Интеленс таблетки инструкция

Интеленс инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Интеленс таблетки 200мг. Описание и применение Intelens, аналоги и отзывы. Инструкция Интеленс таблетки утвержденная компанией производителем.

Общая характеристика

Международное непатентованное наименование

Etravirine.

Описание

Белые или почти белые двояковыпуклые продолговатые таблетки с гравировкой «Т200» с одной стороны.

Состав лекарственного средства

Каждая таблетка содержит:
Действующее вещество: 200 мг этравирина.
Вспомогательные вещества: гипромеллоза — 600 мг, кремния диоксид коллоидный — 2,8 мг, кроскармеллоза натрия — 70 мг, магния стеарат — 7 мг, целлюлоза микрокристаллическая кремниевая — 450,2 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 70 мг.

Форма выпуска

Таблетки, 200 мг.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Код ATX: J05AG04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Механизм действия
Этравирин представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1). Этравирин связывается напрямую с обратной транскриптазой (ОТ) и блокирует зависимую от РНК и зависимую от ДНК активность ДНК- полимеразы, вызывая разрыв каталитического участка фермента.
Противовирусная активность in vitro
Этравирин обладает активностью против ВИЧ-1 «дикого типа» в линиях Т-лимфоцитов и первичных клетках с медианой значений EC50 от 0,9 до 5,5 нмоль/л. Этравирин обладает активностью против первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (подтипов А, В, С, D, Е, F и G) и ВИЧ-1 группы О со значениями ЕС50 от 0,3 до 1,7 нмоль/л и от 11,5 до 21,7 нмоль/л, соответственно. Хотя для этравирина in vitro продемонстрирована активность против ВИЧ-2 «дикого типа» с медианой значений ЕС50 от 5,7 до 7,2 мкмоль/л, лечение инфекции ВИЧ-2 этравирином не рекомендуется в отсутствии клинических данных. Этравирин сохраняет активность против вирусных штаммов ВИЧ-1, резистентных к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы и/или ингибиторам протеазы. Кроме того, для этравирина продемонстрировано изменение кратности ЕС50 ≤3 по отношению к 60% из 6171 клинических изолятов, резистентных к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы.
Резистентность
Эффективность этравирина по отношению к резистентности к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы в начале исследования была проанализирована в основном для этравирина, применяемого в комбинации с дарунавиром/ритонавиром (DUET-1 и DUET-2). Бустированные ингибиторы протеазы, например, дарунавир/ритонавир, представляют более высокий барьер для резистентности по сравнению с другими классами препаратов антиретровирусной терапии. Пороговые значения снижения эффективности этравирина (>2 связанных с этравирином мутаций в начале терапии) применимо, когда этравирин применяется в комбинации с бустированным ингибитором протеазы. Это пороговое значение может быть ниже при применении комбинированной антиретровирусной терапии, не включающей бустированный ингибитор протеазы.
В исследованиях фазы III DUET-1 и DUET-2 мутации, которые чаще всего отмечались у пациентов с вирусологической неудачей применения схемы, включающей препарат Интеленс®, включали V108I, V179F, V179I, Y181C и Y181I, которые обычно появлялись на фоне множественных других мутаций, связанных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Во всех других исследованиях, проведённых для препарата Интеленс® у пациентов с инфекцией ВИЧ-1, чаще всего отмечались следующие мутации: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C и H221Y.
Перекрёстная резистентность
После вирусологической неудачи схемы, содержащей этравирин, не рекомендуется лечить пациентов эфавирензом и/или невирапином
Фармакокинетика
Характеристики фармакокинетики этравирина изучались у здоровых добровольцев взрослого возраста и у взрослых и детей с инфекцией ВИЧ-1, ранее получавших лечение. Системная экспозиция этравирина была ниже (35-50%) у пациентов с инфекцией ВИЧ-1, чем у здоровых добровольцев.
Таблица 1. Расчётные параметры популяционной фармакокинетики этравирина по 200 мг 2 раза в сутки у взрослых с инфекцией ВИЧ-1 (объединённые данные исследований фазы III на неделе 48)*

* Все пациенты с инфекцией ВИЧ-1, включённые в клинические исследования фазы III, получали дарунавир/ритонавир по 600/100 мг 2 раза в сутки в качестве фоновой терапии. Таким образом, расчётные параметры фармакокинетики, указанные в таблице, учитывают снижение параметров фармакокинетики этравирина при одновременном применении препарата Интеленс и дарунавира/ритонавира.
Примечание: средняя скорректированная по связыванию с белками ЕС50 для клеток МТ4, инфицированных ВИЧ-1/IIIВ in vitro, составляет 4 нг/мл.
Всасывание
Внутривенная форма этравирина недоступна, поэтому его абсолютная биодоступность неизвестна. После перорального приёма с пищей максимальная концентрация этравирина в плазме достигается в целом в течение 4 часов.
У здоровых добровольцев на всасывание этравирина не влияло применение пероральных ранитидина или омепразола, лекарственных средств, повышающих pH в желудке.
Влияние пищи на всасывание
Системная экспозиция (AUC) этравирина снижалась примерно на 50% при приёме препарата Интеленс® натощак по сравнению с приёмом после еды. Таким образом, препарат Интеленс® следует принимать после еды.
Распределение
Эфавиренз примерно на 99,9% связывается с белками плазмы, в первую очередь альбумином (99,6%) и альфа-1-кислым гликопротеином (97,66%-99,02%) in vitro. Распределение этравирина в компартменты, отличные от плазмы (например, спинномозговую жидкость, секреты половых органов) у человека не изучалось.
Метаболизм
В экспериментах с микросомами печени человека in vitro было отмечено, что этравирин подвергается в первую очередь окислительному метаболизму цитохромами печени CYP450 (CYP3A) и, в меньшей степени, семейством CYP2C, с последующей глюкуронизацией.
Элиминация
После приёма дозы 14С-этравирина с радиоактивной меткой 93,7% и 1,2% введённой дозы 14С-этравирина восстанавливались в фекалиях и моче, соответственно. Неизменённый этравирин составлял от 81,2% до 86,4% введённой дозы в фекалиях. Неизменённый этравирин, выявляемый в фекалиях, вероятно, является невсосавшимся препаратом. В моче неизменённый этравирин не выявлялся. Терминальное время полувыведения этравирина составляло примерно 30-40 часов.
Особые группы пациентов
Дети и подростки (от 6 до 18 лет)
Фармакокинетика этравирина была изучена у 101 пациента данной возрастной группы, с массой тела по крайней мере 16 кг, с инфекцией ВИЧ-1, ранее получавших терапию. Применяемые, основанные на массе тела, дозировки приводили к системной экспозиции этравирина, сравнимой с таковой у взрослых, получавших препарат Интеленс® по 200 мг 2 раза в сутки, когда вводилась доза, соответствующая 5,2 мг/кг 2 раза в сутки. Расчётные показатели популяционной фармакокинетики для AUC12 и С0 этравирина представлены в Таблице ниже.
Таблица 2. Расчётные показатели популяционной фармакокинетики этравирина (все дозы в совокупности) у педиатрических пациентов не младше 6 и младше 18 лет, с инфекцией ВИЧ-1, ранее получавших лечение (анализ данных недели 48 исследования PIANO)

Дети (до 6 лет)
Фармакокинетика этравирина у детей младше 6 лет изучается в настоящее время. На данный момент нет достаточных данных, чтобы рекомендовать дозу детям младше 6 лет или с массой тела менее 16 кг.
Пациенты пожилого возраста
Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики у пациентов с ВИЧ-инфекцией, фармакокинетика этравирина значительно не различалась в изученном возрастном диапазоне (от 18 до 77 лет), где 6 пациентов были в возрасте 65 лет и старше.
Влияние пола
Не наблюдалось значительной разницы фармакокинетики между мужчинами и женщинами. В исследования было включено ограниченное число женщин.
Влияние расы
Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики этравирина у пациентов с ВИЧ-инфекцией, не наблюдалось явных различий системной экспозиции этравирина у пациентов европеоидной расы, латиноамериканского происхождения и негроидной расы. Фармакокинетика у лиц других рас достаточно не изучалась.
Нарушения функции печени
Этравирин метаболизируется и выводится в первую очередь печенью. В исследовании, где проводилось сравнение 8 пациентов с лёгким нарушением функции печени (класса А по Чайлд-Пью) с 8 соответствующими контрольными участниками и 8 пациентов с нарушением функции печени средней тяжести (класса В по Чайлд-Пью) с 8 соответствующими контрольными участниками, фармакокинетическое распределение многократных доз этравирина не менялось у лиц с нарушением функции печени от лёгкой до средней тяжести. Тем не менее, концентрации свободного препарата не изучались. Можно ожидать повышения системной экспозиции свободного препарата. Не предполагается, что нужна коррекция дозы, но следует проявлять осторожность у пациентов с нарушением функции печени средней тяжести. Препарат Интеленс® не изучался у лиц с тяжёлым нарушением функции печени (класса С по Чайлд-Пью) и, соответственно, не рекомендуется.
Коинфекция вирусами гепатита В и/или С
Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики в исследованиях DUET-1 и DUET-2, отмечалось снижение клиренса препарата Интеленс® (потенциально приводящее к повышению системной экспозиции и изменению профиля безопасности) у пациентов с инфекцией ВИЧ-1 и коинфекцией вирусами гепатита В и/или С. Учитывая ограниченные данные для пациентов с коинфекцией вирусами гепатита В и/или С, особую осторожность следует проявлять при применении препарата Интеленс® у этих пациентов.
Нарушения функции почек
Фармакокинетика этравирина не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Согласно результатам масс-балансового исследования 14С-этравирина с радиоактивной меткой, с мочой выводится менее 1,2% введённой дозы этравирина. Неизменённый препарат в моче не выявлялся, поэтому влияние нарушения функции почек на выведение этравирина должно быть минимальным. Поскольку этравирин значительно связывается с белками плазмы, вряд ли его можно значительно вывести гемодиализом или перитонеальным диализом.
Беременность и послеродовый период
В исследовании TMC114HIV3015 этравирин по 200 мг 2 раза в сутки изучался в комбинации с другими препаратами антиретровирусной терапии у 15 беременных женщин во втором и третьем триместрах беременности и после родов. Общая системная экспозиция этравирина после приёма по 200 мг 2 раза в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии в целом была выше во время беременности, чем после родов. Разница была менее выраженной для системной экспозиции свободного этравирина. У женщин, получавших этравирин по 200 мг 2 раза в сутки, во время беременности по сравнению с послеродовым периодом отмечались более высокие средние показатели Сmax, AUC12 и Cmin. Эти параметры были сравнимы между вторым и третьим триместрами беременности.
Таблица 3. Параметры фармакокинетики общего этравирина после приёма этравирина по 200 мг 2 раза в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии во втором триместре беременности, третьем триместре беременности и после родов

а. n = 9 для AUC12.
Сравнивались фармакокинетические параметры, получаемые у одной и той же пациентки в разные периоды беременности, и при внутрисубъектных сравнениях общие значения Cmin, Сmax и AUC12 этравирина были в 1,2, 1,4 и 1,4 раза выше, соответственно, во втором триместре беременности по сравнению с послеродовым периодом, и в 1,1, 1,4 и 1,2 раза выше, соответственно, в третьем триместре беременности по сравнению с послеродовым периодом.
Доклинические данные безопасности
Исследования токсикологии этравирина проводились у мышей, крыс, кроликов и собак. У мышей ключевыми органами-мишенями были печень и система коагуляции. Геморрагическая кардиомиопатия отмечалась только у самцов крыс и считается вторичной по отношению к тяжёлой коагулопатии, опосредованной путём витамина К. У крыс ключевые органы-мишени включали печень, щитовидную железу и систему коагуляции. Системная экспозиция у мышей была эквивалентна системной экспозиции у человека, а у крыс она была ниже, чем клиническая системная экспозиция в рекомендованной дозе. У собак изменения наблюдались в печени и желчном пузыре при системной экспозиции, примерно в 8 раз превышающей таковую у человека при приёме рекомендованной дозы (по 200 мг 2 раза в сутки).
В исследовании, проведённом у крыс, не отмечалось влияния на спаривание или фертильность, когда системная экспозиция была эквивалентна таковой у человека при приёме клинической рекомендованной дозы. Не наблюдалось тератогенности этравирина у крыс и кроликов при системной экспозиции, эквивалентной таковой у человека при приёме рекомендованной клинической дозы. Этравирин не влиял на развитие потомства во время лактации или после неё, когда системная экспозиция у материнских особей была эквивалентна таковой у человека при приёме рекомендованной клинической дозы.
Этравирин не был канцерогенным у крыс и у самцов мышей. У самок мышей отмечалось повышение частоты гепатоцеллюлярных аденом и карцином. Наблюдаемые гепатоцеллюлярные изменения у самок мышей в целом считаются специфичными для грызунов, связанными с индукцией ферментов печени и обладающими ограниченной значимостью для человека. При наибольших изученных дозах системная экспозиция (на основании AUC) этравирина составляла 0,6 (у мышей) и от 0,2 до 0,7 (у крыс) от наблюдаемых у человека при приёме рекомендованной терапевтической дозы (по 200 мг 2 раза в сутки).
В исследованиях этравирина in vitro и in vivo не отмечалось признаков мутагенного потенциала.

Интеленс Показания к применению

Препарат Интеленс® в комбинации с бустированным ингибитором протеазы и другими препаратами антиретровирусной терапии показан для лечения инфекции вирусом иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) у взрослых пациентов, ранее получавших лечение препаратами антиретровирусной терапии.

Способ применения Интеленс и дозировка

Терапия должна быть начата врачом с опытом лечения ВИЧ-инфекции.
Препарат Интеленс® следует всегда применять в комбинации с другими препаратами антиретровирусной терапии.
Дозировки
Взрослые пациенты
Рекомендованная доза препарата Интеленс® для взрослых составляет 200 мг перорально 2 раза в сутки после еды.
Пропуск доз
Если пациент пропустил дозу препарата Интеленс® и вспомнил о ней в течение 6 часов после момента обычного приёма, то пациент должен принять дозу после еды как можно скорее, а следующую дозу — в обычное планируемое время. Если пациент пропустил приём дозы, и прошло более 6 часов со времени обычного приёма, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, и должен просто возобновить обычное расписание приёма.
Лица пожилого возраста
Имеется ограниченная информация о применении препарата Интеленс® у пациентов старше 65 лет, поэтому в данной популяции следует проявлять осторожность.
Нарушение функции печени
Не предполагается коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени от лёгкой до средней тяжести (классов А или В по Чайлд-Пью); препарат Интеленс® следует применять с осторожностью у лиц с нарушением функции печени средней тяжести. Фармакокинетика этравирина не изучалась у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класса С по Чайлд-Пью). Таким образом, препарат Интеленс® не рекомендуется пациентам с тяжёлым нарушением функции печени.
Нарушение функции почек
Не требуется коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек.
Дети (до 6 лет)
Безопасность и эффективность препарата Интеленс® у детей до 6 лет или с массой тела менее 16 кг ещё не установлены. Нет доступных данных.
Беременность и послеродовый период
На основании ограниченных доступных данных, коррекция дозы во время беременности и в послеродовом периоде не требуется.
Путь введения — пероральный приём.
Пациенты должны быть проинструктированы о проглатывании таблеток целиком с жидкостью, например, водой. Пациенты, которые не могут проглотить таблетку/ таблетки целиком, могут диспергировать их в стакане воды.
Пациента следует проинструктировать о следующих действиях:
— Поместить таблетку в 5 мл (1 чайную ложку) воды или по крайней мере в достаточное количество жидкости, чтобы закрыть лекарство.
— Хорошо перемешать, чтобы вода стала похожей на молоко.
— При желании добавить больше воды, или апельсиновый сок или молоко (пациенты не должны помещать таблетки в апельсиновый сок или молоко, сначала не добавив воду).
— Немедленно выпить.
— Несколько раз ополоснуть стакан водой, апельсиновым соком или молоком, полностью проглатывая жидкость каждый раз, чтобы убедиться в принятии полной дозы.
— Следует избегать применения тёплых (>40°С) или газированных напитков.
— Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.

Побочные действия

Обзор профиля безопасности
Оценка безопасности основана на всех данных, полученных у 1203 пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях фазы III DUET-1 и DUET-2, проведённых у взрослых пациентов с инфекцией ВИЧ-1, ранее получавших лечение препаратами антиретровирусной терапии, 599 из которых получали препарат Интеленс® по 200 мг 2 раза в сутки. В этих объединённых исследованиях медиана длительности терапии в группе препарата Интеленс® составляла 52,3 недели.
Нежелательные лекарственные реакции, выявленные в ходе клинических исследований
Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (частота ≥10% в группе препарата Интеленс®) любой степени тяжести, отмеченные в исследованиях фазы III, включали сыпь (19,2% в группе препарата Интеленс® и 10,9% в группе плацебо), диарею (18,0% в группе препарата Интеленс® и 23,5% в группе плацебо), тошноту (14,9% в группе препарата Интеленс® и 12,7% в группе плацебо) и головную боль (10,9% в группе препарата Интеленс® и 12,7% в группе плацебо). Частота прекращения терапии в связи с любой нежелательной реакцией составила 7,2% пациентов, получавших препарат Интеленс®, и 5,6% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частой НЛР, приводящей к отмене терапии, была сыпь (2,2% в группе препарата Интеленс® и 0% в группе плацебо).
Сыпь чаще всего была от лёгкой до средней тяжести, в целом являлась макулярной, макуло- папулярной или эритематозной, чаще всего возникала на второй недели терапии, а после недели 4 была нечастой. Сыпь была в основном самоограничивающейся и в целом разрешалась в течение 1-2 недель дальнейшей терапии. Частота сыпи была выше у женщин, чем у мужчин, в группе препарата Интеленс® в исследованиях DUET (сыпь степени 2 и выше сообщалась у 9 из 60 [15,0%] женщин и у 51 из 539 [9,5%] мужчин; отмена терапии в связи с сыпью сообщалась у 3 из 60 [5,0%] женщин и у 10 из 539 [1,9%] мужчин). Не отмечалось половых различий в плане тяжести сыпи или прекращения терапии в связи с ней. Клинические данные ограничены, и нельзя исключать повышения риска кожных реакций у пациентов с кожными реакциями, связанными с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, в анамнезе.
Список нежелательных лекарственных реакций
Нежелательные лекарственные реакции средней или более тяжёлой степени тяжести (степени 2 и выше), которые наблюдались у пациентов, получавших препарат Интеленс®, представлены в таблице 1. Отклонения лабораторных параметров, которые были расценены как НЛР, включены в абзац под таблицей 1. НЛР перечислены в зависимости от класса систем органов и частоты. В рамках каждой группировки частоты НЛР представлены по мере снижения серьёзности. Категории частоты определены как очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000).
Таблица 1. Нежелательные лекарственные реакции, которые наблюдались у пациентов, получавших препарат Интеленс®

Дополнительные НЛР по крайней мере средней степени тяжести, наблюдаемые в других исследованиях, включали ангионевротический отёк, многоформную эритему и геморрагический инсульт, сообщённые в каждом случае не более чем у 0,5% пациентов. В ходе клинической разработки препарата Интеленс® сообщалось о случаях синдрома Стивенса-Джонсона (редко, <0,1%) и токсического эпидермального некролиза (очень редко, <0,01%).
Отклонения лабораторных параметров
Отмеченными во время терапии отклонениями клинических лабораторных параметров степени 3 или 4, расценёнными как НЛР и сообщёнными у ≥2% пациентов в группе препарата Интеленс® по сравнению с плацебо соответственно были повышение уровня амилазы, креатинина, липазы, общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов, глюкозы, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и снижение числа нейтрофилов и лейкоцитов.
Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций
Метаболические параметры
Масса тела и уровни липидов и глюкозы в крови могут возрастать во время антиретровирусной терапии.
Синдром восстановления иммунитета
У пациентов с ВИЧ-инфекцией и тяжёлым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Сообщалось также о случаях аутоиммунных заболеваний (например, болезни Грейвса); тем не менее, сообщаемое время до начала варьировало более значительно, и эти явления могут возникать через много месяцев после начала терапии.
Остеонекроз
Сообщалось о случаях остеонекроза, в первую очередь у пациентов с общепринятыми факторами риска, распространённой ВИЧ-инфекцией или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этих явлений неизвестна.
Дети и подростки (от 6 до 18 лет)
Оценка безопасности у детей и подростков основана на анализе данных недели 48 проведённого в одной группе исследования фазы II PIANO, в котором у 101 педиатрического пациента с ВИЧ-инфекцией, ранее получавших лечение препаратами антиретровирусной терапии, в возрасте на младше 6 и младше 18 лет и с массой тела не менее 16 кг применялся препарат Интеленс® в комбинации с другими препаратами антиретровирусной терапии. Частота, типы и тяжесть нежелательных лекарственных реакций у педиатрических пациентов были сравнимы с таковыми у взрослых. Сыпь чаще отмечалась у пациенток, чем у пациентов (сыпь степени 2 и выше сообщалась у 13 из 64 [20,3%] пациенток и у 2 из 37 [5,4%] пациентов; отмена терапии в связи с сыпью была сообщена у 4 из 64 [6,3%] пациенток и у 0 из 37 [0%] пациентов). Чаще всего сыпь была от лёгкой до средней тяжести, макулярного/папулярного типа, отмечалась на второй неделе терапии. Сыпь была в основном самоограничивающейся и в целом разрешалась в течение 1 недели на фоне дальнейшей терапии.
Другие особые популяции
Пациенты с коинфекцией вирусами гепатита В и/или С
Наблюдалось повышение частоты печёночных явлений, поэтому препарат Интеленс® должен применяться у этих пациентов с осторожностью.
Нежелательные лекарственные реакции, выявленные в ходе постмаркетингового применения препарата Интеленс®
Реакции гиперчувствительности, включая DRESS-синдром, отмечались при применении препарата Интеленс®. Эти реакции гиперчувствительности характеризовались сыпью, лихорадкой и иногда вовлечением внутренних органов (включая тяжёлую сыпь или сыпь в комбинации с лихорадкой, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, пузыри, очаги в полости рта, конъюнктивит, гепатит и эозинофилию, но не ограничиваясь ими).

Противопоказания Интеленс

Гиперчувствительность к активному компоненту или любому из вспомогательных компонентов.
Совместное применение с комбинацией элбасвир/гразопревир.

Передозировка

Нет данных о симптоматической передозировке препаратом Интеленс®, но возможно, что наиболее частыми симптомами будут самые частые нежелательные лекарственные реакции на препарат Интеленс®, например, сыпь, диарея, тошнота и головная боль. Нет специфического антидота для лечения передозировки препаратом Интеленс®. Терапия передозировки препаратом Интеленс® включает общие поддерживающие меры, в том числе наблюдение за жизненно важными параметрами и клиническим состоянием пациента. Поскольку этравирин значительно связывается с белками, диализ вряд ли приведёт к значительному выведению активного вещества.

Меры предосторожности

В то время как подтверждено, что эффективная супрессия вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск его передачи половым путём, нельзя исключить остаточный риск. Меры по предотвращению передачи вируса следует принимать в соответствии с национальными руководствами.
Препарат Интеленс® в оптимальной ситуации следует комбинировать с другими препаратами антиретровирусной терапии, обладающими активностью против вируса конкретного пациента.
Снижение вирусологического ответа на этравирин отмечалось у пациентов с вирусными штаммами, содержащими 3 или более из следующих мутаций: V90I, A98G, L100I, К101Е/Р, V106I, V179D/F, Y181C/I/V и G190A/S.
Выводы о значимости конкретных мутаций или их комбинаций подлежат изменениям по мере накопления дополнительных данных; при рассмотрении результатов тестов анализа резистентности следует всегда консультироваться с текущими системами интерпретации.
Нет доступных данных, помимо данных лекарственных взаимодействий, при применении этравирина в комбинации с ралтегравиром или маравироком.
Тяжёлые кожные реакции и реакции гиперчувствительности
Тяжёлые кожные нежелательные лекарственные реакции отмечались при применении препарата Интеленс®; редко (<0,1%) сообщалось о синдроме Стивенса-Джонсона и многоформной эритеме. Терапию препаратом Интеленс® следует прекратить при развитии тяжёлой кожной реакции.
Клинические данные ограничены, и нельзя исключать повышенный риск кожных реакций у пациентов с кожными реакциями, связанными с применением ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в анамнезе. Следует проявлять осторожность у таких пациентов, особенно в случаях тяжёлых кожных лекарственных реакций в анамнезе. При применении препарата Интеленс® сообщалось о тяжёлых случаях синдрома гиперчувствительности, включая DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) и ТЭН (токсический эпидермальный некролиз), в том числе с летальным исходом. DRESS-синдром характеризуется сыпью, лихорадкой, эозинофилией и системными проявлениями (включая тяжёлую сыпь или сыпь в комбинации с лихорадкой, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, появление пузырей, очагов в полости рта, конъюнктивита, гепатита и эозинофилии, но не ограничиваясь ими). Время до начала обычно составляет 3-6 недель, а исход в большинстве случаев является благоприятным после отмены терапии и начала применения кортикостероидов.
Пациентов также следует проинформировать об обращении за медицинской помощью в случае тяжёлой сыпи или реакции гиперчувствительности. Пациенты, у которых во время терапии диагностируется реакция гиперчувствительности, должны немедленно прекратить принимать препарат Интеленс®.
Задержка отмены препарата Интеленс® после развития тяжёлой сыпи может привести к реакции, угрожающей жизни.
Пациенты, прекратившие терапию в связи с реакциями гиперчувствительности, не должны возобновлять терапию препаратом Интеленс®.
Сыпь
При применении препарата Интеленс® сообщалось о случаях сыпи. Чаще всего она была от лёгкой до средней тяжести, возникала на второй неделе терапии, а после недели 4 была нечастой. Сыпь в основном самостоятельно ограничивалась и в целом разрешалась в течение 1-2 недели на фоне дальнейшей терапии. При назначении препарата Интеленс® женщинам специалист должен быть в курсе того, что частота сыпи была выше у женщин.
Пациенты пожилого возраста
Опыт применения у пациентов пожилого возраста ограничен: в исследованиях фазы III 6 пациентов в возрасте 65 лет и старше и 53 пациента в возрасте 56-64 лет получали препарат Интеленс®. Типы и частота нежелательных реакций у пациентов 55 лет и старше были такими же, как у более молодых пациентов.
Беременность
Учитывая повышение системной экспозиции этравирина во время беременности, следует проявлять осторожность при лечении беременных пациенток, которым требуется сопутствующая терапия или у которых имеются сопутствующие заболевания, которые могут дополнительно повышать системную экспозицию этравирина.
Пациенты с сопутствующими состояниями
Нарушение функции печени
Метаболизм и элиминация этравирина осуществляются в первую очередь в печени, и он значительно связывается с белками плазмы. У пациентов с нарушением функции печени средней тяжести можно ожидать изменения системной экспозиции несвязанного препарата (не изучалось), и поэтому рекомендуется проявлять осторожность. Препарат Интеленс® не изучался у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класса С по Чайлд-Пью) и, соответственно, его применение в этой группе пациентов не рекомендуется.
Сопутствующая инфекция вирусами гепатита В (ВГВ) или С (ВГС)
Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с сопутствующей инфекцией вирусами гепатита В или С, учитывая ограниченность доступных в настоящее время данных. Нельзя исключать потенциальный риск повышения уровней ферментов печени.
Масса тела и параметры метаболизма
Повышение массы тела и уровней липидов и глюкозы в крови может отмечаться во время антиретровирусной терапии. Эти изменения могут быть отчасти связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях имеются доказательства эффекта терапии, а в отношении набора массы тела мощных доказательств связи с конкретной терапией нет. Что касается наблюдения за уровнями липидов и глюкозы в крови, следует использовать имеющиеся терапевтические руководства по ВИЧ-инфекции. Нарушения уровней липидов следует корректировать по мере клинической необходимости.
Синдром восстановления иммунитета
У пациентов с ВИЧ-инфекцией и тяжёлым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены, что может вызвать серьёзные клинические состояния или утяжеление симптомов. В типичных случаях такие реакции наблюдались в течение первых недель или месяцев комбинированной антиретровирусной терапии. Значимые примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Любые симптомы воспаления требуют обследования и терапии, если она необходима.
В условия реактивации иммунитета также сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (например, болезни Грейвса); тем не менее, сообщаемое время до начала таких заболеваний сильнее варьирует, и эти явления могут возникать через много месяцев после начала терапии.
Остеонекроз
Хотя этиология остеонекроза считается мультифакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжёлую иммуносупрессию, более высокий индекс массы тела), о случаях остеонекроза сообщалось, в частности, у пациентов с распространённой ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением средств комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью в случае возникновения боли или дискомфорта в суставах, скованности суставов или затруднения движения.
Взаимодействие с лекарственными средствами
Не рекомендуется комбинировать этравирин с типранавиром/ритонавиром, поскольку выраженное фармакокинетическое взаимодействие (снижение AUC на 76%) может значительно ухудшить вирусологический ответ на этравирин.
Комбинация этравирина с симепревиром, даклатасвиром, атазанавиром/кобицистатом или дарунавиром/кобицистатом не рекомендуется.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Интеленс® у детей до 6 лет или с массой тела менее 16 кг ещё не установлены. Нет доступных данных.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность
В качестве общего правила, при принятии решений о применении средств антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорождённому, следует учитывать данные исследований на животных, а также опыт клинического применения у беременных женщин, чтобы охарактеризовать безопасность для плода.
У беременных крыс отмечалось прохождение через плаценту, но неизвестно, может ли препарат Интеленс® проходить через плаценту у беременных женщин. В исследованиях у животных не отмечалось прямых или непрямых вредоносных эффектов по отношению к беременности, эмбриональному/фетальному развитию, родам или постнатальному развитию. По данным, полученным у животных, риск врождённых аномалий у человека маловероятен.
Клинические данные не позволяют проявлять опасений, но они очень ограничены.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выводится ли этравирин с грудным молоком у человека. В качестве общего правила рекомендуется, чтобы женщины с ВИЧ-инфекцией ни в каких обстоятельствах не кормили детей грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ.
Фертильность
Нет доступных данных о влиянии этравирина на фертильность у человека. У крыс не отмечалось влияния на спаривание или фертильность при применении этравирина.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом

Препарат Интеленс® не влияет или оказывает ничтожное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Такие нежелательные лекарственные реакции, как сонливость и вертиго, сообщались у получавших препарат Интеленс® пациентов с такой же частотой, как среди получавших плацебо. Нет доказательств того, что препарат Интеленс® может влиять на способность пациента водить транспортные средства или работать с механизмами, но следует учитывать профиль нежелательных лекарственных реакций.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные средства, которые влияют на системную экспозицию этравирина
Этравирин метаболизируется CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19 с последующей глюкуронизацией метаболито под воздействием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ). Лекарственные средства, которые индуцируют CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, могут повышать клиренс этравирина, приводят к более низким концентрациям этравирина в плазме.
При одновременном применении препарата Интеленс® и лекарственных средств, ингибирующих CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может снижаться клиренс этравирина и могут возрастать концентрации этравирина в плазме.
Лекарственные средства, на которые влияет применение этравирина
Этравирин является слабым индуктором CYP3A4. При одновременном применении препарата Интеленс® и лекарственных средств, метаболизируемых в первую очередь CYP3А4, может отмечаться снижение концентрации этих лекарственных средств в плазме, что может снизить или сократить длительность их терапевтического эффекта.
Этравирин является слабым ингибитором CYP2C9 и CYP2C19. Этравирин также является слабым ингибитором Р-гликопротеина. При одновременном применении лекарственных средств, метаболизируемых в первую очередь CYP2C9 или CYP2C19 или транспортируемых Р-гликопротеином может отмечаться повышение концентраций этих препаратов в плазме, в результате чего может возрастать или пролонгироваться их терапевтический эффект или может меняться профиль их нежелательных эффектов.
Известные и теоретические взаимодействия с отдельными препаратами антиретровирусной терапии и других групп перечислены в таблице 2.
Таблица взаимодействий
Взаимодействия между этравирином и сопутствующими лекарственными средствами перечислены в Таблице 1 (повышение указано как «↑», снижение как «↓», отсутствие измерений как «↔», отсутствие данных исследований как «ОД», доверительный интервал как «ДИ»).
Таблица 2. Взаимодействия с другими лекарственными средствами и рекомендации по дозированию

a. Сравнение основано на данных исторического контроля.
b. Исследование проводилось с применением тенофовира дизопроксила фумарата по 300 мг 1 раз в сутки.
Примечание: в исследованиях лекарственных взаимодействий использовались различные лекарственные формы и/или дозы этравирина, которые приводили к одинаковой системной экспозиции и, следовательно, взаимодействия, релевантные для одной лекарственной формы, релевантны для других.
Педиатрическая популяция
Исследования лекарственных взаимодействий проводились только у взрослых.

Условия и срок хранения Интеленс

При температуре не выше 30 °C
Хранить препарат в оригинальной упаковке. Хранить флакон хорошо укупоренным для защиты от влаги. Не выбрасывать пакетики с осушителем. Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не применять после истечения срока годности.

Упаковка

По 60 таблеток в белые флаконы из полиэтилена высокой плотности, закрытые алюминиевой пленкой, полипропиленовой крышкой, защищающей от случайного открывания детьми; флакон содержит мешочки с осушителем (силикагелем) из расчета 3 мешочка по 2 г на 60 таблеток.
Один флакон с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку.

Правила отпуска

По рецепту.

Информация о производителе

Янссен-Силаг С.п.А., Италия,
Фактический адрес производства: 04100 Борго Сан Микеле, Латина, ул. С. Янссен.
Юридический адрес производства: Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, 23, Италия.

Владелец регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии:
ООО «Джонсон & Джонсон».
Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 2.
Контактные телефоны:
Тел.: (495) 755-83-57.
Факс: (495) 755-83-58.