Леналидомид-ТФ капсулы инструкция

Леналидомид-ТФ инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Леналидомид-ТФ капсулы 5мг,10мг, 15мг, 25мг. Описание и применение Lenalidomid-TF, аналоги и отзывы. Инструкция Леналидомид-ТФ капсулы утвержденная компанией производителем.

Общая характеристика

Международное непатентованное наименование

Lenalidomide.

Описание

Капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы №4 с непрозрачной крышечкой белого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета с маркировкой черного цвета «RDY» на крышечке и «5 mg» на корпусе; содержимое капсул — белый или почти белый порошок.

Капсулы 10 мг: твердые желатиновые капсулы №2 с крышечкой бледно-зеленого цвета и корпусом бледно-желтого цвета с маркировкой черного цвета «RDY» на крышечке и «10 mg» на корпусе; содержимое капсул — белый или почти белый порошок.

Капсулы 15 мг: твердые желатиновые капсулы №1 с крышечкой голубого цвета и корпусом белого цвета с маркировкой черного цвета «RDY» на крышечке и «15 mg» на корпусе; содержимое капсул — белый или почти белый порошок.

Капсулы 25 мг: твердые желатиновые капсулы №0 с непрозрачной крышечкой белого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета с маркировкой черного цвета «RDY» на крышечке и «25 mg» на корпусе; содержимое капсул — белый или почти белый порошок.

Состав лекарственного средства

1 капсула 5 мг содержит:

Активное вещество:

леналидомид — 5,0 мг (в виде премикса с повидоном).

Вспомогательные вещества: маннит (Е421), целлюлоза микрокристаллическая (E460i), кроскармеллоза натрия (Е468), магния стеарат (Е470b).

Состав капсулы (корпус): желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е171).

Состав капсулы (крышечка): желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е171).

Состав чернил: шеллак (Е904), этанол безводный (Е1510), изопропиловый спирт, бутанол, пропиленгликоль (Е1520), аммиака раствор концентрированный (Е527), краситель железа оксид черный (Е172), калия гидроксид (Е525), вода очищенная.

1 капсула 10 мг содержит:

Активное вещество:

леналидомид — 10,0 мг (в виде премикса с повидоном).

Вспомогательные вещества: маннит (Е421), целлюлоза микрокристаллическая (E460i), кроскармеллоза натрия (Е468), магния стеарат (Е470b).

Состав капсулы (корпус): желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172).

Состав капсулы (крышечка): желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель индигокармин (Е132).

Состав чернил: шеллак (Е904), этанол безводный (Е1510), изопропиловый спирт, бутанол, пропиленгликоль (Е1520), аммиака раствор концентрированный (Е527), краситель железа оксид черный (Е172), калия гидроксид (Е525), вода очищенная.

1 капсула 15 мг содержит:

Активное вещество:

леналидомид — 15,0 мг (в виде премикса с повидоном).

Вспомогательные вещества: маннит (Е421), целлюлоза микрокристаллическая (Е4601), кроскармеллоза натрия (Е468), магния стеарат (Е470b);

Состав капсулы (корпус): желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е171);

Состав капсулы (крышечка): желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е171), краситель индигокармин (Е132);

Состав чернил: шеллак (Е904), этанол безводный (Е1510), изопропиловый спирт, бутанол, пропиленгликоль (Е1520), аммиака раствор концентрированный (Е527), краситель железа оксид черный (Е172), калия гидроксид (Е525), вода очищенная.

1 капсула 25 мг содержит:

Активное вещество:

леналидомид — 25,0 мг (в виде премикса с повидоном).

Вспомогательные вещества: маннит (Е421), целлюлоза микрокристаллическая (E460i), кроскармеллоза натрия (Е468), магния стеарат (Е470b).

Состав капсулы (корпус): желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е171).

Состав капсулы (крышечка): желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е171).

Состав чернил: шеллак (Е904), этанол безводный (Е1510), изопропиловый спирт, бутанол, пропиленгликоль (Е1520), аммиака раствор концентрированный (Е527), краситель железа оксид черный (Е172), калия гидроксид (Е525), вода очищенная.

Форма выпуска

Капсулы 5мг,10мг, 15мг, 25мг.

Фармакотерапевтическая группа

Прочие иммунодепрессанты.

Код ATX: L04AX04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Леналидомид обладает антинеопластическими, антиангиогенными, проэритропоэтиче- скими и иммуномодулирующими свойствами. Леналидомид ингибирует пролиферацию определенных злокачественных гемопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ) и гемопоэтические опухолевые клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5), усиливает опосредованный Т-лимфоцитами и клетками- естественными киллерами (ЕК) иммунитет, увеличивает число ЕК Т-клеток, подавляет ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкина-6 (ИЛ-6)) моноцитами. Эффективность и безопасность леналидомида изучали в пяти исследованиях III фазы впервые диагностированной ММ, двух исследованиях III фазы рецидивирующей рефрактерной ММ, в одном исследовании III фазы и одном исследовании II фазы по изучению миелодиспластических синдромов (МДС) и в одном исследовании II фазы мантийноклеточной лимфомы (МКЛ).

По результатам всех проведенных клинических испытаний леналидомид продемонстрировал улучшение общей выживаемости у пациентов с впервые диагностированной/нелеченой лимфомой, особенно в сочетании с дексаметазоном. Проходя поддерживающую терапию леналидомидом, пациенты достигают длительной ремиссии, лекарственное средство существенно увеличивает время до прогрессирования и общую выживаемость.

Фармакокинетика

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм S(—) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

Всасывание

После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается; при этом Сmax достигается через 0,5—2 часа после однократного приема. Фармакокинетическое распределение леналидомида имеет линейный характер — Сmax и AUC повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы леналидомида не приводят к его кумуляции. Леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи. Сmax и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и,при повторном приеме леналидомида.

По данным популяционного анализа фармакокинетики скорость всасывания леналидомида после приема внутрь одинакова у пациентов с ММ, МДС и МКЛ.

Распределение

Invitro связывание (14С)-леналидомида с белками плазмы больных ММ и здоровых добровольцев составляло 23% и 29% соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в сутки, но не определяется в семенной жидкости спустя 3 дня после прекращения приема лекарственного средства.

Метаболизм и выведение

Результаты исследований метаболизма invitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и лекарственных средств, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450, маловероятны. Результаты исследований invitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Таким образом, клинически значимые лекарственные взаимодействия при одновременном назначении леналидомида с субстратами этих изоферментов маловероятны.

По данным исследований invitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов ОАТ1 и ОАТ3, полипептида-переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), переносчика органических катионов ОСТ1 и ОСТ2, белка экструзии лекарственных средств и токсинов МАТЕ1 и переносчиков органических катионов OCTN1 и OCTN2.

По данным исследований invitro леналидомид не оказывает ингибирующего эффекта на экспортирующую помпу желчных кислот BSEP, BCRP, MRP2, ОAT1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1В3 или ОСТ2.

Основная часть леналидомида выводится с мочой. Доля почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной почечной функцией составляет 90%. 4% леналидомида выводится с калом. Леналидомид практически не метаболизируется в организме, 82% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют 4,59% и 1,83% от выводимой дозы соответственно. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость клубочковой фильтрации, и поэтому процесс носит как пассивный, так и активный характер.

При приеме в дозах от 5 до 25 мг/сутки период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 3 часа у здоровых добровольцев и от 3 до 5 часов у пациентов с ММ, МДС и МКЛ.

Пожилые пациенты

Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы лекарственного средства и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.

Почечная недостаточность

Сmax не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение клиренса креатинина (КК) ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC. Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней, тяжелой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Период полувыведения леналидомида повышается приблизительно с 3,5 часов (у пациентов с КК выше 50 мл/мин) до 9 часов (у пациентов с КК менее 50 мл/мин). Около 30% лекарственного средства выводится из организма в течение одного 4-часового сеанса диализа.

Печеночная недостаточность

Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (N = 16, общий билирубин > 1 и <1,5 × ВГН (верхняя граница нормы) или ACT > ВГН) указывает на то, что нарушение функции печени легкой степени не оказывает влияния на клиренс леналидомида (концентрацию в плазме). Для пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени данные отсутствуют.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33—135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Доклинические данные о безопасности

По результатам исследования острой токсичности минимальные летальные дозы леналидомида после введения внутрь составляли >2000 мг/кг/сутки у грызунов. Доза лекарственного средства, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), составляла менее 75 мг/кг/сутки, что примерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека, исходя из значения AUC. Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/сутки в течение 20 недель приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная потеря веса тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, атрофия лимфатической системы и костного мозга). Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 мг/кг/сутки в период до 1 года приводило к развитию обратимых изменений клеточного содержимого костного мозга, незначительному уменьшению соотношения миелоидных/эритроидных клеток и атрофии вилочковой железы. Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/сутки, которая соответствует такой же дозе для человека, исходя из сравнений AUC.

В исследованиях мутагенности invitro не отмечено влияния лекарственного средства на генетическом или хромосомном уровне.

Леналидомид-ТФ Показания к применению

1. Множественная миелома (ММ):

— в виде монотерапии показан для поддерживающего лечения после трансплантации аутологичных стволовых клеток у взрослых пациентов с впервые диагностированной ММ;

— в виде комбинированной терапии показан для лечения взрослых пациентов ММ, не подлежащих трансплантации аутологичных стволовых клеток;

— в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с ММ, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

2. Миелодиспластический синдром (МДС):

— в качестве монотерапии показан взрослым пациентам с трансфузионно-зависимой анемией в следствие МДС низкого или промежуточного-1 риска, обусловленного цитогенетической аномалией (5q изолированной делецией), при недостаточной эффективности или неприемлемости иных вариантов лечения.

3. Мантийноклеточная лимфома (МКЛ):

— в виде монотерапии показан взрослым пациентам с рецидивирующей или рефрактерной МКЛ.

Способ применения Леналидомид-ТФ и дозировка

Лечение Леналидомидом-ТФ должно контролироваться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

Для всех показаний, указанных ниже:

• Индивидуальная доза адаптируется на основании клинических данных и результатов лабораторных исследований.

• Корректировка дозы во время лечения и повторного начала терапии рекомендуется при развитии тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени, или другого рода токсичности 3 или 4 степени, которая рассматривается врачом как обусловленная приемом леналидомида.

• В случае нейтропении следует рассмотреть возможность использования гранулоцитарных колониестимулирующих факторов роста.

• Если прошло менее 12 часов с момента пропуска приема лекарственного средства, пациент может принять обычную дозу. Если с момента пропуска приема лекарственного средства прошло более 12 часов, пациент не должен принимать лекарственное средство в этот день, а должен принять обычную дозу в назначенное время на следующий день.

Впервые диагностированная множественная миелома

Поддерживающая терапия Леналидомидом-ТФ у пациентов, перенесших аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (аТГСК)

Лечение Леналидомидом-ТФ следует начинать после соответствующего гематологического восстановления после аТГСК у пациентов без признаков прогрессирования. Терапию Леналидомидом-ТФ нельзя начинать, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) составляет <1 × 109/л и/или количество тромбоцитов составляет <75 × 109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза Леналидомида-ТФ составляет 10 мг 1 раз в сутки внутрь (с 1 по 28 день каждого из повторных 28-дневных циклов), лекарственное средство принимается до прогрессирования заболевания или развития явлений непереносимости. После 3 циклов доза Леналидомида-ТФ может быть увеличена до 15 мг 1 раз в сутки внутрь при ее переносимости.

• Этапы снижения дозы

а После 3 циклов поддерживающей терапии Леналидомидом-ТФ дозу можно увеличить до 15 мг 1 раз в сутки внутрь при хорошей переносимости.

• Тромбоцитопения

• Нейтропения

а По усмотрению врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любом уровне дозировки, добавляют гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохраняют прежний уровень дозы Леналидомида-ТФ.

Леналидомид-ТФ в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания упациентов, которые не подлежат аТГСК

Не следует начинать терапию Леналидомидом-ТФ, если АЧН <1,0 × 109/л и/или количество тромбоцитов <50 × 109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза Леналидомида-ТФ составляет 25 мг 1 раз в сутки внутрь с 1 по 21 дни каждого из повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг 1 раз в сутки внутрь в дни 1, 8, 15 и 22 каждого 28-дневного цикла. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.

• Этапы снижения дозы

а Снижение дозы для обоих лекарственных средств может осуществляться независимо.

• Тромбоцитопения

а Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развивается на >15 день цикла, лечение Леналидомидом-ТФ должно быть прервано, по крайней мере, на оставшийся период текущего 28-дневного цикла.

• Нейтропения

Для гематологической токсичности доза Леналидомида-ТФ может быть вновь возвращена на следующий более высокий уровень (вплоть до начальной дозы) при улучшении функции костного мозга (отсутствие гематологической токсичности в течение, по меньшей мере, 2-х последующих циклов: АЧН ≥1,5 × 109/л и количеством тромбоцитов ≥100 × 109/л в начале нового цикла).

Леналидомид-ТФ в комбинации с мелфаланом и преднизоном, с последующей поддерживающей терапией Леналидомидом-ТФ у пациентов, которые не подлежат аТГСК Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН <1,5 × 109/л и/или количество тромбоцитов <75 × 109/л.

Рекомендуемая начальная доза Леналидомида-ТФ составляет 10 мг 1 раз в сутки внутрь с 1 по 21 день каждого из повторных 28-дневных циклов до 9 циклов, мелфалан в дозе 0,18 мг/кг внутрь с 1 по 4 день каждого из повторных 28-дневных циклов, преднизон в дозе 2 мг/кг внутрь с 1 по 4 день каждого из повторных 28-дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из-за непереносимости, назначают монотерапию Леналидомидом-ТФ в дозе 10 мг 1 раз в сутки внутрь с 1 по 21 день каждого из повторных 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания.

• Этапы снижения дозы

а Если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любом уровне дозировки, следует добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и продолжить лечение Леналидомидом-ТФ в дозе того же уровня.

• Тромбоцитопения

• Нейтропения

а Если пациент не получал Г-КСФ терапию, инициировать ее. На 1-й день следующего цикла продолжить применение Г-КСФ по мере необходимости и применение Леналидомида-ТФ в прежней дозе, если нейтропения была единственным проявлением ДЛТ. В противном случае, снизить дозу на один уровень в начале следующего цикла.

Множественная миелома у пациентов, получивших, по крайне мере, одну линию терапии

Лечение Леналидомидом-ТФ нельзя начинать, если АЧН <1,0 × 109/л и/или количество тромбоцитов <75 × 109/л или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов <30 × 109/л.

Рекомендуемая начальная доза Леналидомида-ТФ составляет 25 мг внутрь 1 раз в сутки с 1 по 21 день каждого из повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг 1 раз в сутки внутрь в дни 1—4, 9—12 и 17—20 каждого 28—дневного цикла для первых 4 циклов терапии, а затем по 40 мг 1 раз в сутки в дни 1—4 каждые 28 дней.

Назначающие лечение врачи должны тщательно оценить рекомендуемую дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и выраженность заболевания.

• Этапы снижения дозы

• Тромбоцитопения

• Нейтропения

Миелодиспластический синдром

Лечение Леналидомидом-ТФ нельзя начинать, если АЧН < 0,5 × 109/л и/или количество тромбоцитов <25 × 109/л.

Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки с 1 по 21 день каждого из повторных 28-дневных циклов.

Этапы снижения суточной дозы

• Тромбоцитопения

• Нейтропения

Прекращение терапии Леналидомидом-ТФ

При отсутствии в течение 4 месяцев после начала терапии у пациентов хотя бы минимального эритроидного ответа (снижение потребности в трансфузиях, по крайней мере, на 50% или, при отсутствии трансфузии, повышение гемоглобина на 1 г/дл) — терапия Леналидомидом-ТФ должна быть прекращена.

Мантийноклеточная лимфома

Рекомендуемая начальная доза составляет 25 мг внутрь 1 раз в сутки с 1 по 21 день каждого из повторных 28-дневных циклов.

Этапы снижения дозы

• Тромбоцитопения

• Нейтропения

Транзиторное усугубление клинических проявлений опухоли

Терапия Леналидомидом-ТФ может быть продолжена у пациентов с транзиторным усугублением клинических проявлений опухоли (TRF) 1 или 2 степени тяжести без прерывания или изменения дозы, по усмотрению врача. У пациентов с TRF 3 или 4 степени тяжести лечение Леналидомидом-ТФ должно быть прекращено до тех пор, пока TRF не достигнет ≤1 степени тяжести, и пациентам может быть назначена терапия согласно рекомендациям по лечению TRF 1 или 2 степени тяжести.

Все показания

При развитии на фоне лечения Леналидомидом-ТФ других видов токсичности 3 или 4 степени, лечение должно быть приостановлено. По усмотрению врача лечение может быть возобновлено в дозе следующего более низкого уровня при снижении выраженности токсичности до ≤2 степени в зависимости от решения врача.

Прерывание или прекращение терапии Леналидомидом-ТФ следует рассмотреть при появлении кожной сыпи 2 или 3 степени. Применение Леналидомида-ТФ следует прекратить при ангионевротическом отеке, сыпи 4 степени, эксфолиативной или буллезной сыпи, или при подозрении на ССД или ТЭН. Лечение не следует возобновлять после прекращения этих реакций.

Применение у детей

Леналидомид-ТФ не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет из соображений безопасности.

Применение у пациентов пожилого возраста

Леналидомид использовался в клинических исследованиях у пациентов с ММ в возрасте до 91 года, у пациентов с МДС в возрасте до 95 лет и у пациентов с МКЛ в возрасте до 88 лет. Поскольку у пожилых пациентов более высокая вероятность снижения функции почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы и мониторировать функцию почек.

• Впервые диагностированная ММ: пациенты, не подлежащие аТГСК

Общесоматическое состояние пациентов с впервые диагностированной ММ в возрасте 75 лет и старше должно быть тщательно оценено до назначения Леналидомида-ТФ.

Для пациентов старше 75 лет при назначении комбинированной терапии Леналидомидом-ТФ и дексаметазоном начальная доза дексаметазона составляет 20 мг 1 раз в сутки в дни 1,8, 15 и 22 каждого из 28-дневных повторных курсов.

Не предполагается коррекция дозы для пациентов старше 75 лет, которые получают лечение Леналидомидом-ТФ в сочетании с мелфаланом и преднизоном.

У пациентов с впервые диагностированной ММ в возрасте 75 лет и старше, получавших леналидомид, была более высокая частота серьезных побочных реакций и побочных реакций, которые привели к прекращению лечения.

Комбинированная терапия с леналидомидом хуже переносилась пациентами старше 75 лет с впервые диагностированной ММ по сравнению с более молодыми пациентами. Эти пациенты чаще прерывали терапию из-за непереносимости (нежелательные реакции (HP) 3 или 4 степени и серьезные HP), чем пациенты в возрасте до 75 лет.

• ММ у пациентов, получивших, по крайней мере, одну линию терапии

Процент пациентов в возрасте 65 лет и старше значительно не отличался в группах, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон. Не наблюдалось общих различий в эффективности и безопасности между этими пациентами и более молодыми пациентами, но большую предрасположенность пожилых людей к развитию HP нельзя исключать.

Миелодиспластический синдром

Для МДС у пациентов, получавших леналидомид, не наблюдалось общих различий в безопасности и эффективности между пациентами в возрасте старше 65 лет и более молодыми пациентами.

Мантийноклеточная лимфома

У пациентов с МКЛ, получавших леналидомид, не наблюдалось общих различий в безопасности и эффективности между пациентами в возрасте старше 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

Пациенты с нарушениями функции почек

Леналидомид выводится главным образом почками. В связи с этим по мере нарастания степени нарушения почечной функции снижается толерантность к терапии. Рекомендуется с осторожностью подбирать дозу лекарственного средства и мониторировать функцию почек.

Не требуется коррекция дозы Леналидомида-ТФ для пациентов с ММ, МДС или МКЛ с почечной недостаточностью легкой степени тяжести.

Исследования III фазы у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) (КК <30 мл/мин, требуется проведения диализа) не проводились.

Следующие корректировки дозы рекомендуются в начале терапии и во время лечения у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек или с ТСПН.

Множественная миелома

* Дозу можно увеличить до 15 мг 1 раз в сутки после 2-х циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.

Миелодиспластический синдром

Для пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (30 ≤ КК < 50 мл/мин) начальная доза лекарственного средства Леналидомид-ТФ составляет 5 мг 1 раз в сутки (дни 1—21 повторных 28-дневных циклов).

При развитии нейтропении или тромбоцитопении 3 или 4 степени тяжести, или других токсических реакций 3 или 4 степени тяжести, связанных с леналидомидом, рекомендуется рассмотреть возможность применения альтернативных методов медикаментозной терапии.

Мантийноклеточная лимфома

* Дозу можно увеличить до 15 мг 1 раз в сутки после 2-х циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.

После начала терапии Леналидомидом-ТФ последующее изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек должно основываться на индивидуальной переносимости лечения пациентами, как описано выше.

Пациенты с нарушениями функций печени

Фармакокинетика леналидомида не изучалась у пациентов с нарушением функции печени, и конкретные рекомендации по дозировке отсутствуют.

Способ применения

Принимается внутрь.

Капсулы Леналидомида-ТФ следует принимать внутрь примерно в одно и то же время в назначенные дни. Капсулы нельзя открывать, ломать или жевать. Капсулы следует проглатывать целиком, предпочтительно запивая водой, вне зависимости от приема пищи.

Побочные действия

Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Серьезными HP, наиболее часто наблюдаемыми (≥5%) при приеме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона, были:

— пневмония (9,8%);

— почечная недостаточность (в т.ч. острая) (6,3%).

Из HP чаще наблюдались: диарея (45,5%), повышенная утомляемость (32,8%), боли в спине (32,0%), астения (28,2%), бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23,1%), кашель (22,7%), гипертермия (21,4%), а также мышечные спазмы (20,5%). Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизоном

Серьезными HP, более часто (≥5%) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизона и леналидомида, были:

— фебрильная нейтропения (6,0%);

— анемия (5,3%).

Из HP чаще наблюдались: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8%), запор (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), гипертермия (27,0%), периферические отеки (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита (23,7%) и астения (22,0%).

ММ у пациентов, получивших, по крайней мере, одну линию терапии

У больных ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, наиболее часто встречались следующие HP: повышенная утомляемость (43,9%), нейтропения (42,2%), запоры (40,5%), диарея (38,5%), мышечные судороги (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%).

К наиболее тяжелым HP, зарегистрированным на фоне применения леналидоми- да/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона, относились:

— венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);

— нейтропения 4 степени тяжести.

Нейтропения и тромбоцитопения показали наибольшую зависимость от дозы лекарственного средства, что позволяет успешно контролировать их путем снижения дозы леналидомида/дексаметазона. Частота HP, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Нежелательные реакции, отмечавшиеся в клинических и пострегистрационных исследованиях у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизоном

^Дополнительная информация представлена далее в разделе.

*Плоскоклеточный рак кожи отмечался в ходе клинических исследований у пациентов с ММ, ранее леченных леналидомидом/дексаметазоном по сравнению с контрольной группой.

**Плоскоклеточный рак кожи был зарегистрирован в клиническом исследовании у пациентов с впервые диагностированной ММ, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с контрольной группой.

***Данные пострегистрационных исследований.

Дополнительная информация

Тератогенность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида — вещества, обладающего активным тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития у человека. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с теми, что описаны для талидомида. Если леналидомид поступает в организм во время беременности, можно прогнозировать его тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности.

Нейтропения и тромбоцитопения

• Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Комбинация леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной ММ ассоциировалась со сниженной частотой возникновения нейтропении 4 степени. Фебрильная нейтропения 4 степени наблюдалась нечасто.

Комбинация леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной ММ ассоциировалась со сниженной частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени.

• Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизоном

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с впервые диагностированной ММ ассоциировалась с более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени. Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались чаще.

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с впервые диагностированной ММ ассоциировалась с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени.

• ММ у пациентов, получивших как минимум одну линию терапии

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5,1% пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто — 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо — 0,0%). Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при ММ сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9% и 1,4% соответственно у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3% и 0,0% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

Венозная тромбоэмболия

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, в то время как в комбинации с мелфаланом и преднизоном этот риск был ниже. Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи возникновения инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические осложнения

Геморрагические осложнения указаны в соответствии с системно-органной классификацией: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны желудочно- кишечного тракта (ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы).

Аллергические реакции

Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Возможна перекрестная реакция между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о развитии ССД и ТЭН. Леналидомид-ТФ не следует назначать пациентам, в анамнезе у которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном, по сравнению с контролем, представляли собой, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

Случаи ОМЛ наблюдались в клинических исследованиях впервые диагностированной ММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после применения высокой дозы мелфалана и ТГСК. ОМЛ не наблюдался в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона, при сравнении с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизоном.

Нарушения со стороны печени

В пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

Были отмечены редкие случаи рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли совместно со статинами.

Заболевания щитовидной железы

Сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреоза.

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Перфорация желудочно-кишечного тракта была зарегистрирована на фоне применения леналидомида. Перфорация желудочно-кишечного тракта может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.

Противопоказания Леналидомид-ТФ

— повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам лекарственного средства;

— беременность и период кормления грудью;

— сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности.

Передозировка

Опыта наблюдения за пациентами с передозировкой леналидомида нет, однако в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы — до 400 мг лекарственного средства. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.

В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Меры предосторожности

Программа предохранения от беременности

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности распространяется на женщин детородного возраста с сохраненным детородным потенциалом, если только достоверно не подтверждено его отсутствие, а также на мужчин.

Для женщины с несохраненным детородным потенциалом

Пациентка или женщина — сексуальный партнер мужчины-пациента, не считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов:

— возраст >50 лет и длительность естественной аменореи >1 года;

— преждевременное угасание функции яичников, подтвержденное гинекологом;

— двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;

— генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки.

Применение Леналидомида-ТФ у женщин с сохраненным детородным потенциалом противопоказано в тех случаях, когда не соблюдены следующие условия:

Женщина должна:

— знать о тератогенном действии леналидомида на плод;

— понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недель после лечения Леналидомидом-ТФ;

— даже в случае аменореи соблюдать все правила эффективной контрацепции;

— быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции;

— знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость быстрого обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность;

— понимать необходимость незамедлительного приема Леналидомида-ТФ после получения отрицательных результатов теста на беременность;

— осознавать необходимость проведения теста на беременность и выполнять тест каждые 4 недели;

— подтвердить, что понимает риск всех возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения на фоне лечения Леналидомидом-ТФ.

Применение у мужчин

Фармакокинетические данные применения леналидомида у мужчин показали, что в ходе лечения леналидомид обнаруживается в семенной жидкости в очень низкой концентрации и не обнаруживается спустя 3 дня после прекращения приема лекарственного средства здоровыми добровольцами. В качестве меры предосторожности все мужчины, принимающие леналидомид, должны понимать:

— возможный риск тератогенного действия леналидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста;

— необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазэктомии) при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами детородного возраста, не использующими надежные методы контрацепции, в период лечения и в течение 1 недели после приостановки лечения и/или завершения лечения;

— если женщина-партнер забеременела во время лечения мужчины Леналидомидом-ТФ или сразу же после прекращения терапии, он должен незамедлительно проинформировать об этом своего лечащего врача, а женщине-партнеру рекомендуется обратиться за консультацией к врачу-тератологу.

Врач, назначающий лечение Леналидомидом-ТФ женщинам с сохраненным детородным потенциалом, должен:

— удостовериться в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предохранения от беременности, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию;

— получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанной Программы.

Правила контрацепции:

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии Леналидомидом-ТФ и в течение 4 недель после окончания лечения, даже в случае перерывов в лечении. Исключение составляют лишь пациентки, которые воздерживаются от гетеросексуальных отношений на протяжении всего указанного срока, что подтверждается документально ежемесячно. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора и начала использования такого метода, среди которых:

— подкожные гормональные имплантаты;

— внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел;

— депо-препараты медроксипрогестерон ацетата;

— перевязка маточных труб;

— вазэктомия партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости);

— прогестиновые таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел).

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан больным ММ в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения Леналидомидом-ТФ и дексаметазоном. Для эффективной контрацепции этим пациенткам рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития тромбоэмболий сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств.

Эффективность гормональных противозачаточных лекарственных средств может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.

Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные имплантаты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем. Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у пациентки. Тесты на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) должны выполняться в присутствии врача для всех женщин с сохраненным детородным потенциалом, включая и тех, которые полностью и непрерывно воздерживаются от гетеросексуальных отношений. После того, как пациентки используют эффективный метод контрацепции в течение 4 или более недель, тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу, а затем каждые 4 недели, в том числе и после окончания приема Леналидомида-ТФ. Результаты теста должны подтвердить отсутствие беременности у пациентки на фоне лечения Леналидомидом-ТФ.

Мужчины-пациенты должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения Леналидомидом-ТФ, во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер — беременная женщина или женщина с сохраненным детородным потенциалом, не использующая высокоэффективные методы контрацепции (даже если мужчина перенес вазэктомию).

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать Леналидомид-ТФ другим лицам. Неиспользованное лекарственное средство необходимо возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения.

Пациентам не разрешается сдавать кровь или сперму в качестве донора на протяжении всего лечения Леналидомидом-ТФ и в течение 1 недели после его окончания.

Инфаркт миокарда

Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, в частности, у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние пациентов, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

На фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечается повышение частоты венозных тромбоэмболий (в основном, тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), а также артериальных тромбоэмболий (главным образом, инфаркта миокарда и инсульта) у больных ММ. Следовательно, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска тромбоэмболий, в том числе тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному устранению таких факторов риска, как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, лекарственные средства, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие лекарственные средства, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия), должны назначаться с осторожностью больным ММ, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предполагает прекращение терапии эритропоэтином.

Необходимо внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления одышки, боли в грудной клетке, отека верхних или нижних конечностей.

Для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

Если у пациента появляются симптомы тромбоэмболии, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии и симптомы тромбоэмболии будут устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Тяжелыми дозолимитируюшими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита, необходимо выполнять до начала терапии, каждую неделю в течение первых 8 недель терапии леналидомидом, затем ежемесячно для мониторинга цитопений. При развитии нейтропении может потребоваться снижение дозы. В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любых повышениях температуры. Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелодепрес- сивными лекарственными средствами.

Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у больных ММ при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона очень высок (5,1% в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, относительно 0,6% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести регистрируются нечасто (0,6% в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, относительно 0,0% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Высокая частота развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести отмечается у больных ММ при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона (9,9% и 1,4% соответственно у пациентов на фоне лечения леналидомидом/дексаметазоном относительно 2,3% и 0,0% — на фоне лечения плацебо/дексаметазоном). Рекомендуется тщательный контроль врачом и пациентом симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровохарканье, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные средства способны повышать склонность к кровотечениям.

Заболевания щитовидной железы

Имеются сообщения о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения Леналидомида-ТФ.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

При применении леналидомида бьши получены сообщения о развитии прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), включая случаи с летальным исходом. Случаи развития ПМЛ фиксировались в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала приема леналидомида. Как правило, случаи ПМЛ отмечались у пациентов, принимавших одновременно дексаметазон или получивших курс другой иммуносупрессивной химиотерапии. Врачам следует регулярно оценивать пациентов на наличие симптомов ПМЛ и проводить дифференциальную диагностику ПМЛ у пациентов с новыми или ухудшающимися неврологическими, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Пациентам следует посоветовать информировать своих опекунов о получаемом лечении, поскольку они могут заметить симптомы, которых пациент не замечает.

Оценка ПМЛ включает консультацию невролога, проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализ спинномозговой жидкости на наличие JC-вирусной ДНК посредством полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии ткани головного мозга с тестированием на вирус JC. Тем не менее, отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЛ. Дополнительное наблюдение и обследование может быть обосновано, если невозможно установить другой альтернативный диагноз. При подозрении на ПМЛ, необходимо приостановить прием леналидомида до тех пор, пока ПМЛ не будет исключена. При подтверждении диагноза ПМЛ, дальнейшее лечение леналидомидом должно быть окончательно прекращено.

Периферическая нейропатия

Нельзя исключить возможность нейротоксического действия Леналидомида-ТФ при длительном его приеме, учитывая структурное подобие молекул леналидомида и талидомида, который известен своим выраженным нейротоксическим побочным эффектом.

Синдром лизиса опухоли

В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у пациентов, имеющих большую опухолевую массу. За этими пациентами должно быть организовано соответствующее наблюдение; необходимо применение общепринятых профилактических мер.

Аллергические реакции

Имеются сообщения о случаях аллергических реакций, в том числе о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом. В связи с этим следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о случаях синдрома Стивенса—Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). При появлении эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие ССД или ТЭН следует немедленно прекратить применение Леналидомида-ТФ, лечение которым не следует возобновлять и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПОДЛ)

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 пациенто-лет), по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 пациенто-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Большая часть инвазивных ПОДЛ относилась к солидным опухолям. Риск развития ПОДЛ следует учитывать перед назначением Леналидомида-ТФ. Врач должен внимательно обследовать пациента с использованием стандартных диагностических методов для выявления ПОДЛ как перед принятием решения о назначении Леналидомида-ТФ, так и в течение всего периода лечения Леналидомидом-ТФ. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.

Нарушения со стороны печени

У пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном, зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (включая случаи смерти): острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы тяжелой лекарственной гепатотоксичности остаются неизвестными, хотя в некоторых случаях факторами риска могут быть: предыдущее вирусное заболевание печени, исходное повышение активности ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками.

Часто регистрировались отклонения в результатах оценки функции печени, но обычно они были бессимптомными и обратимыми после прекращения терапии. После восстановления показателей до исходного уровня терапию можно возобновить в более низкой дозе. Леналидомид выводится почками. Важно скорректировать дозу лекарственного средства у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения концентраций в плазме крови, которые могут повысить риск развития гематологических побочных эффектов или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени, особенно при наличии сопутствующего вирусного заболевания печени, или указания на него в анамнезе, или при применении леналидомида в комбинации с лекарственными средствами, вызывающими нарушение функции печени.

Дети

Леналидомид-ТФ не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет из соображений безопасности.

Применение в период беременности и кормления грудью

Противопоказано применение Леналидомида-ТФ при беременности и кормлении грудью. Леналидомид — структурный аналог талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода. Если леналидомид применяется во время беременности, риск развития врожденных дефектов плода очень высок. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу, имеющему опыт наблюдения беременных женщин, для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего леналидомид, ее также направляют к врачу-специалисту в области тератологии для осмотра и клинических рекомендаций.

Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим в период лечения леналидомидом кормление грудью должно быть прекращено.

Фертильность

Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали терапевтические дозы для человека 25 мг и 10 мг приблизительно в 200—500 раз, в пересчете на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.

Исследование влияния леналидомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах, которым вводили лекарственное средство в дозах от 0,5 до 4 мг/кг/сутки. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в том числе заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у детенышей самок обезьян, которые получали лекарственное средство во время беременности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом

Некоторые побочные действия Леналидомида-ТФ, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение, могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения данных видов деятельности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, лекарственные средства для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.

Пероральные контрацептивы: не проводилось исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами. Леналидомид не является индуктором ферментов системы цитохрома. В исследовании invitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому на фоне монотерапии Леналидомидом-ТФ не предполагается индукции, приводящей к снижению эффективности лекарственных средств, в том числе, гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, являясь слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вероятно, влияет на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключить возможность снижения эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии. Поэтому следует предпринимать эффективные меры предохранения от беременности.

Варфарин: не отмечено влияния леналидомида в дозе 10 мг, принимаемого многократно, на фармакокинетические параметры R- и S-варфарина при его однократном приеме. Одновременное однократное применение варфарина в дозе 25 мг с леналидомидом не влияло на фармакокинетику последнего. Однако неизвестно, имеется ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном), Дексаметазон является слабым/умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время терапии леналидомидом.

Дигоксин: одновременное назначение леналидомида в дозе 10 мг/сутки увеличивало плазменную экспозицию дигоксина (0,5 мг однократно) на 14% с ДИ (доверительным интервалом) 90% [0,52%—28,2%]. Неизвестно, будет ли этот эффект иным в клинической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующая терапия дексаметазоном). Поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Статины: существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида, что может объясняться суммированием действия этих лекарственных средств. Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые недели лечения.

Дексаметазон: одновременный однократный или многократный прием дексаметазона (40 мг/сутки) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при его многократном приеме в дозе 25 мг/сутки.

Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp): леналидомид invitro является субстратом P-gp, но не ингибитором P-gp. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного ингибитора P-gp/субстрата темсиролимуса (25 мг) не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/сутки). Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.

Условия и срок хранения Леналидомид-ТФ

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности 2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Упаковка

По 28 капсул дозировкой 5 мг или 10 мг или по 21 капсуле дозировкой 15 мг или 25 мг в контейнере из полиэтилена высокой плотности, укупоренном пластиковой крышкой с защитой от детей и с влагопоглотителем.

По 1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке картонной. По 7 капсул в контурной ячейковой упаковке.

По 4 контурные ячейковые упаковки дозировкой 5 мг или 10 мг или по 3 контурные ячейковые упаковки дозировкой 15 мг или 25 мг вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке картонной.

Правила отпуска

Лекарственное средство отпускается по рецепту врача.

Информация о производителе

Произведено: Dr. Reddy’s Laboratories Ltd., Индия.

Упаковано: СООО «ТрайплФарм», ул. Минская, д. 2Б, 223141, г. Логойск, Минская обл., Республика Беларусь,

тел./факс: (+375) 1774 43 181.