Джевтана концентрат инструкция

Джевтана инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Джевтана концентрат 1,5мл+4,5мл. Описание и применение Dzhevtana, аналоги и отзывы. Инструкция Джевтана концентрат утвержденная компанией производителем.

Общая характеристика

Международное непатентованное наименование

Cabazitaxel.

Описание

Концентрат для приготовления раствора для инфузий представляет собой прозрачную маслянистую жидкость от желтого до коричневато-желтого цвета.

Растворитель представляет собой прозрачную бесцветную жидкость.

Состав лекарственного средства

В 1 флаконе с препаратом содержится: действующее вещество: кабазитаксела ацетоновый сольват (в пересчете на вещество без растворителя и воды) - 60 мг;

вспомогательное вещество: полисорбат-80 (Е433) (содержит лимонную кислоту для регуляции pH) (pH 3,5) - 1,56 г.

В 1 флаконе с растворителем содержится: этанол 96 % (Е1510) - 573,3 мг, вода для инъекций до 4,5 мл.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для внутривенных инфузий 40 мг/мл в комплекте с растворителем.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые средства. Алкалоиды растительного происхождения и прочие соединения растительного происхождения. Таксаны.

Код ATX: L01CD04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Кабазитаксел является противоопухолевым средством, которое действует путем разрушения клеточной сети микротрубочек. Кабазитаксел связывается с тубулином и способствует сборке тубулина в микротрубочки и одновременно ингибирует их разборку. Это приводит к стабилизации микротрубочек, что в итоге ингибирует митотическую и интерфазную активность клетки.

Кабазитаксел продемонстрировал широкий спектр противоопухолевой активности в отношении поздних стадий опухолей человека, ксенотрансплантированных мышам. Кабазитаксел активен в отношении чувствительных к доцетакселу опухолей. Кроме этого кабазитаксел показал активность в отношении опухолевых моделей, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

Клиническая эффективность и безопасность

Оценка эффективности и безопасности препарата Джевтана в комбинации с преднизоном или преднизолоном была проведена в рандомизированном открытом международном мультицентровом исследовании III фазы, у пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела.

Основным критерием эффективности в исследовании была общая выживаемость (ОВ). Вспомогательные критерии включали: выживаемость без прогрессирования заболевания [ВВП (определяется как время с момента рандомизации до начала прогрессирования опухоли, изменения уровня специфического антигена предстательной железы, изменения уровня боли или смерти по любой причине, в зависимости от того, что произойдет раньше]; частота отклика опухоли на лечение в соответствии с Критериями оценки ответа солидных опухолей на терапию (RECIST); изменение уровня САПЖ (определяется как повышение уровня САПЖ на ≥ 25 % или > 50 % у неответивших и ответивших на лечение соответственно); эффект на САПЖ (снижение сывороточного САПЖ по меньшей мере на 50%); прогрессирование боли [оценка по шкале Интенсивности испытываемой боли (РРІ) из опросника МакГила Мелзака и Шкале обезболивания (AS)] и эффект на боль (определяется как снижение медианных значений PPI на 2 балла и более при отсутствии повышения по шкале AS, или снижение использования обезболивающих средств, выражаемое в ≥ 50 % снижении средней оценки по шкале AS при отсутствии усиления боли).

В общей сложности 755 пациентов были рандоминизированы и получали кабазитаксел 25 мг/м2 внутривенно каждые 3 недели в течение максимум 10-ти циклов в сочетании с ежедневным приемом внутрь преднизона или преднизолона 10 мг/сутки (n=378). В группе сравнения пациенты получали митоксантрон 12 мг/м2 внутривенно каждые три недели в течение максимум 10-ти циклов в сочетании с ежедневным приемом внутрь преднизона или преднизолона 10 мг/сутки (n=377).

Это исследование включало пациентов старше 18 лет с метастатическим гормонорезистентным раком предстательной железы, оцененным по критериям RECIST, или неоцененным заболеванием, сопровождающимся повышением уровня САПЖ или появлением новых метастазов, с общим функциональным статусом от 0 до 2 по критериям Восточной объединенной онкологической группы (ECOG). У пациентов должны были наблюдаться: нейтрофилы > 1 500/мм3, тромбоциты > 100 000/мм3, гемоглобин >10 г/дл, креатинин < 1,5 х ВГН (верхняя граница нормы), общий билирубин < 1 х ВГН, ACT и АЛТ < 1,5 х ВГН.

В исследование не включались пациенты с наличием в анамнезе застойной сердечной недостаточности или инфаркта миокарда в последние 6 месяцев, а также пациенты с неконтролируемыми сердечными аритмиями, стенокардией и/или гипертензией.

Группы лечения были сбалансированы по демографическим характеристикам, включая возраст и расу, и оценкам общего функционального статуса по критериям ECOG (0 — 2). Средний возраст в группе ДЖЕВТАНЫ составлял 68 лет (46 — 92 года) со следующим расовым распределением: 83,9 % — белые, 6,9 % — азиаты, 5,3 % — черные и 4 % — другие. Медианное количество циклов составило 6 в группе ДЖЕВТАНЫ и 4 в группе митоксантрона. Количество пациентов, завершивших курс лечения (10 циклов) составило 29,4 % и 13,5 % в группе ДЖЕВТАНЫ и группе препарата сравнения соответственно.

Общая выживаемость в группе ДЖЕВТАНЫ была значительно продолжительнее, чем в группе митоксантрона (15,1 месяца и 12,7 месяца соответственно), при 30 % снижении риска смерти по сравнению с митоксантроном (см. таблицу 1 и рисунок 1).

Подгруппа из 59 пациентов ранее получала доцетаксел в дозах < 225 мг/м2 (29 пациентов в группе ДЖЕВТАНЫ и 30 пациентов в группе митоксантрона). Разница по общей выживаемости в этой подгруппе пациентов была незначительная (отношение рисков (ОР) (95 % ДИ) = 0,96 (0,49 — 1,86).

Таблица 1 - Эффективность ДЖЕВТАНЫ при лечении пациентов с метастатическим гормонорезистентным раком предстательной железы

1ОР рассчитано с использованием модели Кокса; отношение рисков менее 1 свидетельствует в пользу ДЖЕВТАНЫ

Рисунок 1. Графики Kaplan Meier Общей выживаемости

В группе ДЖЕВТАНЫ по сравнению с митоксантроном наблюдалось более выраженное улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания — 2,8 (2,4 — 3,0) месяца и 1,4 (1,4 — 1,7) месяца соответственно; ОР (95 % ДИ) = 0,74 (0,64 — 0,86), р < 0,0001.

Частота отклика опухоли на лечение также была значительно выше в группе ДЖЕВТАНЫ, 14,4 % (95 % ДИ: 9,6 — 19,3), чем в группе митоксантрона, 4,4 % (95 % ДИ: 1,6 — 7,2), р = 0,0005.

В группе ДЖЕВТАНЫ были достигнуты вспомогательные критерии эффективности по САПЖ. Медианное прогрессирование по САПЖ составлял 6,4 месяца (95 % ДИ: 5,1 — 7,3) в группе ДЖЕВТАНЫ и 3,1 месяца (95 % ДИ: 2,2 — 4,4) в группе митоксантрона, ОР = 0,75 месяца (95 % ДИ: 0,63 — 0,90), р = 0,0010. Частота эффекта на САПЖ составляла 39,2 % в группе ДЖЕВТАНЫ (95 % ДИ: 33,9 — 44,5) по сравнению с 17,8 % в группе митоксантрона (95 % ДИ: 13,7 — 22,0), р = 0,0002. Статистически значимая разница по прогрессированию боли и эффекту на боль между группами отсутствовала.

Педиатрические пациенты

Европейское агентство лекарственных средств освободило заявителя от необходимости предоставления результатов исследований ДЖЕВТАНЫ по показанию рак предстательной железы во всех подгруппах педиатрических пациентов (см. раздел Способ применения и дозировка).

Фармакокинетика

Популяционный анализ фармакокинетических показателей проводился у 170 пациентов, включая пациентов с местно распространенными солидными опухолями (n=69), метастатическим раком молочной железы (n=34) и метастатическим раком предстательной железы (n=67). Эти пациенты получали дозы кабазитаксела в диапазоне 10-30 мг/м2 поверхности тела еженедельно или каждые 3 недели.

Абсорбция

После одночасовой внутривенной инфузии кабазитаксела в дозе 25 мг/м2 поверхности тела у пациентов с метастатическим раком предстательной железы (n=67) максимальная концентрация кабазитаксела в плазме крови (Сmах) достигалась к концу одночасовой инфузии (Тmах), среднее значение Сmах составляло 226 нг/мл (Коэффициент вариации (CV): 107%). Среднее значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация- время» (AUC) составляло 991 нг.ч/мл (CV: 34%).

У пациентов с местно-распространенными солидными опухолями (n=126) не наблюдалось больших отклонений в сторону дозопропорциональности в диапазоне доз 10-30 мг/м2 поверхности тела.

Распределение

Объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составлял 4870 л (2640 л/м2 для пациентов с медианой площади поверхности тела, составляющей 1,84 м2).

Invitro связь кабазитаксела с человеческими сывороточными белками составляла 89 — 92% и была ненасыщаемой до концентрации 50000 нг/мл, которая превышает Сmах, наблюдавшуюся в клинических исследованиях. Кабазитаксел, главным образом, связывается с сывороточным альбумином (82,0%) и липопротеидами (87,9% для липопротеидов высокой плотности, 69,8% для липопротеидов низкой плотности и 55,8% для липопротеидов очень низкой плотности). Invitro в человеческой крови соотношения концентрации в крови и концентрации в плазме крови находятся в диапазоне 0,90-0,99, что указывает на одинаковое распределение кабазитаксела в крови и плазме крови.

Исследования на животных показали, что кабазитаксел и его метаболиты экскретируются в грудное молоко, а кабазитаксел проникает через плацентарный барьер.

Биотрансформация

Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (>95%), главным образом с помощью изофермента CYP3A (80-90%). Кабазитаксел является основным циркулирующим соединением в плазме крови человека. Помимо него в плазме крови было обнаружено 7 метаболитов (в том числе 3 активных метаболита, образующихся в результате О-деметилирования), при этом на основной метаболит приходится 5% исходной экспозиции. Около 20 метаболитов кабазитаксела у человека выводятся с мочой и фекалиями.

На основе результатов исследования in vitro кабазитаксел в клинически значимых концентрациях обладает потенциальным риском ингибирования лекарственных средств, которые метаболизируются главным образом CYP3A.

Однако клиническое исследование показало, что кабазитаксел (введенный в дозе 25 мг/м2 в виде однократной одночасовой инфузии) не изменял плазменные уровни мидазолама, исследуемого субстрата CYP3A. Поэтому, не ожидается никакого клинического воздействия при совместном введении пациентам субстратов CYP3A и кабазитаксела в терапевтических дозах.

Вместе с тем, кабазитаксел не ингибирует invitro другими изоферментами CYP (1А2, 2В6, 2С9, 2С8, 2С19, 2Е1 и 2D6), а также нет потенциального риска ингибирования кабазитакселом лекарственных препаратов, метаболизирующихся CYP1A, CYP2C9 и CYP3A. Кабазитаксел не ингибирует invitro основной путь биотрансформации варфарина в 7-гидроксиварфарин, который опосредован CYP2C9. Таким образом, ожидается, что кабазитаксем не оказывает фармакокинетического воздействия на варфарин invivo.

Invitro кабазитаксел не ингибирует полирезистенnные к различным лекарственным средствам белки (MRP): MRP1 и MRP2 или переносчиков органических катионов (ОСТ1). Кабазитаксел ингибирует транспорт Р-гликопротеина (PgP) (дигоксина винбластин), протеины, резистентные к раку молочной железы (BRCP) (метотрексат) и транспортные полипептиды органических анионов (ОАТР1ВЗ) (ССК8) в концентрациях, по крайней мере в 15 раз меньше тех, что наблюдаются в клинических условиях, в то время как он ингибирует ОАТР1В1 (эстрадиол-17β-глюкуронид) в концентрациях в 5 раз меньше тех, что наблюдаются в клинических условиях. Поэтому риск взаимодействия с субстратами MRT, OCTI, PgP, BCRP и ОАТР1ВЗ вряд ли возможен invivo при дозе 25 мг/м . Риск взаимодействия с переносчиком ОАТР1В1 возможен, в частности, во время инфузии (1 час) и до 20 минут после окончания инфузии (см. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).

Выведение

После одночасовой внутривенной инфузии [14С]-кабазитаксела (меченного радиоизотопом) в дозе 25 мг/м2 поверхности тела онкологическим больным, приблизительно 80% введенной дозы выводится в течение 2-х недель. Кабазитаксел, главным образом, выводится из организма с калом в виде многочисленных метаболитов (76% дозы); в то время как почечная экскреция кабазитаксела и его метаболитов составляет менее 4% от введенной дозы (2,3% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде).

После одночасовой внутривенной инфузии концентрации кабазитаксела могут быть описаны трехкомпонентной фармакокинетической моделью с периодом полувыведения для а, β- и γ-фаз — 4 минуты, 2 часа и 95 часов соответственно. Кабазитаксел обладает высоким плазменным клиренсом, составляющим 48,5 л/ч (26,4 л/ч/м2 у пациентов с медианной площадью поверхности тела 1,84 м2) и длительностью окончательного периода полувыведения в 95 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Популяционный анализ фармакокинетики кабазитаксела не выявил значимых различий по фармакокинетическим параметрам между 70 пациентами 65 лет и старше (57 в возрасте от 65 до 75 лет и 13 пациентов в возрасте старше 75 лет).

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата Джевтана у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Печеночная недостаточность

Кабазитаксел в основном выводится путем метаболизма в печени.

Специальное исследование 43 больных раком с нарушением печеночной функции показало, что легкое (общий билирубин > 1 — ≤1,5 ВГН или ACT >1,5 ВГН) или умеренное (общий билирубин >1,5 — ≤ 3,0 ВГН) нарушение функции печени не оказывает влияния на фармакокинетику кабазитаксела. Максимальная переносимая доза (МПД) кабазитаксела у таких пациентов составляет 20 и 15 мг/м2 соответственно.

У 3 пациентов с тяжелым нарушением печеночной функции (общий билирубин > 3 ВГН) наблюдалось уменьшение клиренса кабазитаксела на 39 % по сравнению с пациентами с легким нарушением, что указывает на некоторое влияние тяжелого нарушения печеночной функции на фармакокинетику кабазитаксела. МПД кабазитаксела у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не установлена.

На основании данных по безопасности и переносимости, доза кабазитаксела должна быть снижена у пациентов с легким нарушением функции печени (см. раздел Способ применения и дозировка и Меры предосторожности и особые указания). Пациентам с тяжелым нарушением функции печени ДЖЕВТАНА противопоказана (см. раздел Противопоказания).

Почечная недостаточность

Кабазитаксел незначительно выводится почками (2,3% от дозы). Популяционный фармакокинетический анализ, проведенный по данным 170 пациентов, в составе которых было 14 пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина в пределах 30-50 мл/мин) и 59 пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), показал, что почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не оказывала существенного влияния на фармакокинетику кабазитаксела.

Это подтверждается данными специального сравнительного фармакокинетического исследования у больных солидным раком с нормальной почечной функцией (8 пациентов), легким (8 пациентов) и тяжелым (9 пациентов) нарушением почечной функции, получавших несколько циклов кабазитаксела в виде однократной в/в инфузии в дозе до 25 мг/м2.

Результаты доклинических исследований безопасности

У собак после введения однократной дозы, 5-дневного и еженедельного введения в дозах, обеспечивающих экспозицию ниже уровней, достигаемых при клиническом использовании, наблюдались нежелательные реакции, не отмечавшиеся в ходе клинических исследований, но возможно значимые с клинической точки зрения, а именно: артериальный / периаортериальный некроз в печени, гиперплазия желчных протоков и/или печеночно-клеточный некроз (см. раздел Способ применения и дозировка).

Нежелательные реакции, ненаблюдавшиеся в клинических исследованиях, но возможно клинически значимые ввиду того, что они отмечались у крыс в ходе исследований токсичности многократных доз при уровнях экспозиции, превышающих таковые в клинических условиях, составляли глазные нарушения, характеризующиеся субкапсулярным отеком / деградацией волокон линзы. Эти эффекты оказались частично обратимы через 8 недель.

Исследования канцерогенности кабазитаксела не проводились.

Кабазитаксел не вызывал мутаций в тесте Эймса на обратную мутацию бактериальных клеток. Кабазитаксел не обладал кластогенным эффектом в invitro тесте на человеческих лимфоцитах (не индуцировал хромосомную аберрацию, но увеличивал количество полиплоидных клеток) и вызывал увеличение микроядерности в invivo тесте на крысах. Однако эти генотоксические результаты характеризуют фармакологическую активность этого вещества (ингибирование деполимеризации тубулина) и наблюдаются с другими лекарственными средствами, обладающими таким же фармакологическим действием.

Кабазитаксел не влиял на способность к спариванию или фертильность самцов крыс. Однако в ходе исследований токсичности многократных доз у крыс наблюдалась дегенерация семенного пузырька и атрофия семенных канальцев, а у собак — дегенерация семенников (минимальный апоптоз эпителиальных клеток в придатках яичка.) Уровни экспозиции у животных были аналогичны или ниже уровней, достигаемых у людей при использовании клинически значимых доз кабазитаксела.

Кабазитаксел индуцировал эмбриофетальную токсичность у самок крыс, получавших препарат один раз в сутки с 6 по 17 дни беременности, которая сопровождалась токсичностью для матерей и заключалась в смерти плода и снижении средней массы плода на фоне задержки окостенения скелета. Уровни экспозиции у животных были аналогичны или ниже уровней, достигаемых у людей при использовании клинически значимых доз кабазитаксела. У крыс кабазитаксел проникал через плацентарный барьер.

У крыс кабазитаксел и его метаболиты эксретировались с молоком матери в количествах до 1,5 % от дозы, введенной в течение 24 часов.

Оценка риска для окружающей среды

Результаты исследований по оценке риска для окружающей среды показывают, что использование ДЖЕВТАНЫ не вызовет существенного риска для водных организмов (указания по утилизации неиспользуемого препарата см. в разделе Специальные меры предосторожности при уничтожении и прочем обращении)

Джевтана Показания к применению

Терапия гормонорезистентного метастатического рака предстательной железы в комбинации с преднизолоном или преднизоном у пациентов, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела.

Способ применения Джевтана и дозировка

Использование препарата Джевтана должно проводиться только в специализированных онкологических отделениях под наблюдением врача, имеющего определенный опыт по противоопухолевой химиотерапии. В отделении должны быть необходимые условия и медикаменты для оказания помощи при возникновении реакций гиперчувствительности, таких как снижение артериального давления и бронхоспазм.

Премедикация

Для уменьшения риска развития и тяжести реакций гиперчувствительности по крайней мере за 30 минут перед введением препарата Джевтана проводится премедикация следующими вводимыми внутривенно лекарственными средствами:

антигистаминные средства (дексхлорфенирамин 5 мг или дифенгидрамин 25 мг или аналогичный препарат в эквивалентных дозах);

глюкокортикостероиды (дексаметазон 8 мг или эквивалентные дозы другого глюкокортикостероида);

блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин или аналогичный препарат в эквивалентных дозах).

Рекомендуется профилактическое применение противорвотных средств внутрь или, при необходимости, внутривенно.

На протяжении всего курса лечения необходимо обеспечить пациенту надлежащую гидратацию для предупреждения почечной недостаточности.

Режим дозирования

Рекомендованная доза препарата Джевтана составляет 25 мг/м2 поверхности тела, которая вводится в виде одночасовой внутривенной инфузии каждые 3 недели в комбинации с приемом внутрь преднизолона или преднизона 10 мг ежедневно в течение всего периода лечения препаратом Джевтана.

Коррекция вводимой дозы

При развитии у пациентов следующих нежелательных явлений необходимо скорректировать дозу (степени тяжести в соответствии с Общей терминологией критериев нежелательных явлений (СТСАЕ 4.0)):

Рекомендуемые изменения вводимой дозы из-за развития неблагоприятных реакцийу пациентов, получающих препарат Джевтана

Если у пациента продолжают возникать какие-либо из указанных выше реакций при введении препарата в дозе 20 мг/м2 лечение препаратом Джевтана следует прекратить.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется специальной коррекции режима дозирования при использовании препарата Джевтана у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Джевтана интенсивно метаболизируется в печени. У пациентов с легким (общий билирубин > 1 — ≤ 1,5 ВГН или ACT > 1,5 ВГН) нарушением функции печени доза кабазитаксела должна быть снижена до 20 мг/м2, Введение кабазитаксела таким пациентам должно проводиться с осторожностью и под тщательным наблюдением.

У пациентов с умеренным (общий билирубин >1,5 — ≤3,0 ВГН) нарушением функции печени максимальная переносимая доза (МІІД) составляет 15 мг/м2. В случае необходимости лечения таких пациентов доза кабазитаксела не должна превышать 15 мг/м2. Однако данные по эффективности препарата в такой дозе ограничены.

Кабазитаксел противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (общий билирубин > 3 ВГН) (см. раздел Противопоказания, Фармакокинетика и Меры предосторожности и особые указания).

Пациенты с почечной недостаточностью

Кабазитаксел экскретируется через почки в минимальных количествах. У пациентов с нарушением почечной функции, не нуждающихся в гемодиализе, коррекция дозы не требуется. Ввиду тяжести их состояния и ограниченности имеющихся данных пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности (клиренс креатинина (CLcr< 15 мл/мин/1,73 м2) следует лечить с осторожностью и под тщательным наблюдением (см. разделы Меры предосторожности и особые указания и Фармакодинамика).

Использование сопутствующих лекарственных средств

Следуеть избегать совместного приема с кабазитакселом лекарственных средств, которые являются мощными индукторами или мощными ингибиторами изофермента CYP3A. Однако, если пациентам необходимо совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, следует рассмотреть снижение дозы кабазитаксела на 25% (см. Меры предосторожности и особые указания и Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).

Способ введения

Внутривенная инфузия.

Во время введения инфузионного раствора кабазитаксела используйте вставленный в систему для внутривенных инфузий фильтр с номинальным диаметром пор 0,22 мкм.

Препарат Джевтана, концентрат для приготовления раствора для инфузий, перед добавлением в инфузионный раствор следует всегда разводить прилагаемым растворителем.

Препарат Джевтана не должен смешиваться с другими лекарственными препаратами и растворами, за исключением 5% раствора декстрозы и 0,9% раствора натрия хлорида.

Препарат Джевтана содержит в своем составе полисорбат 80, который, как известно, увеличивает скорость экстракции ди-(2-этилгексил)-фталата из поливинилхлорида (ПВХ). В связи с этим нельзя использовать контейнеры для инфузионных жидкостей из ПВХ и наборы для проведения инфузий из полиуретана для приготовления и введения инфузионного раствора кабазитаксела.

Побочные действия

Безопасность ДЖЕВТАНЫ в сочетании с преднизоном или преднизолоном оценивалась в открытом контролируемом рандомизированном исследовании III фазы, в котором участвовал 371 пациент с метастатическим гормонорезистентным раком предстательной железы; пациенты получали кабазитаксел в дозе 25 мг/м2 один раз в 3 недели. Медиана полученных пациентами циклов препарата Джевтана составляла 6 циклов.

Очень частые (≥ 10 %) неблагоприятные реакции 1 - 4 степени тяжести включали анемию (97,3%), лейкопению (95,6%), нейтропению (93,5%), тромбоцитопению (47,4%), диарею (46,6%), усталость, тошноту, рвоту, запор, астению, боли в животе, гематурию, боль в спине, анорексию, периферическую нейропатию (включая периферическую сенсорную и двигательную нейропатии), лихорадку, диспноэ, дисгевзию, кашель, артралгию и алопецию.

Наиболее частыми (≥ 5%) нежелательными явлениями 3 степени тяжести и выше, отмечавшимися в группе ДЖЕВТАНЫ, были нейтропения (81,7 %), лейкопения (68,2 %), анемия (10,5 %), фебрильная нейтропения (7,5 %), диарея (6,2%), усталость и астения. Прекращение лечения вследствие развития НПР имело место у 68 пациентов (18,3%), получавших препарат Джевтана. Наиболее часто встречающейся неблагоприятной реакцией, приводящей к прекращению лечения препаратом Джевтана, была нейтропения и почечная недостаточность.

Смерти от любых причин, кроме прогрессирования заболевания, в течение 30 дней с момента введения последней дозы исследуемого препарата, сообщались у 18 (4,9 %) пациентов, получавших лечение препаратом Джевтана и 3 (< 1 %) пациентов, получавших митоксантрон. Наиболее частой летальной нежелательной реакцией в группе препарата Джевтана были инфекции (n = 5). Большая часть (4 из 5 пациентов) смертей от инфекционных нежелательных реакций в исследовании TROPIC произошла после введения однократной дозы препарата Джевтана.

Ниже представлены неблагоприятные побочные реакции (НПР), классифицированные в соответствии с терминами системно-органной классификации Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и градациями частоты возникновения НПР Всемирной организации здравоохранения. В пределах каждой группы по частоте встречаемости НПР, они даны в порядке уменьшения их серьезности. Тяжесть НПР классифицировалась в соответствии с Общепринятыми терминологическими критериями для неблагоприятных явлений (СТСАЕ 4.0) (степень ≥3 = G≥3).

Использовались следующие градации частоты возникновения НПР: очень частые ≥10%; частые ≥1 и <10%; нечастые ≥0,1 и <1%; редкие ≥0,01 и <0,1%; очень редкие <0,01%; неизвестная частота (по имеющимся данным определить частоту встречаемости НПР не представляется возможным).

Таблица 2. Нежелательные реакции и гематологические отклонения, сообщавшиеся при

использовании кабазитаксела в сочетании с преднизоном или преднизолоном в

исследовании TROPIC (n = 371)

а на основании результатов лабораторных тестов

* см. описание ниже

Описание некоторых нежелательных реакций

Нейтропения и связанные с ней клинические проявления

Частота нейтропении ≥ 3 степени согласно лабораторным данным составляла 81,7%. Частота нежелательных реакций, клинической и фебрильной нейтропении ≥ 3 степени составила 21,3% и 7,5%, соответственно. Нейтропения была самой распространённой нежелательной реакцией, приводившей к отмене лекарственного препарата (2,4%).

К осложнениям нейтропении относились нейтропенические инфекции (0,5%), нейтропенический сепсис (0,8%) и септический шок (1,1%), который в некоторых случаях приводил к летальному исходу.

Применение Г-КСФ снижало частоту и тяжесть нейтропении (см. разделы Способ применения и дозировка и Меры предосторожности и особые указания).

Сердечные нарушения и аритмии

Случаи сердечных нарушений (всех степеней тяжести) чаще отмечались в группе кабазитаксела, в которой у 6 пациентов (1,6 %) наблюдались сердечные аритмии 3 степени и выше. Частота тахикардий в группе кабазитаксела составляла 1,6 %, и ни одной 3 степени тяжести или выше. Частота мерцательной аритмии в группе кабазитаксела составляла 1,1 %. Случаи сердечной недостаточности также чаще отмечались в группе кабазитаксела: явления, соответствующие этому термину, сообщались у 2 пациентов (0,5 %). Один пациент в группе кабазитаксела умер вследствие сердечной недостаточности. Летальная фибрилляция желудочков сообщалась у 1 пациента (0,3 %), а остановка сердца — у 2 пациентов (0,5 %). По заключению исследователя, ни одно из этих явлений не было связано с исследуемой терапией.

Другие патологические лабораторные показатели

Частота анемии ≥ 3 степени, повышение активности ACT, АЛТ и концентрации билирубина, подтвержденное лабораторными анализами, составило, соответственно, 10,6%, 0,7%, 0,9% и 0,6%.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Наблюдались случаи возникновения колита, энтероколита, гастрита, нейтропенического энтероколита. Сообщалось о возникновении случаев желудочно-кишечного кровотечения и перфорации, илеуса и непроходимости кишечника (см. раздел Меры предосторожности и особые указания).

Нарушения со стороны органов дыхания

Сообщались случаи интерстициальной пневмонии / пневмонита и интерстициальной болезни легких, иногда летальных; частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных) (см. раздел Меры предосторожности и особые указания).

Педиатрическая популяция (см. раздел Способ применения и дозировка).

Другие специальные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Из 371 пациента, получавших препарат Джевтана в исследовании по лечению рака предстательной железы, 240 пациентов были в возрасте 65 лет и старше, включая 70 пациентов старше 75-летнего возраста. Частота частых (≥5%) неблагоприятных реакций у пациентов в возрасте 65 лет и старше в сравнению с пациентами более молодого возраста: слабость (40,4% против 29,8%), нейтропения с клиническими проявлениями (24,2% против 17,6%), астения (23,8% против 14,5%), лихорадка (14,6% против 7,6%), головокружение (10,0% против 4,6%), инфекции мочевыводящих путей (9,6% против 3,1%) и обезвоживание (6,7% против 1,5%).

Частота следующих неблагоприятных явлений ≥3 степени была выше у пациентов ≥65 летнего возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста: нейтропения по результатам лабораторных анализов (86,3% против 73,3%), нейтропения с клиническими проявлениями (23,8% против 16,8%) и фебрильная нейтропения (8,3% против 6,1%).

Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях

Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение. Это позволяет продолжать контроль соотношения польза/риск лекарственного препарата. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему отчетности.

Противопоказания Джевтана

Указания анамнеза на тяжелые реакции гиперчувствительности к кабазитакселу, другим таксанам или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата, включая полисорбат 80.

Количество нейтрофилов в периферической крови менее 1500/мм3.

Тяжелое нарушение печеночной функции (общий билирубин > 3 ВГН).

Одновременная вакцинация вакциной к желтой лихорадке (см. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).

Беременность и период лактации.

Детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) (ограниченность клинических данных по применению препарата) и у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и терминальной стадией почечной недостаточности (отсутствие клинических данных по применению препарата) (требуется тщательный медицинский контроль во время лечения).

У пациентов с содержанием гемоглобина в периферической крови <10 г/дл.

У пациентов с состояниями или заболеваниями, которые делают их предрасположенными к развитию нейтропении и/или увеличению осложнений при продолжительной нейтропении (возраст старше 65 лет, низкие показатели общего состояния, низкая масса тела, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении, предшествующая интенсивная лучевая терапия, другие серьезные сопутствующие заболевания) (требуется тщательный медицинский контроль во время лечения, возможно профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ)).

Передозировка

Симптомы

Ожидаемые осложнения передозировки: усиление неблагоприятных побочных реакций, таких как подавления костномозгового кроветворения и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Лечение

Отсутствует известный антидот кабазитаксела. В случае передозировки пациент должен быть помещен в специализированное отделение под тщательное медицинское наблюдение. После того, как станет известно о передозировке, пациенты должны как можно скорее начать получать Г-КСФ. Также следует проводить другое симптоматическое лечение.

Меры предосторожности

Как и в случае любого другого антинеопластического агента, следует проявлять осторожность при обращении с Джевтаной во время приготовления её растворов, принимая во внимание использование приспособлений по ограничению распространения препарата в окружающей среде, персональное защитное снаряжение (например, перчатки) и процедуры приготовления.

Если раствор препарата Джевтана на любом этапе работы с ним попал на кожу, следует немедленно и тщательно промыть ее водой с мылом, а если - на слизистую оболочку, то одной водой.

Работать с препаратом Джевтана должен только специально обученный обращению с цитотоксическими препаратами персонал. Беременные женщины не должны работать с этим препаратом.

Прежде чем добавлять к инфузионному раствору, обязательно разбавьте концентрат для раствора для инфузии прилагаемым растворителем.

Прочитайте весь раздел тщательно перед тем как приступить к смешиванию и разведению. Препарат Джевтана требуется два разведения перед введением. Следуйте инструкциям по подготовке приведенным ниже.

Примечание: Каждый из флаконов — концентрат Джевтана, содержащий 60 мг кабазитаксела на номинальный объем 1,5 мл (объем наполнения: 73,2 мг кабазитаксела на 1,83 мл) и растворитель (объем наполнения: 5,67 мл) содержат объем наполнения для компенсации потери жидкости в процессе приготовления премикса. Избыточное наполнение обеспечивает концентрацию 10 мг/мл кабазитаксела после разведения концентрата содержимым всего флакона растворителя, входящего в комплект препарата Джевтана.

Приготовление раствора для инфузий проводится в асептических условиях в 2 этапа.

Этап 1. Первоначальное разведение препарата Джевтана, концентрат для приготовления раствора для инфузий, прилагающимся растворителем.

Этап 1.1

Достаньте и проверьте флакон концентрата

Джевтана и прилагающийся к нему

растворитель. В случае хранения

надлежащим образом препарат должен быть

прозрачным.

Этап 1.2

В асептических условиях извлеките все

содержимое прилагающегося

растворителя с помощью шприца,

снабженного иглой, частично наклонив флакон

Этап 1.3

Введите весь растворитель во флакон с

концентратом Джевтана. Для максимального

уменьшения пенообразования при введении

через иглу во флакон с концентратом

растворителя направляйте иглу на

внутреннюю стенку флакона, вводите

растворитель медленно.

После восстановления полученный раствор

содержит 10 мг / мл кабазитаксела.

Этап 1.4

Удалите шприц и иглу и перемешайте содержимое флакона приблизительно в течение 45 секунд, осторожно неоднократно переворачивая флакон, до получения прозрачного и гомогенного раствора.

Этап 1.5

Оставьте постоять полученный раствор в течение приблизительно 5 минут и затем проверьте раствор на гомогенность и прозрачность. В норме возможно сохранение небольшого количества пены по истечении этого времени.

Получившаяся в результате смесь имеет концентрацию кабазитаксела 10 мг/мл (извлекаемый объем составляет 6 мл). Она должна быть немедленно (в течение часа) дополнительно разведена для получения раствора для инфузий (см. этап 2).

Для введения предписанной дозы может потребоваться более одного флакона первоначально разведенного раствора.

Этап 2. Приготовление раствора для инфузий

Этап 2.1

В асептических условиях извлеките необходимое количество первоначально разведенного препарата Джевтана (10 мг/мл кабазитаксела) с помощью градуированного шприца, снабженного иглой. Например, для получения дозы в 45 мг препарата Джевтана требуется 4,5 мл первоначально разведенной смеси, приготовленной на Этапе 1. Из-за возможности содержания во флаконе пены, вводите иглу шприца во время извлечения раствора в середину флакона.

Этап 2.2

Введите шприц в стерильный не содержащий ПВХ контейнер с инфузионным раствором (5% раствор декстрозы или 0,9% раствор натрия хлорида). Концентрация инфузионного раствора кабазитаксела должна быть от 0,10 мг/мл до 0,26 мг/мл.

Этап 2.3

Извлеките шприц и перемешайте

содержимое инфузионного контейнера или

флакона вручную покачивающими движениями.

Этап 2.4

Как и все другие растворы для парентерального

введения, получившийся в результате раствор

должен быть визуально осмотрен перед использованием.

Раствор, в котором содержится осадок, вводить пациенту

нельзя, и его следует утилизировать в соответствии

с национальными требованиями по утилизации

таких веществ.

Инфузионный раствор должен быть использован немедленно. Однако при специальных условиях условиях (см. ниже) время хранения во время использования может быть более продолжительным. Как и все другие растворы для парентерального введенияполучившийся в результате раствор должен быть визуально осмотрен перед использованием. Так как инфузионный раствор является супернасыщенным, он может со временем кристаллизоваться. В этом случае, раствор использоваться не должен и должен быть утилизирован в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ.

Во время введения рекомендуется использовать фильтр с размером пор 0,22 микрометра (называемый также 0,2 микрометра).

Для введения препарата Джевтана нельзя использовать контейнеры для инфузионных жидкостей из ПВХ и наборы для проведения инфузий из полиуретана.

Препарат Джевтана нельзя смешивать с любыми другими лекарственными средствами, кроме упомянутых выше.

Неиспользованный препарат или расходные материалы должны утилизироваться в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ.

Реакции гиперчувствительности

Все пациенты перед введением препарата Джевтана должны получать премедикацию (см. раздел Режим дозирования и способ применения).

Пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет развития реакций гиперчувствительности, особенно во время проведения первой и второй инфузии. Реакции повышенной чувствительности могут возникнуть уже в течение нескольких минут после начала инфузии Джевтаны, поэтому необходимо иметь все необходимое оборудование и лекарственные средства для оказания неотложной помощи при снижении артериального давления или развитии бронхоспазма. Могут развиваться тяжелые реакции, такие как генерализованная сыпь/эритема, артериальная гипотензия и бронхоспазм. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности требуется немедленное прекращение инфузии кабазитаксела и проведение необходимого лечения. Пациентам, имевшим в анамнезе тяжелую реакцию гиперчувствительности, нельзя проводить повторное введение препарата Джевтана (см. раздел Противопоказания).

Угнетение костного мозга

Может развиваться угнетение костного мозга, проявляющееся в виде нейтропении, анемии, тромбоцитопении или панцитопении (см. ниже подразделы Риск нейтропении и Анемия).

Риск нейтропении

В соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии и/или современными утвержденными руководствами для уменьшения риска или лечения нейтропенических осложнений (фебрильная нейтропения, продолжительная нейтропения или нейтропеническая инфекция) пациенты, получающие препарат Джевтана, могут с профилактической целью получать Г-КСФ.

Следует рассмотреть вопрос о первичной профилактике нейтропении с помощью Г-КСФ у пациентов с клиническими признаками высокого риска (возраст старше 65 лет, плохое общее состояние, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении, интенсивная предшествующая лучевая терапия, пониженное питание, или другие серьезные сопутствующие заболевания), которые делают пациентов предрасположенными к увеличению осложнений при продолжительной нейтропении. Было показано, что применение Г-КСФ уменьшает частоту возникновения и тяжесть нейтропении.

Нейтропения является наиболее часто встречающейся неблагоприятной реакцией при применении препарата Джевтана. Во время первого цикла (цикл 1) лечения и перед каждым новым циклом лечения требуется еженедельный контроль количества форменных элементов крови (общий анализ крови) для того, чтобы при необходимости корректировать дозу препарата.

Дозу следует уменьшить в случае фебрильной нейтропении или пролонгированной нейтропении, не поддающихся соответствующему лечению (см. раздел Способ применения и дозировка).

Возобновить лечение следует при восстановлении нейтрофилов до уровня ≥ 1,500/мм3 (см. раздел Противопоказания).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Такие симптомы как абдоминальная боль и болезненность в области живота, жар, постоянный запор, диарея, с или без нейтропении могут быть ранними проявлениями серьезной желудочно-кишечной токсичности; необходимо дать незамедлительную оценку таким состояниям и назначить лечение. Возможно необходимо будет временно приостановить или отменить лечение кабазитакселом.

Риск тошноты, рвоты, диареи и обезвоживания

Если у пациента развивается диарея после введения препарата Джевтана, её лечение можно проводить обычно используемыми противодиарейными препаратами. Следует принять соответствующие меры для регидратации больных. Следует принимать соответствующие меры по восстановлению потерь жидкости и определению и коррекции электролитного состава сыворотки крови, особенно концентрации ионов калия. Диарея может чаще развиваться у пациентов, получивших ранее абдоминально-тазовую лучевую терапию. Обезвоживание чаще развивается у пациентов 65 лет и старше. Может потребоваться отсрочка следующего цикла лечения или уменьшение дозы при развитии диареи 3 степени и выше (см. раздел Режим дозирования и способ применения). Если у пациента наблюдается тошнота и рвота, возможно применение общепринятых противорвотных средств.

Риск серьезных желудочно-кишечных реакций

Сообщалось, что у пациентов принимавших кабазитаксел, наблюдались случаи желудочно-кишечных кровотечений и перфораций, непроходимости кишечника, колитов, включая летальные исходы. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с большим риском развития желудочно-кишечных осложнений: пациентов снейтропенией, пожилых пациентов, при одновременном приеме НПВП, антитромбоцитарных препаратов и антикоагулянтов, и пациентов с тазовой радиотерапией и желудочно-кишечными заболеваниями (такими как язвы и кровотечения в ЖКТ) в анамнезе.

Риск периферической нейропатии

У пациентов, получавших кабазитаксел, наблюдались случаи периферической нейропатии, периферической сенсорной нейропатии (парестезия, дизестезия) и периферической моторной нейропатии. Пациентам, получающим кабазитаксел, следует рекомендовать перед продолжением лечения информировать своего лечащего врача о развившихся у них симптомах нейропатии, таких как боль, чувство жжения, покалывание, онемение или слабость. Врач должен оценивать наличие или усиление нейропатии перед каждым циклом лечения. Введение кабазитаксела должно быть отложено до уменьшения симптомов. При персистирующей периферической нейропатии ≥2 степени доза кабазитаксела должна быть снижения с 25 мг/м2 поверхности тела до 20 мг/м2поверхности тела.

Анемия

У пациентов, получавших каоазитаксел, отмечалась анемия (см. раздел Побочное действие). Перед лечением кабазитакселом, а также в случае развития у пациентов симптомов или признаков анемии или кровопотери необходимо проверить уровень гемоглобина и гематокрит. Пациентов с гемоглобином менее 10 г/дл рекомендуется лечить с осторожностью и с предприятием необходимых клинических мер.

Риск развития почечной недостаточности

Сообщалось о нарушениях функции почек в сочетании с сепсисом, тяжелым обезвоживанием вследствие диареи, рвоты и обструктивной уропатии. Наблюдались случаи развития почечной недостаточности, включая случаи со смертельным исходом. Следует принимать соответствующие меры для выявления причины и проводить интенсивную терапию пациентов с развивающейся почечной недостаточностью. Следует осуществлять мониторинг функции почек.

При лечении кабазитакселом следует обеспечить достаточную гидратацию пациента. Пациенту следует рекомендовать немедленно сообщать о любых изменениях в объеме выделяемой за сутки мочи. Следует определять исходный уровень креатинина перед лечением, при каждом исследовании общего анализа крови и в случае сообщения пациента об изменении выделения мочи. Лечение кабазитакселом должно быть прекращено в случае любых ухудшений почечной функции до уровня почечной недостаточности 3 степени тяжести или выше по критериям СТСАЕ 4.0.

Нарушения со стороны органов дыхания

Сообщались случаи интерстициальной пневмонии / пневмонита и интерстициальной болезни легких, которые могут приводить к летальному исходу (см. раздел Побочное действие).

В случае ухудшения или развития новых легочных симптомов за пациентом следует установить тщательное наблюдение, срочно обследовать и назначить соответствующие лечение. Рекомендуется приостановить лечение кабазитакселом до получения точного диагноза. Раннее начало использования поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние. Пользу продолжения лечения кабазитакселом необходимо тщательно взвесить.

Риск развития нарушений ритма сердца

Сообщалось о развитии нарушений ритма сердца, наиболее часто мерцательной аритмии и тахикардии.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) могут быть более предрасположены к некоторым неблагоприятным реакциям, включая нейтропению и фебрильную нейтропению.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Лечение препаратом Джевтана пациентов с тяжелым нарушением печеночной функции (общий билирубин >3 ВГН) противопоказано.

У пациентов с легким нарушением печеночной функции (общий билирубин > 1 — ≤ 1.5 ВГН или ACT >1,5 ВГН) доза должна быть уменьшена.

Сексуальные партнерши детородного возраста мужчин, получающих кабазитакселВследствие потенциального поступления кабазитаксела в семенную жидкость сексуальные партнерши детородного возраста мужчин, получающих лечение кабазитакселом, должны применять эффективные методы контрацепции во время всего периода лечения их сексуального партнера и в течение шести месяцев после введения ему последней дозы препарата Джевтана.

Лекарственные взаимодействия

одновременное с кабазитакселом применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A следует избегать, так как они могут увеличивать плазменную концентрацию кабазитаксела. Если совместного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A нельзя избежать, необходимо проводить тщательный контроль на токсичность и рассматривать возможность снижения дозы кабазитаксела.

Совместного применения с мощными индукторами изофермента CYP3A следует избегать, поскольку они могут снизить плазменную концентрацию кабазитаксела.

Вспомогательные вещества

В состав прилагающегося растворителя входит этанол (содержится 573,3 мг 96% этанола (15% об/об), что эквивалентно 14 мл пива или 6 вина), что следует учитывать при применении препарата у пациентов с алкоголизмом, а также у пациентов высокого риска (пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Джевтана у детей и подростков до 18 лет в настоящее время не установлены.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность

Данных о применении кабазитаксела беременными женщинами нет. В ходе доклинических испытаний на крысах и кроликах кабазитаксел обладал эмбрио- и фетотоксичностью и приводил к самопроизвольным абортам в дозах, которые были существенно ниже, чем ожидаемые дозы при рекомендованном режиме применения у человека.

Данные доклинических исследований доказали репродуктивную токсичность при токсичных для матери дозах, а также то, что кабазитаксел проникает через плацентарный барьер. Как и другие цитотоксические лекарственные препараты, кабазитаксел может причинить вред плоду беременных женщин, подвергающихся экспозиции.

Джевтана не рекомендуется для применения во время беременности и у женщин детородного возраста, не применяющих контрацепции.

Кормление грудью

Полученные на животных фармакокинетические данные доказали выделение кабазитаксела и его метаболитов в молоко. Нельзя исключить наличие риска для грудного ребенка. Во время грудного вскармливания применение препарата не рекомендовано.

Фертильность

Исследования на животных показали, что кабазитаксел оказывает влияние на репродуктивную систему у самцов крыс и собак без какого-либо функционального эффекта на фертильность. Тем не менее, учитывая фармакологическую активность таксанов, их генотоксический потенциал и эффект нескольких соединений этого класса на фертильность в исследованиях на животных, нельзя исключить влияние на мужскую фертильность у человека.

Вследствие возможного воздействия на мужские гаметы и возможной экспозиции через семенную жидкость, мужчинам, находящимся на лечении кабазитакселем, следует применять эффективную контрацепцию на протяжении всего лечения, и после последней дозы кабазитаксела им рекомендуется продолжать контрацепцию ещё 6 месяцев. Из-за потенциальной экспозиции через семенную жидкость, мужчинам, получающим кабазитаксел, не следует допускать контакта других лиц с эякулятом на протяжении всего лечения. Следует рекомендовать мужчинам, получающим лечение кабазитакселом, проконсультироваться по поводу консервации спермы до начала лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом

Не проводилось специальных исследований по изучению влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами. Однако, исходя из профиля безопасности препарата Джевтана, (препарат может вызывать слабость и головокружение) возможно умеренное ухудшение способности к занятию потенциально опасными видами деятельности, таким как управление транспортными средствами и использование механизмов. Следует рекомендовать пациентам не заниматься потенциально опасными видами деятельности при возникновении у них этих побочных эффектов во время лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследования invitro показали, что кабазитаксел преимущественно метаболизируется цитохромом CYP3A (80 % - 90 %) (см. раздел Фармакокинетика).

Ингибиторы изофермента CYP3A

Повторное введение кетоконазола (400 мг один раз в день), мощного ингибитора изофермента CYP3A, привело к 20% снижению клиренса кабазитаксела соответствующему увеличению AUC на 25%. Таким образом, одновременное применении кабазитаксела с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (такими как кетоконазол, интраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) следует избегать, так как ожидается повышение концентрации кабазитаксела в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кабазитаксела и мощных ингибиторов CYP3A. Если нельзя избежать одновременного применения кабазитаксела и сильного ингибитора изоферментов подсемейства CYP3A следует рассмотреть вопрос о тщательном наблюдении за пациентом на предмет токсичности и снижении дозы кабазитаксела (см. разделы Способ применения и дозировка и Фармакокинетика). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кабазитаксела и умеренных ингибиторов CYP3A.

При одновременном применении с апрепитантом, умеренным ингибитором изофермента CYP3A, не было обнаружено никакого влияния на клиренс кабазитаксела.

Индукторы изофермента CYP3A

Повторное введение рифампина (600 мг один раз в день), мощного индуктора изофермента CYP3A, привело к 21% повышению клиренса кабазитаксела соответствующему снижению AUC на 17%.

Таким образом, одновременное применении кабазитаксела с мощными индукторами изофермента CYP3A (такими как фенитоин, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал) следует избегать, так как ожидается снижение концентрации кабазитаксела в плазме крови. Дополнительно пациенты, получающие кабазитаксел, должны воздерживаться от приема препаратов травы зверобоя.

Преднизолон/преднизон

Преднизолон/преднизон, принимаемые по 10 мг ежедневно, не оказывают влияния на фармакокинетику кабазитаксела.

Варфарин

Кабазитаксел не ингибирует invitro главный путь биотрансформации варфарина в 7- гидроксиварфарин, который осуществляется с помощью CYP2C9. Поэтому не ожидается какого-либо фармакокинетического взаимодействия кабазитаксела и варфарина invivo.

Вакцинации

Применение живых вакцин или ославленных живых вакцин у пациентов со сниженным в результате лечения химиотерапевтическими препаратами иммунитетом может приводить к развитию серьезных или фатальных инфекций. Следует избегать вакцинации живыми ослабленными вакцинами у пациентов, получающих лечение кабазитакселом. Убитые или инактивированные вакцины применять можно; однако реакция организма на такие вакцины может быть менее выраженной.

OATP1BI

Было показано, что в условиях invitro кабазитаксел ингибирует транспортные белки, принадлежащие к типу транспортных полипептидов органических анионов ОАТР1В1. Риск взаимодействия с субстратами ОАТР1В1 (т.е. статинами, валсартаном, репаглинидом) наиболее вероятен во время инфузии (1 час) и в течение 20 минут после ее завершения. Это взаимодействие может привести к увеличению концентрации субстратов ОАТР1В1. В связи с этим рекомендуется соблюдать 12ти-часовой временной интервал перед инфузией и не менее 3 часов после окончания инфузии перед введением ОАТР1В1 субстратов.

Условия и срок хранения Джевтана

Условия хранения и срок годности разведенного раствора

Стабильность первоначально разведенного концентрата прилагающимся растворителем После первоначального разведения препарата Джевтана прилагающимся растворителем получившаяся в результате смесь концентрат-растворитель остается химически и физически стабильной в течение 1 часа при хранении при обычной температуре (15°С - 30°С).

С микробиологической точки зрения смесь концентрат-растворитель должна использоваться немедленно после приготовления. Если она не была использована немедленно после приготовления, то ответственность за время и условия ее хранения несет пользователь и обычно ее не следует хранить более 24 часов при температуре 2°С - 8°С, при условии, что разведение было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Стабильность окончательно разведенного раствора в инфузионной емкости

После окончательного разведения в инфузионной емкости/флаконе инфузионный раствор демонстрировал физическую и химическую стабильность до 8 часов при обычной температуре (включая 1-часовую инфузию) и в течение 48 часов при хранении в холодильнике (включая 1-часовую инфузию).

С микробиологической точки зрения инфузионный раствор должен использоваться немедленно после приготовления. Если он не использован немедленно после приготовления, то ответственность за время и условия его хранения несет пользователь и обычно его не следует хранить более 24 часов при температуре 2°С-8°С, при условии, что разведение было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

При температуре от 15 °C до 30 °C. Не замораживать. Не хранить в холодильнике. Хранить в недоступном для детей месте.

Невскрытые флаконы:

3 года.

Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

После вскрытия:

Флаконы с концентратом и растворителем нужно использовать сразу же после их вскрытия. Если они используются не сразу, то за срок хранения в состоянии пользовании и за его условия отвечает пользователь.

Упаковка

Концентрат: по 1,5 мл препарата во флаконе из прозрачного стекла (тип I) вместимостью 15 мл, укупоренного пробкой из хлорбутила серого цвета, обжатой алюминиевым колпачком, закрытым сверху защитной пластмассовой крышечкой зеленого цвета типа flip-off. Каждый флакон содержит 60 мг кабазитаксела на номинальный объем 1,5 мл (объем наполнения: 73,2 мг кабазитаксела на 1,83 мл). Этот объем наполнения был установлен во время разработки препарата Джевтана для компенсации потери жидкости в процессе приготовления премикса. Избыточное наполнение обеспечивает извлечение не менее 6 мл премикса, содержащего 10 мг/мл кабазитаксела, что соответствует концентрации 60 мг/флакон после разведения концентрата содержимым всего флакона растворителя, входящего в комплект препарата Джевтана.

Растворитель: по 4,5 мл растворителя во флаконе из прозрачного стекла (тип I) вместимостью 15 мл, укупоренного пробкой из хлорбутила серого цвета, обжатой алюминиевым колпачком золотого цвета, закрытым сверху защитной пластмассовой бесцветной крышечкой типа flip-off. Каждый флакон содержит номинальный объем 4,5 мл (объем наполнения: 5,67 мл). Этот объем наполнения был установлен во время разработки препарата Джевтана. Избыточное наполнение гарантирует концентрацию раствора премикса в 10 мг/мл кабазитаксела, после добавления всего содержимого флакона с растворителем к содержимому флакона с концентратом.

По 1 флакону с препаратом и 1 флакону с растворителем вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Правила отпуска

По рецепту.

Информация о производителе

Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ, Германия.

Индустрипарк Хёхст

Брюнингштрассе 50

D-65926 Франкфурт-на-Майне

Германия.