства наблюдается прекращение симптомов. Пациент должен контролироваться в течение двух недель (пять недель, если получал флуоксетин) или до 24 часов после последней дозы линезолида, в зависимости от того, что наступит раньше. Необходимо также следить за симптомами отмены антидепрессанта (см. соответствующие инструкции по применению для получения информации о симптомах отмены).

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности: исследования на животных не проводились для оценки канцерогенного потенциала линезолида. Мутагенный и кластогенный потенциал не был обнаружен. Линезолид обратимо уменьшал рождаемость и вызывал аномалии морфологии сперматозоидов у взрослых крыс при уровнях воздействия, приблизительно равных тем, которые ожидаются у людей; возможные эффекты линезолида на репродуктивную систему человека не известны.

Пациенты с почечной недостаточностью: Коррекции дозы не требуется.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин).Коррекции дозы не требуется. По причине неизвестного клинического значения более высокого воздействия (до 10 раз) двух первичных метаболитов линезолида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, у этих пациентов линезолид следует использовать с осторожностью и только тогда, когда считается, что предполагаемая польза превышает теоретический риск.

Поскольку приблизительно 30% дозы линезолида удаляется на протяжении 3-часового гемодиализа, то у пациентов, получающих такое лечение, линезолид следует назначать после диализа. Первичные метаболиты линезолида при гемодиализе удаляются в такой же степени, но концентрации этих метаболитов все еще значительно выше после диализа по сравнению с таковыми, наблюдавшимися у пациентов с нормальной функцией почек или легкой и умеренной почечной недостаточностью.

Следовательно, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, которые получают гемодиализ, линезолид следует использовать с особой осторожностью и только тогда, когда считается, что предполагаемая польза превышает теоретический риск.

До настоящего времени нет опыта применения линезолида у пациентов, получающих постоянный перитонеальный диализ в амбулаторных условиях, или получающих альтернативное лечение почечной недостаточности (отличное от гемодиализа).

Пациенты с печеночной недостаточностью: Коррекции дозы не требуется. Однако имеются ограниченные клинические данные и рекомендовано использовать линезолид у таких пациентов только тогда, когда считается, что предполагаемая польза превышает теоретический риск.

Особенности применения лекарственного средства в педиатрической и гериатрической практике

Из 2046 пациентов, получавших линезолид на 3-ем этапе сравнительных клинических исследований, 589 (29%) были в возрасте 65 лет и старше и 253 (12%) были в возрасте 75 лет и старше. Не наблюдалось общих различий в безопасности и эффективности между этой группой и более молодыми пациентами.

Детям и подросткам с 12 лет коррекции дозы не требуется, препарат назначают в дозировке 600 мг каждые 12 ч, как и взрослым. Детям в возрасте до 12 лет назначают по 10 мг/кг каждые 8 часов.

Применение почти всех антибиотиков, включая линезолид, было связано с сообщениями о случаях антибиотик-ассоциированной диареи и колита, в том числе псевдомембранозного колита и Clostridium difficile-ассоциированной диареи. Степень тяжести этих заболеваний может варьировать от легкой диареи до фатального колита.

Поэтому важно рассмотреть этот диагноз у пациентов, у которых развивается серьезная диарея во время или после использования линезолида. Если подозревается или подтверждается связанная с антибиотиками диарея или колит, связанный с применением антибиотика, лечение антибактериальными средствами, включая линезолид, следует прекратить и немедленно принять адекватные терапевтические меры. В этой ситуации противопоказаны антиперистальтические средства.

Периферическая и зрительная невропатия

Периферическая невропатия, а также зрительная невропатия и зрительный неврит, иногда прогрессирующие до потери зрения, зарегистрированы у пациентов, получавших лечение линезолидом. Эти случаи были в основном у пациентов, которых лечили дольше, чем максимально рекомендуемая продолжительность в 28 дней. Всем пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения, таких как изменения остроты зрения, изменения в цветовом зрении, помутнение зрения или дефекты полей зрения. В таких случаях рекомендуется проводить срочную оценку зрительной функции с обращением к офтальмологу по мере необходимости. Если какие-либо пациенты получают линезолид дольше, чем рекомендуемые 28 дней, их зрительная функция должна регулярно мониторироваться. Если возникает периферическая или оптическая невропатия, дальнейшее использование линезолида должно сопоставляться с потенциальными рисками. Возможно, существует повышенный риск развития невропатии, когда линезолид применяется у пациентов, которые получают или недавно получали антимикобактериальные препараты для лечения туберкулеза.

Судороги

Зарегистрированы случаи судорог у пациентов при лечении линезолидом. В большинстве этих случаев у пациентов наблюдались судороги в анамнезе или факторы риска развития судорог. Пациентам следует рекомендовать информировать врача, если у них ранее были судороги.

Митохондриальная дисфункция

Линезолид ингибирует синтез митохондриального белка. Неблагоприятные эффекты, такие как лактоацидоз, анемия и невропатия (оптическая и периферическая), могут возникать как результат этого торможения. Эти эффекты чаще встречаются при использовании препарата дольше 28 дней

Суперинфекция

Влияние терапии линезолидом на нормальную флору не оценивалось в клинических испытаниях. Использование антибиотиков может иногда приводить к чрезмерному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3% пациентов, получавших рекомендованные дозы линезолида, во время клинических испытаний выявляли кандидоз, связанный с лекарственным средством. Если во время терапии возникает суперинфекция, должны быть приняты соответствующие меры

Гипогликемия

Были зарегистрированы постмаркетинговые случаи симптоматической гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом, получавших инсулин или пероральные гипогликемические средства при лечении линезолидом, обратимым, неселективным ингибитором МАО. Прием некоторых ингибиторов МАО был связан с гипогликемическими эпизодами у пациентов с диабетом, получавших инсулин или гипогликемические средства. Хотя причинно-следственная связь между линезолидом и гипогликемией не установлена, пациентов с сахарным диабетом следует предупреждать о потенциальных гипогликемических реакциях при лечении линезолидом. Если возникает гипогликемия, может потребоваться снижение дозы инсулина или перорального гипогликемического средства или прекращение приема перорального гипогликемического средства, инсулина или линезолида.

Дети

Детям и подросткам с 12 лет коррекции дозы не требуется, препарат назначают в дозировке 600 мг каждые 12 ч, как и взрослым. Детям в возрасте до 12 лет назначают по 10 мг/кг каждые 8 часов.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность

Имеются ограниченные данные о применении линезолида у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Существует потенциальный риск для людей. Линезолид не следует применять во время беременности.

Фертильность

В исследованиях на животных линезолид вызывал снижение фертильности (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом

Пациентов следует предупредить о возможности головокружения или симптомов нарушения зрения (как описано в разделах «Меры предосторожности» и «Побочное действие») во время применения линезолида, и им следует рекомендовать не приводить в действие или не эксплуатировать оборудование, если возникают эти симптомы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Препараты, метаболизируемые цитохромом Р450

Линезолид не метаболизируется системой цитохрома Р450 (CYP) активность клинически важных изоферментов цитохрома Р450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1, 3А4). Таким образом, вероятно, линезолид не влияет на фармакокинетику препаратов, которые метаболизируются данной системой. Совместное применение линезолида не влияет на фармакокинетику (S)-варфарина, который метаболизируется ферментом CYP2C9.

Такие препараты, как варфарин и фенитоин, являющиеся субстратами CYP2C9, могут применяться совместно с линезолидом без изменений режима дозирования.

Антибиотики

При совместном применении с азтреонамом или гентамицином фармакокинетика линезолида не изменяется.

Антиоксиданты

Потенциальное лекарственное взаимодействие между линезолидом и антиоксидантами витамином С и витамином Е было исследовано у здоровых добровольцев. Субъекты принимали 600 мг линезолида перорально в первый день и 600 мг на 8 день. На 2-9 дни субъекты принимали витамин С (1000 мг/день) или витамин Е (800 МЕ/день). Площадь под кривой линезолида AUC0-∞ увеличилась на 2,3% при совместном применении с витамином С и на 10,9% при совместном применении с витамином Е. Нет необходимости в коррекции линезолида при совместном применении с витамином С и витамином Е.

Индукторы CYP3А4

Рифампицин: действие рифампицина на фармакокинетику линезолида изучали на шестнадцати здоровых взрослых добровольцах мужского пола, получавших линезолид по 600 мг 2 раза в день в течение 2,5 дней и рифампицин 600 мг 1 раз в день в течение 8 дней. Совместное применение с рифампицином привело к уменьшению на 21% Сmах линезолида [90% CI, 15% - 27%] и уменьшению на 32% AUC0-12 [90% CI, 27% - 37%]. Клиническое значение данного взаимодействия не известно; механизм до конца не изучен, может быть связан с индукцией печеночных ферментов. Другие сильные индукторы печеночных ферментов (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) могут привести к аналогичному или меньшему снижению действия линезолида.

Ингибиторы моноаминооксидазы

Линезолид является обратимым неселективным ингибитором моноаминооксидазы, поэтому потенциально может взаимодействовать адренергическими и серотонинергическими средствами.

Имеются очень ограниченные данные из исследований взаимодействия между лекарственными средствами и безопасности линезолида при введении пациентам, получающим сопутствующие препараты, которые могут поставить их под угрозу из-за ингибирования МАО. Поэтому линезолид не рекомендуется для применения при этих условиях, если не возможен мониторинг за пациентом.

Взаимодействие с адренергическими средствами

У некоторых пациентов, получающих линезолид, может наблюдаться обратимое повышение артериального давления в ответ на косвенные действия симпатомиметиков, вазопрессоров или дофаминергических средств. Для исследования обычно использовались такие препараты, как фенилпропано ламин и псевдоэфедрин. Начальные дозы адренергических средств, таких как допамин или адреналин, должны быть уменьшены и титрованы до достижения желаемого результата.

Тирамин: не наблюдалось значительного прессорного ответа у больных, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг. Необходимо избегать потребления продуктов и напитков с высоким содержанием тирамина (например, сыр, дрожжевые экстракты, недистиллированные алкогольные напитки, соевый соус).

Псевдоэфедрина и фенилпропаноламина гидрохлорид: совместное применение линезолида с псевдоэфедрином или фенилпропаноламином приводило к обратимому увеличению артериального давления у здоровых субъектов. Аналогичное исследование не проводилось у пациентов с гипертонической болезнью. В исследовании взаимодействия на здоровых добровольцах оценивали артериальное давление и влияние на сердечный ритм при приеме плацебо, псевдоэфедрина или фенилпропаноламина, линезолида в виде монопрепаратов и совместном применении линезолида (600 мг каждые 12 часов в течение 3 дней) с двумя дозами фенилпропаноламина (25 мг) или псевдоэфедрина (60 мг), принятыми спустя 4 часа. Влияние на сердечный ритм отсутствовало, артериальное давление увеличилось в обоих случаях.

Рекомендуется дозы препаратов с вазопрессорным действием, включая дофаминергические средства, тщательно титровать для достижения желаемого ответа при совместном введении с линезолидом.

Серотонинергические вещества

Лекарственные взаимодействия линезолида с декстрометорфаном изучали на здоровых добровольцах. Субъекты принимали декстрометорфан (2 дозы по 20 мг через 4 часа) с линезолидом и без линезолида. Серотониновый синдром (спутанность сознания, бред, беспокойство, тремор, краснота, потоотделение, гиперпирексия) не наблюдался у добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан.

Постмаркетинговый опыт применения: было одно сообщение о больной с серотониновым синдромом при приеме линезолида и декстрометорфана, который прошел после прекращения приема обоих препаратов. Во время применения линезолида с серотонинергическими препаратами, в том числе антидепрессантами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), были зарегистрированы случаи серотонинового синдрома.

Поэтому, в то время как совместное введение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых терапия линезолидом и серотонинергическими средствами является жизненно необходимой, описано в разделе «Меры предосторожности».

Взаимодействие с другими противомикробными препаратами

Исследования in vitro продемонстрировали аддитивность или отсутствие взаимодействия между линезолидом и ванкомицином, гентамицином, рифампином, имипенемциластатином, азтреонамом, ампициллином или стрептомицином.

Варфарин

При совместном применении варфарина и линезолида в стационарных условиях наблюдалось снижение AUC линезолида на 5%. Имеется недостаточное количество данных для оценки клинической значимости этих результатов.

Условия и срок хранения Линезолид-Тева

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Хранить при температуре не ниже 8°С, в защищенном от света месте.

После вскрытия - использовать немедленно.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 300 мл препарата в инфузионные пакеты из многослойной полимерной пленки с двумя трубками, одна из которых запаяна, а вторая оснащена устройством для соединения с инфузионной системой. 10 или 30 пакетов, помещенных по одному в полимерную упаковку, вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Правила отпуска

По рецепту.

Информация о производителе

Фармацевтический завод Тева Прайвэт Ко. Лтд.

ул. Танчич Михай, 82, Н-2100, Годолло, Венгрия.