Экворал капсулы инструкция

Экворал инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Экворал капсулы 25мг, 50мг, 100мг. Описание и применение Ekvoral, аналоги и отзывы. Инструкция Экворал капсулы утвержденная компанией производителем.

Общая характеристика

Международное непатентованное наименование

Ciclosporin.

Описание

Экворал 25 мг: желатиновые капсулы желтого цвета

Экворал 50мг: желатиновые капсулы желто-коричневого цвета

Экворал 100 мг: желатиновые капсулы коричневого цвета

с надписью «25 mg», «50 mg» или «100 mg» соответственно и изображением логотипа в виде песочных часов.

Состав лекарственного средства

Каждая капсула содержит 25, 50 или 100 мг циклоспорина.

Вспомогательные ингредиенты: этанол, макрогол глицерол гидроксистеарат, полиглицерол (3) олеат, полиглицерол (10) олеат, D, L (альфа) токоферол, желатин, глицин, глицерин 85%, раствор сорбитола, диоксид титана Е171, оксид железа желтый Е172, оксид железа коричневый Е172, очищенная вода.

Форма выпуска

Капсулы желатиновые для приемам внутрь.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина.

Код ATX: L04AD01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Циклоспорин (циклоспорин А) представляет собой циклический полипептид, в состав которого входит 11 аминокислот. Это сильнодействующий иммуносупрессивный препарат, который у животных увеличивает время жизни аллотрансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника и легких. Исследования показывают, что циклоспорин подавляет как развитие клеточно-опосредованных реакций, в том числе иммунных, относительно аллотрансплантата, реакции гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фрейнда, болезни «трансплантат против хозяина» (БТПХ) и зависимого от Т-лимфоцитов продуцирования антител, так и образование, и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Доказано, что циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G0 или на ранней G1 фазе клеточного цикла и подавляет высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами в ответ на взаимодействие с антигенами.

Все имеющиеся данные свидетельствуют о специфическом и обратимом действии циклоспорина на лимфоциты. В отличие от цитостатиков, он не вызывает нарушений гемопоэза или не влияет на функцию фагоцитов. Пациенты, перенесшие трансплантацию и принимающие циклоспорин, менее склонны к развитию инфекций, чем пациенты, получающие другие иммуносупрессивные препараты.

Циклоспорин успешно применяется для профилактики и лечения отторжения трансплантата и БТПХ у пациентов, перенесших пересадку органа или костного мозга. Положительные результаты также отмечены при ряде состояний с известным или допустимым аутоиммунным происхождением.

Дети: Циклоспорин показал эффективность при стероидозависимой форме нефротического синдрома.

Фармакокинетика

Абсорбция.

После приема циклоспорина внутрь его Сmах в плазме крови отмечается в интервале от 1 до 2 ч. причем биодоступность его составляет от 20 до 50%. Около 13 % и 33 %-ное снижение AUC и Сmах наблюдается после приема циклоспорина одновременно с приемом пищи с высоким содержанием жиров. Зависимость между принятой дозой и AUC циклоспорина линейна в диапазоне терапевтических доз.

Распределение.

Циклоспорин распределяется в значительной степени в экстраваскулярном пространстве, со средним кажущимся объемом распределения 3,5 л/кг. В крови распределение зависит от концентрации активного вещества: 33-47% находится в плазме, 4-9% — в лимфоцитах, 5-12% — в гранулоцитах и 41-58% — в эритроцитах. При высоких концентрациях лейкоцитов и эритроцитов поглощение является насыщенным. Связывание циклоспорина с белками (преимущественно липопротеинами) плазмы составляет около 90%.

Метаболизм.

Циклоспорин в значительной степени проходит биотрансформацию, главным центром метаболизма является цитохром Р450 (CYP 3А4)-зависимая монооксигеназная система. Сейчас известно более 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являются моногидроксилирование, дигидроксилирование и N-деметилирование. Выявлены препараты, влияющие на цитохром Р450 (CYP 3А4)-зависимые ферментные системы, в результате чего повышается или снижается уровень циклоспорина. Все идентифицированные в настоящее время метаболиты содержат исходные структуры пептида в неизмененном виде. Некоторые из них оказывают незначительное иммуносупрессивное действие (до 10% действия циклоспорина).

Выведение

Циклоспорин выводится преимущественно с желчью и только 6% принятой внутрь дозы выводится с мочой (причем в неизмененном виде выводится только 0.1%).

Величины конечного Т1/2 циклоспорина весьма вариабельны, что зависит от применяемого метода определения и обследуемого контингента больных. Конечный Т1/2 при неизмененной функции печени составляет приблизительно 6.3 ч; у больных с тяжелыми заболеваниями печени - приблизительно 20.4 ч. Период полувыведения у пациентов после пересадки почки приблизительно 11 часов, в диапазоне от 4 до 25 часов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Почечная недостаточность.

Наличие почечной недостаточности не оказывает значительного клинического влияния на фармакокинетику, поскольку выведение циклоспорина происходит главным образом с желчью.

Печеночная недостаточность.

Приблизительно 2-х - 3-х кратное замедление выведения циклоспорина наблюдается у пациентов с печеночной недостаточностью. В исследовании, проведенном на пациентах с доказанным биопсией циррозом печени, конечный период полувыведения составил 20,4 часа (диапазон от 10,8 до 48,0 часа) по сравнению от 7,4 до 11,0 часа у здоровых субъектов.

Дети.

Фармакокинетические данные о применении циклоспорина у детей очень ограничены. У 15 пациентов после трансплантации почек в возрасте от 3 -16 лет, общий клиренс циклоспорина в крови после внутривенного введения был 10,6 ± 3,7 мл/мин/кг. В исследовании с участием 7 пациентов после трансплантации почек в возрасте 2-16 лет, клиренс циклоспорина составлял от 9,8 до 15.5 мл/мин/кг. У 9-ти пациентов после пересадки печени в возрасте 0.65-6 лет, клиренс составлял 9,3 ±5,4 мл/мин/кг.

В среднем у детей выведение циклоспорина в определенной степени более быстрое по сравнению с взрослыми. Поэтому может потребоваться применение более высоких доз (относительно массы тела) для получения таких же уровней препарата в крови.

Экворал Показания к применению

Циклоспорин применяют при трансплантации аллогенных органов и костного мозга для предупреждения и лечения реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), а также при аутоиммунных заболеваниях.

Показания при трансплантации.

Трансплантация солидных органов. Предупреждение отторжения трансплантатов почки, печени, сердца, комбинированных сердечно-легочных аллотрансплантатов, аллотрансплантатов легких и поджелудочной железы. Лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших лечение другими иммуносупрессантами. Трансплантация костного мозга. Предупреждение отторжения трансплантата.

Профилактика и лечение БТПХ.

Показания, не связанные с трансплантацией.

Эндогенный увеит.

Активный, угрожающий зрению, средний или задний увеит неинфекционной этиологии в случаях, когда альтернативное лечение неэффективно или неприемлемо. Увеит при заболевании Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки у пациентов без неврологических проявлений.

Нефротический синдром.

Нефротический синдром, стероидозависимый и стероидрезистентный, развившийся в результате первичного поражения клубочков почек, таких как нефропатия с минимальными нарушениями, очаговый и сегментный гломерулосклероз или мембранозный гломерулонефрит.

Экворал может быть использован для индукции и поддержания ремиссии. Он также может быть использован для поддержания ремиссии, вызванной глюкокортикостероидами, что делает возможной их отмену.

Ревматоидный артрит.

Лечение тяжелых форм ревматоидного артрита, когда стандартная специфическая терапия этого заболевания оказалась неэффективной или неприемлемой.

Псориаз.

Тяжелые формы псориаза, когда альтернативная терапия неэффективна или неприемлема.

Атопический дерматит.

Тяжелые формы атопического дерматита, когда альтернативная терапия неэффективна или неприемлема.

Способ применения Экворал и дозировка

Суточную дозу препарата следует делить на 2 приема. Приведенные ниже диапазоны доз для приема препарата внутрь следует рассматривать лишь как рекомендации. Рекомендуется планировать прием препарата с учетом времени суток и приема пищи.

Капсулы препарата следует проглатывать целиком и запивать водой. Из-за возможного взаимодействия с Р450 - зависимой ферментной системой грейпфрут или грейпфрутовый сок не следует употреблять за 1 ч перед приемом дозы препарата.

Экворал принимается только по предписанию или в тесном взаимодействии с врачом, специалистом в области иммуносупрессивной терапии и/или трансплантации органов.

Трансплантация

Трансплантация солидных органов

Лечение Экворалом должно быть начато за 12 ч до операции в дозе 10-15 мг/кг, разделенной на 2 приема. В течение 1-2 недель после операции препарат назначают под контролем концентрации циклоспорина в крови, до достижения поддерживающей дозы 2-6 мг/кг/сут (в 2 приема).

В тех случаях, когда Экворал назначают в комбинации с ГКС, а также в составе трехкомпонентной или четырехкомпонентной терапии, доза препарата может быть уменьшена даже на начальном этапе терапии (3-6 мг/кг/сут в 2 приема) или скорригирована в процессе лечения с учетом концентрации циклоспорина в крови и динамики показателей безопасности (концентрации мочевины, креатинина сыворотки крови и АД).

Трансплантация костного мозга

Начальную дозу следует назначать за сутки до проведения операции. Суточная доза Экворала должна составлять 12.5 мг/кг, поделенные на 2 приема. Поддерживающую терапию проводят не менее 3 мес. (предпочтительнее - 6 мес.), после чего дозу циклоспорина постоянно снижают до нуля в течение 1 года после трансплантации.

Если Экворал назначается и для начального этапа терапии, то рекомендованная суточная доза составляет 12.5-15 мг/кг (в 2 приема) начиная со дня, предшествующего пересадке.

При наличии заболеваний ЖКТ, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы Экворала.

После прекращения приема Экворала у некоторых больных может развиться болезнь БТПХ, которая обычно регрессирует после возобновления терапии. Для лечения этого состояния начальная доза должна составлять от 10-12.5 мг/кг после приема ранее установленной ежедневной поддерживающей дозы.

При его хроническом течении в слабовыраженной форме следует использовать Экворал в низких дозах.

Показания, не связанные с трансплантацией

При применении Экворала по любым показаниям не связанным с трансплантацией, должны соблюдаться следующие общие правила:

Перед началом лечения необходимо установить исходный уровень креатинина сыворотки, который должен указывать на нормальную функцию почек, по крайней мере, по двум измерениям.

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле MDRD может использоваться для оценки функции почек у взрослых и соответствующая формула должна применяться для оценки СКФ у детей. Так как Экворал может привести к ухудшению функции почек, необходима частая оценка функции почек. При снижении СКФ более чем на 25 % ниже исходного уровня в более чем одном измерении, доза Экворала должна быть уменьшена на 25 - 50 %. Если снижение СКФ от исходного уровня превышает 35%, должно быть рассмотрено дальнейшее снижение дозы Экворала. Эти рекомендации применимы, даже если лабораторные показатели у пациентов находятся в норме. Если снижение дозы не приводит к улучшению СКФ в течение одного месяца, необходимо прекратить прием Экворала.

Необходим регулярный мониторинг артериального давления.

Перед началом приема препарата необходимо определение билирубина и показателей, которые оценивают функцию печени. Рекомендуется их тщательный контроль во время приема препарата. Перед лечением и периодически во время лечения необходимо проводить определение сывороточной концентрации липидов, калия, магния и мочевой кислоты.

Иногда мониторинг уровней циклоспорина в крови может иметь важное значение при показаниях, не связанных с трансплантацией, например, когда Экворал принимается одновременно с веществами, которые могут влиять на фармакокинетику циклоспорина, или в случае необычного клинического ответа (например, отсутствие эффективности или увеличение непереносимости, такой как почечная дисфункция).

Препарат принимается внутрь. Рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт использования циклоспорина.

За исключением пациентов с угрожающим зрению эндогенным увеитом и у детей с нефротическим синдромом, общая суточная доза не должна превышать 5 мг/кг.

Для поддерживающей терапии наименьшая эффективная и хорошо переносимая доза должна быть определена индивидуально.

У пациентов, у которых в течение определенного времени (для получения конкретной информации см. ниже) адекватного ответа не достигнуто или эффективная доза не совместима с установленными правилами безопасности, лечение Экворалом должно быть прекращено.

Эндогенныйувеит

Для достижения ремиссии препарат назначают в начальной суточной дозе 5 мг/кг перорально в 2 приема до исчезновения признаков активного воспаления и улучшения остроты зрения. В случаях, трудно поддающихся лечению, доза может быть увеличена до 7 мг/кг/сут на непродолжительный период.

Если не удается контролировать ситуацию с помощью монотерапии Экворалом, то для достижения начальной ремиссии или для купирования приступа воспаления можно добавить в комплексную терапию системные ГКС в суточной дозе 0.2-0.6 мг/кг преднизолона (или другого препарата ГКС в эквивалентной дозе).

В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг/сут.

Инфекционные причины увеита должны быть исключены до приема иммунодепрессантов.

Нефротический синдром

Для достижения ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей (в 2 приема), при условии нормальной функции почек. У больных с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2.5 мг/кг/сут.

Если при применении одного препарата Экворал не удается достичь удовлетворительного эффекта, особенно у стероидорезистентных больных, то рекомендуется его комбинировать с пероральными ГКС в низких дозах. Если после 3 мес. лечения не удалось достичь улучшения, Экворал следует отменить.

Дозы должны быть скорректированы индивидуально в зависимости от эффективности (протеинурия) и безопасности, но не должны превышать 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей.

При поддерживающей терапии дозу следует снижать до минимально эффективной.

Ревматоидныйартрит

В течение первых 6 недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сут. в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но не должна превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться 12-недельное лечение препаратом Экворал.

Для поддерживающей терапии доза должна быть подобрана индивидуально в зависимости от переносимости препарата.

Препарат Экворал можно назначать в комбинации с низкими дозами глюкокортикоидов и/или НПВС. Экворал можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у больных с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза Экворала составляет 2.5 мг/кг/сут. (в 2 приема), при этом дозу можно повышать до уровня, лимитируемого переносимостью.

Псориаз

По причине вариабельности этого заболевания лечение должно быть подобрано индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2.5 мг/кг/сут. в 2 приема. При отсутствии улучшения после 1 мес. терапии суточная доза может быть постепенно увеличена, но не должна превышать 5 мг/кг. Лечение должно быть прекращено, если не был достигнут удовлетворительный ответ со стороны проявлений псориаза после 6 недель лечения дозой 5 мг/кг/сут., или если эффективная доза не отвечает установленным параметрам безопасности.

Применение начальной дозы 5 мг/кг/сут. оправдано у больных, состояние которых требует скорейшего улучшения. Если удовлетворительный ответ достигнут, то Экворал можно отменить, а последующий рецидив лечить повторным назначением данного препарата в предыдущей эффективной дозе. Некоторым больным может потребоваться длительная поддерживающая терапия.

Для поддерживающей терапии дозы должны быть подобраны индивидуально на минимальном эффективном уровне и не должны превышать 5 мг/кг/сут.

Атопический дерматит

По причине вариабельности этого состояния лечение должно быть подобрано индивидуально. Диапазон рекомендуемой начальной дозы составляет 2.5-5 мг/кг/сут. в 2 приема. Если начальная доза 2.5 мг/кг/сут. не позволяет достичь удовлетворительного ответа в течение 2 недель, то суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной - 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях быстрый и адекватный контроль заболевания можно достичь, применяя изначально дозу 5 мг/кг/сут. При достижении удовлетворительного ответа доза должна быть постепенно снижена и, если возможно, то препарат следует отменить. В случае возникновения рецидива может быть проведен повторный курс.

Несмотря на то, что курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов, было показано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится, при условии обязательного контроля всех необходимых показателей.

Применение у особых групп пациентов

Использование у пациентов с нарушением функции почек

Все показания.

Выведение циклоспорина через почки минимально и фармакокинетика в незначительной степени зависит от нарушения функции почек. Однако, из-за нефротоксического потенциала, рекомендуется мониторинг функции почек.

Показания не связанные с трансплантацией.

Кроме пациентов, принимающих циклоспорин для лечения нефротического синдрома, пациенты с нарушением функции почек не должны принимать циклоспорин (см. Особые указания). При нефротическом синдроме начальная доза у пациентов с нарушением функции почек не должна превышать 2.5 мг/кг/сут.

Использование у пациентов с нарушением функции печени

Циклоспорин в основном метаболизируется печенью. Приблизительно 2-х - 3-х кратное замедление выведения циклоспорина наблюдается у пациентов с печеночной недостаточностью. Может потребоваться уменьшение дозы циклоспорина у пациентов с нарушением функции печени до достижения уровня циклоспорина в крови в рекомендуемом диапазоне. Рекомендуется последующий мониторинг концентрации циклоспорина в крови до достижения стабильного уровня.

Использование в педиатрии

Клинические исследования включали детей от 1 года. В различных исследованиях детям требовалась и применялась более высокая доза циклоспорина на кг массы тела чем у взрослых.

Применение Экворала у детей по показаниям, не связанным с трансплантацией, кроме нефротического синдрома не рекомендуется.

Использование у пациентов пожилого возраста

Опыт применения циклоспорина у пожилых пациентов ограничен.

В клинических исследованиях по применению циклоспорина для лечения ревматоидного артрита доля пациентов в возрасте 65 лет и старше составила 17,5%, было показано, что у этих пациентов более вероятно развитие систолической гипертензии, а также более вероятно увеличение концентрации креатинина в сыворотке более чем на 50% выше исходного после 3-4 месяцев терапии циклоспорином.

Подбор дозы пожилым пациентам следует проводить осторожно, обычно лечение начинают с наименьшей дозы, с учетом большей частоты нарушений функции печени, почек или сердца, а также с учетом сопутствующих заболеваний или другой сопутствующей терапии.

Побочные действия

Резюме профиля безопасности

Основные побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях и связанные с приемом циклоспорина включали: нарушение функции почек, тремор, гирсутизм, гипертензия, диарея, отсутствие аппетита, тошнота, рвота.

Много побочных эффектов, ассоциированных с применением циклоспорина дозозависимы и реагируют на сокращение дозы. При различных показаниях, общий спектр побочных эффектов в основном одинаков, но наблюдаются различия в частоте и тяжести.

Так как после трансплантации применяются более высокие начальные дозы и требуется более продолжительная поддерживающая терапия, побочные эффекты являются более частыми и обычно более тяжелые у пациентов после трансплантации органов, чем у пациентов, применяющих циклоспорин по другим показаниям.

Инфекции и инвазии

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в которую входят циклоспорин или препараты, содержащие циклоспорин, существует повышенный риск развития различных инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, паразитарных). Имеют место как местные, так и общие поражения. Усиливаются проявления инфекций, которые были указаны в анамнезе. Реактивация полиомавирусных инфекций может привести к развитию связанной с полиомавирусом нефропатии (PVAN) или прогрессирующей мультиформной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Сообщалось о серьезных и/или летальных случаях.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)

У больных, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, повышается риск развития лимфом, лимфопролиферативных заболеваний и злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований возрастает при увеличении интенсивности и длительности иммуносупрессивной терапии. Некоторые злокачественные опухоли могут быть летальными.

Резюме побочных реакций, полученных при проведении клинических испытаний

Побочные реакции, полученные при проведении клинических испытаний (табл. 1) перечислены по классам системы органов.

Частота развития побочных реакций оценивалась следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100; < 1/10), нечасто (> 1/1000; < 1/100), редко (> 1/10 000; < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), не известно (не могут быть оценены по имеющимся данным).

Таблица 1. Побочные реакции, полученные в ходе клинических исследований

* побочные реакции, выявленные из постмаркетингового опыта применения лекарственного средства, частоту которых невозможно оценить на основе имеющихся данных.

Другие побочные реакции по данным постмаркетинговых исследований

У пациентов, принимающих циклоспорин, были зафиксированы случаи гепатотоксичности и поражения печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность. Большинство сообщений включают пациентов со значимыми сопутствующими заболеваниями, состояниями и другими отягощающими факторами, включая инфекционные осложнения и сопутствующее применение гепатотоксичных препаратов. В некоторых случаях, в основном у пациентов после трансплантации, были зарегистрированы летальные исходы.

Пациенты, получающие лечение ингибиторами кальциневрина (CNIs), в том числе циклоспорином и циклоспорин- содержащими схемами, подвергаются повышенному риску острой или хронической нефротоксичности. Из клинических испытаний и постмаркетингового анализа имеются сообщения о случаях, связанных с использованием циклоспорина. Случаи острой нефротоксичности ассоциировались с нарушениями ионного гомеостаза, такими как гиперкалиемия, гипомагниемия, гиперурикемия, которые в большинстве случаев развились в течение первого месяца лечения. Сообщалось о случаях хронических морфологических изменений, которые включали в себя гиалиноз артериол, трубчатую атрофию и интерстициальный фиброз.

В случае возникновения вышеуказанных побочных реакций, а также побочных реакций, не упомянутых в данной инструкции, пациенту следует обратиться к лечащему врачу.

Боль в нижних конечностях

Сообщалось об отдельных случаях боли в нижних конечностях, связанных с применением циклоспорина. Боль в нижних конечностях также является проявлением боли, индуцированной ингибитором кальциневрина (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome (CIPS)), описанного в литературе.

В случае возникновения вышеуказанных побочных реакций, а также побочных реакций, не упомянутых в данной инструкции, пациенту следует обратиться к лечащему врачу.

Противопоказания Экворал

Все показания:

Повышенная чувствительность к циклоспорину или вспомогательным веществам, входящим в состав Экворала. Показания не связанные с трансплантацией:

Нарушения функции почек, за исключением пациентов с нефротическим синдромом с допустимой степенью этих нарушений. У этих пациентов улучшается показатель сывороточного креатинина, умеренно повышенного до 200 мкмоль/л для взрослых и 140 мкмоль/л для детей. Таким образом, допускается осторожное лечение нефротического синдрома (максимум 2,5мг/кг/сут).

Неконтролируемая артериальная гипертензия. Неконтролируемые инфекционные заболевания.

Любые злокачественные новообразования в анамнезе или диагностированные, за исключением предзлокачественных и злокачественных поражений кожи.

Передозировка

Симптомы: имеющийся опыт в отношении передозировок циклоспорина ограничен. Возможно развитие нарушений функции почек, которые, вероятно, обратимы при отмене препарата. При приеме внутрь циклоспорина в дозе до 10 г (около 150 мг/кг) в большинстве случаев отмечались незначительно выраженные клинические проявления, такие как рвота, головокружение, сонливость, головная боль, тахикардия. В отдельных случаях наблюдались обратимые нарушения функции почек умеренной степени. Однако при случайной парентеральной передозировке циклоспорина у недоношенных детей в неонатальном периоде сообщалось о развитии тяжелых токсических осложнений.

Лечение: симптоматическая терапия, специфического антидота не существует. В течение первых 2-х ч после приема внутрь препарат можно удалить из организма, вызвав рвоту или путем промывания желудка. Циклоспорин практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.

Меры предосторожности

Медицинское наблюдение

Экворал должен использоваться только врачами, имеющими опыт проведения иммуносупрессивной терапии и обладающими возможностью обеспечить адекватное наблюдение за больным, включая регулярное полное физикальное обследование, измерение АД и контроль концентрации креатинина в сыворотке. Наблюдение за пациентами, перенесшими трансплантацию и получающими препарат, следует проводить только в тех учреждениях, которые обеспечены обученным медицинским персоналом, адекватными лабораторными и прочими ресурсами.

Лимфомы и другие злокачественные новообразования

Следует иметь в виду, что при применении циклоспорина, равно как и других иммунодепрессантов, повышается риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, чаще кожных покровов. Повышенный риск развития этого осложнения связан больше со степенью и длительностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата. Таким образом, следует соблюдать осторожность при применении комбинированных режимов иммуносупрессивной терапии, помня о вероятности развития лимфопролиферативных заболеваний и солидных органных опухолей, иногда приводящих к летальным исходам.

Учитывая потенциальный риск развития злокачественных новообразований кожи, пациентам, получающим лечение циклоспорином, следует избегать чрезмерного пребывания под прямыми солнечными лучами, воздействия ультрафиолетового UV-В излучения, ПУВА-терапии (фотохимиотерапии).

Инфекции

Применение циклоспорина, как и других иммунодепрессантов, предрасполагает к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, причем часто с участием условно-патогенных возбудителей. У пациентов, получающих циклоспорин, наблюдалась активация латентных полиомавирусных инфекций, которые могут привести к полиомавирусной нефропатии (PVAN), особенно ассоциированной с ВК вирусом нефропатией (BKVN) или ассоциированной с JC вирусом прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML).

Эти условия часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и должны рассматриваться в дифференциальном диагнозе у пациентов с ослабленным иммунитетом с ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

Сообщалось о серьезных и/или летальных исходах.

Следует применять эффективную систему профилактических и лечебных мероприятий, особенно в случаях длительного применения комбинированного иммуносупрессивного лечения.

Почечная токсичность

В течение первых нескольких недель терапии Экворалом может появиться частое и потенциально опасное осложнение - повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке. Эти функциональные изменения обратимы и дозозависимы, нормализуются при снижении дозы. При длительном лечении у некоторых больных возможно развитие в почках структурных изменений (например, интерстициального фиброза), которые у пациентов с почечными трансплантатами следует дифференцировать с изменениями при хроническом отторжении.

Гепатотоксичность

Циклоспорин может также вызывать дозозависимое обратимое повышение билирубина сыворотки и ферментов печени (см. раздел Побочное действие). Были получены спонтанные сообщения о гепатотоксичности и поражении печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность у пациентов, получавших циклоспорин. Большинство сообщений включали пациентов со значимыми сопутствующими заболеваниями, основными условиями и другими влияющими факторами, включая инфекционные осложнения и совместный прием препаратов с гепатотоксическим потенциалом. В некоторых случаях, в основном у пациентов после трансплантации, были зарегистрированы летальные исходы (см. раздел Побочное действие). Необходим тщательный контроль показателей функции печени, при отклонении от нормы может быть необходимость снижения дозы (см. разделы Способ применения и дозы и Фармакокинетика).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста следует особенно тщательно проводить контроль функции почек.

Контроль концентрации циклоспорина в крови

Для контроля концентраций циклоспорина в крови предпочтительно использование специфических моноклональных антител (измерение количества неизмененного препарата). Можно использовать метод ВЭЖХ, при помощи которого также измеряется концентрация неизмененного вещества. Если используется плазма или сыворотка, то следует придерживаться стандартной методики разделения (время и температура). Для начального определения концентрации циклоспорина у больных с трансплантатами печени следует использовать специфические моноклональные антитела. Возможно также проведение параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы добиться дозы, обеспечивающей адекватную иммуносупрессию.

При применении Экворала у пациентов, по показаниям, не связанных с трансплантацией, рекомендуется случайным образом контролировать уровень циклоспорина в крови, например, когда Экворал применяют совместно с веществами, которые могут влиять на фармакокинетику циклоспорина, или в случае необычного клинического ответа (например, отсутствие эффективности или повышенной непереносимости препарата, такой как почечная дисфункция).

Следует помнить, что концентрация циклоспорина в крови, плазме или сыворотке - это только один из многих факторов, характеризующих клиническое состояние больного. Результаты определения концентрации циклоспорина являются только одним из факторов, определяющих режим дозирования, и рассматриваются во взаимосвязи с различными клиническими и лабораторными показателями.

Гипертензия

При лечении Экворалом требуется регулярный контроль АД. При повышении АД должна быть назначена соответствующая антигипертензивная терапия. Предпочтение следует отдавать антигипертензивному препарату, который не влияет на фармакокинетику циклоспорина.

Увеличение липидов крови

Поскольку имеются редкие сообщения об обратимом незначительном повышении липидов крови при проведении терапии циклоспорином, рекомендуется до начала лечения и через 1 мес. после его начала провести определение концентрации липидов в крови. В случае выявления повышенной концентрации липидов следует рекомендовать диету с ограничением жиров и, при необходимости, уменьшить дозу препарата.

Гиперкалиемия

Циклоспорин повышает риск возникновения гиперкалиемии, особенно у больных с нарушением функции почек. Следует также соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II и калийсодержащими препаратами, а также в случаях применения диеты, обогащенной калием. В этих случаях рекомендуется контроль концентрации калия в крови.

Гипомагниемия

Циклоспорин повышает выведение из организма магния, что может привести к клинически значимой гипомагниемии, особенно в перитрансплантационном периоде. В связи с этим в перитрансплантационном периоде рекомендуется контролировать концентрацию магния в крови, особенно при появлении неврологической симптоматики. В случае необходимости назначают препараты магния.

Рекомендуется контролировать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, особенно у пациентов с предшествовавшей гиперурикемией.

Гиперурикемия

Необходима осторожность при лечении больных с гиперурикемией.

Применение живых вакцин

Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной; следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Дети

Применение Экворала у детей по показаниям, не связанным с трансплантацией, кроме нефротического синдрома не рекомендуется.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность у крыс и кроликов.

Опыт применения циклоспорина при беременности ограничен. Беременные женщины, получающие иммуносупрессивную терапию после трансплантации, в том числе циклоспорин и циклоспорин содержащую терапию подвергаются риску преждевременных родов (< 37 недель).

Доступно ограниченное количество наблюдений у детей в возрасте до 7 лет, подвергшихся воздействию циклоспорина внутриутробно. Функция почек и артериальное давление были в норме.

Тем не менее, нет никаких адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин, в связи с этим использовать препарат во время беременности следует только в том случае, если ожидаемая польза перевешивает возможный риск для плода.

Лактация

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Матери, получающие Экворал, должны прекратить грудное вскармливание.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом

Данные отсутствуют.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Резюме профиля безопасности

Основные побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях и связанные с приемом циклоспорина включали: нарушение функции почек, тремор, гирсутизм, гипертензия, диарея, отсутствие аппетита, тошнота, рвота.

Много побочных эффектов, ассоциированных с применением циклоспорина дозозависимы и реагируют на сокращение дозы. При различных показаниях, общий спектр побочных эффектов в основном одинаков, но наблюдаются различия в частоте и тяжести.

Так как после трансплантации применяются более высокие начальные дозы и требуется более продолжительная поддерживающая терапия, побочные эффекты являются более частыми и обычно более тяжелые у пациентов после трансплантации органов, чем у пациентов, применяющих циклоспорин по другим показаниям.

Инфекции и инвазии

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в которую входят циклоспорин или препараты, содержащие циклоспорин, существует повышенный риск развития различных инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, паразитарных). Имеют место как местные, так и общие поражения. Усиливаются проявления инфекций, которые были указаны в анамнезе. Реактивация полиомавирусных инфекций может привести к развитию связанной с полиомавирусом нефропатии (PVAN) или прогрессирующей мультиформной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Сообщалось о серьезных и/или летальных случаях.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)

У больных, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, повышается риск развития лимфом, лимфопролиферативных заболеваний и злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований возрастает при увеличении интенсивности и длительности иммуносупрессивной терапии. Некоторые злокачественные опухоли могут быть летальными.

Резюме побочных реакций, полученных при проведении клинических испытаний

Побочные реакции, полученные при проведении клинических испытаний (табл. 1) перечислены по классам системы органов.

Частота развития побочных реакций оценивалась следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100; < 1/10), нечасто (> 1/1000; < 1/100), редко (> 1/10 000; < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), не известно (не могут быть оценены по имеющимся данным).

Таблица 1. Побочные реакции, полученные в ходе клинических исследований

* побочные реакции, выявленные из постмаркетингового опыта применения лекарственного средства, частоту которых невозможно оценить на основе имеющихся данных.

Другие побочные реакции по данным постмаркетинговых исследований

У пациентов, принимающих циклоспорин, были зафиксированы случаи гепатотоксичности и поражения печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность. Большинство сообщений включают пациентов со значимыми сопутствующими заболеваниями, состояниями и другими отягощающими факторами, включая инфекционные осложнения и сопутствующее применение гепатотоксичных препаратов. В некоторых случаях, в основном у пациентов после трансплантации, были зарегистрированы летальные исходы.

Пациенты, получающие лечение ингибиторами кальциневрина (CNIs), в том числе циклоспорином и циклоспорин- содержащими схемами, подвергаются повышенному риску острой или хронической нефротоксичности. Из клинических испытаний и постмаркетингового анализа имеются сообщения о случаях, связанных с использованием циклоспорина. Случаи острой нефротоксичности ассоциировались с нарушениями ионного гомеостаза, такими как гиперкалиемия, гипомагниемия, гиперурикемия, которые в большинстве случаев развились в течение первого месяца лечения. Сообщалось о случаях хронических морфологических изменений, которые включали в себя гиалиноз артериол, трубчатую атрофию и интерстициальный фиброз.

В случае возникновения вышеуказанных побочных реакций, а также побочных реакций, не упомянутых в данной инструкции, пациенту следует обратиться к лечащему врачу.

Боль в нижних конечностях

Сообщалось об отдельных случаях боли в нижних конечностях, связанных с применением циклоспорина. Боль в нижних конечностях также является проявлением боли, индуцированной ингибитором кальциневрина (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome (CIPS)), описанного в литературе.

В случае возникновения вышеуказанных побочных реакций, а также побочных реакций, не упомянутых в данной инструкции, пациенту следует обратиться к лечащему врачу.

Условия и срок хранения Экворал

Препарат хранить при температуре до 30°С, в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Срокгодности - 3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Препарат хранить при температуре до 30°С, в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Срокгодности - 3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Упаковка

10 шт. - блистеры из алюминиевой фольги (5) - коробки картонные.

Правила отпуска

Препарат отпускается по рецепту.

Информация о производителе

ТЕВА Чешские Предприятия с.р.о, ул. Остравска 29, порядковый номер 305, 74770 Опава-Комаров, Чешская Республика.